Mecanismo de acción
Neratinib

Neratinib es un inhibidor irreversible de la tirosina quinasa del homólogo del oncogén viral de la leucemia paneritroblástica (ERBB) que bloquea la transducción de la señal del factor de crecimiento mitógeno mediante una unión covalente de alta afinidad al sitio de unión del ATP de 3 receptores del factor de crecimiento epidérmico: EGFR (codificado por ERBB1), HER2 (codificado por ERBB2) y HER4 (codificado por ERBB4) o sus heterodímeros activos con HER3 (codificado por ERBB3). El resultado es una inhibición mantenida de estas vías que favorecen el crecimiento en los cánceres de mama con amplificación o sobreexpresión de HER2 o con mutaciones de HER2. El neratinib se une al receptor HER2, reduce la autofosforilación de EGFR y HER2 y las vías de señalización posteriores de MAPK y AKT e inhibe con gran potencia la proliferación de las células tumorales in vitro.

Indicaciones terapéuticas
Neratinib

Tratamiento adyuvante prolongado de adultos en estadios iniciales de cáncer de mama con receptor hormonal positivo y sobreexpresión o amplificación del receptor hormonal HER2, que hayan finalizado la terapia previa adyuvante basada en trastuzumab hace más de un año.

Posología
Neratinib

Oral.
Dosis recomendada: 240 mg una vez/día, ininterrumpidamente durante 1 año. Se debe iniciar el tratamiento en el año siguiente a la finalización del tratamiento con trastuzumab.
La dosis se puede modificar en función de la seguridad y la tolerabilidad individuales.
El tratamiento de algunas reacciones adversas puede precisar la interrupción o la reducción de la dosis.
Suspender la administración para pacientes que:
- No recuperen el grado 0 o 1 de la toxicidad relacionada con el tratamiento.
- Experimenten una toxicidad que dé lugar a un retraso del tratamiento superior a 3 semanas.
- No toleren la dosis de 120 mg al día.
Modificaciones de la dosis por reacciones adversas:
Dosis inicial recomendada: 240 mg por día
Primera reducción de dosis: 200 mg por día
Segunda reducción de dosis: 160 mg por día
Tercera reducción de dosis: 120 mg por día
Modificaciones de dosis y tratamiento de las toxicidades generales
Grado de toxicidad 3: Suspender neratinib hasta la recuperación a un grado 0-1 o a la situación basal en las 3 semanas siguientes a la interrupción del tratamiento. A continuación, reanudar neratinib en el nivel de dosis inmediatamente inferior. Si la toxicidad de grado 3 no mejora en 3 semanas, suspender neratinib de manera permanente.
Grado de toxicidad 4: Suspender neratinib de manera permanente
Modificaciones de la dosis en caso de diarrea.
El manejo de la diarrea requiere del uso correcto de medicación antidiarreica, cambios dietarios y modificaciones de dosis de neratinib adecuadas.

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Modificación de dosis por hepatotoxicidad

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Modo de administración
Neratinib

Vía oral. Los comprimidos deben tragarse enteras (no masticarlas, ni triturarlas o partirlas antes de tragarlas), con alimentos, por las mañanas. No se recomienda la administración concomitante de neratinib con pomelo o granada/jugo de pomelo o granada.

Contraindicaciones
Neratinib

Hipersensibilidad a neratinib. I.H. grave. Concomitante con inductores potentes de la isoforma CYP3A4 del citocromo P450 o de la glucoproteína P (gp-P), como): carbamazepina, fenitoína (antiepilépticos). Hipérico (Hypericum perforatum) (medicamento a base de plantas). Rifampicina (antimicobacteriano).

Advertencias y precauciones
Neratinib

Diarrea: riesgo de diarrea durante el tratamiento. Puede ser intensa y asociarse a deshidratación. Puede aparecer durante la primera o la segunda semana de tratamiento y puede ser recurrente.
Tratamiento profiláctico con un antidiarréico junto con la primera dosis y seguir tomandolo con regularidad los primeros1-2 meses de tratamiento, ajustámdo la dosis hasta 1-2 deposiciones al día.
Mayores de 65 años o más, van a tener más riesgo de I.R. y deshidratación.
No se ha incluido en los estudios los pacientes con trastornos gastrointestinales crónicos importantes cuyo síntoma principal fuera la diarrea, vigilancia estrecha.
I.R. mayor riesgo de complicaciones por desidratción si presentan diarrea.
Riesgo de hepatotoxicidad, determinación de la alanina aminotransferasa (ALT), aspartato
aminotransferasa (AST) y bilirrubina total en la semana 1, después de manera mensual durante los 3 primeros meses y, a partir de entonces, cada 6 semanas durante el tratamiento o cuando esté clínicamente indicado. Durante la evaluación de la hepatotoxicidad, también se deben determinar la bilirrubina fraccionada y el tiempo de protrombina.
La inhibición de HER2 se ha asociado a disfunción del ventrículo izquierdo. Neratinib no se ha estudiado en pacientes con una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) por debajo del límite inferior normal o con antecedentes cardíacos importantes. Si existen factores de riesgo cardíaco conocidos vigilar la función cardíaca, lo que incluirá una evaluación de la FEVI, cuando esté clínicamente indicado.
Neratinib puede provocar daños fetales si se administra a mujeres embarazadas. Las mujeres que utilicen anticonceptivos hormonales sistémicos deben añadir un método de barrera.
Riesgo de trastornos de la piel y del tejido subcutáneo. Control riguroso en pacientes con trastornos sintomáticos de la piel y del tejido subcutáneo.

Insuficiencia hepática
Neratinib

Contraindicado en I.H. grave (clase C de Child-Pugh). No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática de clase A o B de Child-Pugh (de leve a moderada).

Insuficiencia renal
Neratinib

No es necesario ajustar la dosis en I.R. de leve a moderada. No se ha estudiado en I.R. grave, incluidos los que reciben diálisis. No se recomienda el tratamiento en I.R. grave o en diálisis.

Interacciones
Neratinib

Concentraciones plasmáticas disminuidas con: inductores potentes de CYP3A4 / gp-P (p. ej., inductores potentes: fenitoína, carbamazepina, rifampicina o preparados a base de plantas que contengan hipérico / Hypericum perforatum). Asociación contraindicada. No se recomienda con CYP3A4 / gp-P moderado, (p. ej., inductores moderados: bosentán, efavirenz, etravirina, fenobarbital, primidona, dexametasona).
Concentracción y toxicidad aumentada con: inhibidores potentes y moderados de CYP3A4/gp-P como p. ej., inhibidores potentes: atazanavir, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, lopinavir,ketoconazol, itraconazol, claritromicina, troleandomicina, voriconazol y cobicistat; inhibidores moderados: ciprofloxacina, ciclosporina, diltiazem, fluconazol, eritromicina, fluvoxamina y verapamilo). Evitar concomitancia, sino fuera posible ajustar dosis.
Concentraciones plasmáticas reducidas con: inhibidores de la bomba de protones; evitar el uso concomitante. Antagonistas del receptor H2, tomar neratinib por lo menos 2 horas antes de la siguiente dosis del antagonista del receptor H2 o 10 horas después del antagonista del receptor H2.
Aumenta las concentraciones plasmáticas de: digoxina, un sustrato de P-gp, pudiéndose incrementar el riesgo de reacciones adversas incluida la toxicidad cardíaca. Neratinib podría inhibir el transporte de otros sustratos de gp-P (por ej.: colchicina, dabigatrán, fenitoína, estatinas, ciclosporina, everolimus, sirolimus, tacrolimus).
La administración conjunta de neratinib con sustratos de BCRP puede conllevar un incremento de su exposición, los pacientes tratados con sustratos de la BCRP (p. ej.,
rosuvastatina, sulfasalazina e irinotecán) se deben controlar de forma cuidadosa.

Embarazo
Neratinib

No hay datos relativos al uso de neratinib en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado mortalidad embriofetal y anomalías morfológicas fetales. Se desconoce el riesgo potencial para el ser humano. No debe utilizarse durante el embarazo a no ser que la situación clínica de la mujer requiera tratamiento con neratinib. Si se utiliza neratinib durante el embarazo o si la paciente se queda embarazada mientras toma neratinib, se debe informar a la paciente del posible riesgo para el feto.

Lactancia
Neratinib

Se desconoce si el neratinib se excreta en la leche materna. No se puede excluir el riesgo para el lactante. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

Efectos sobre la capacidad de conducir
Neratinib

Tiene una influencia menor o moderada en la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Se ha notificado cansancio, mareos, deshidratación y síncope como reacciones adversas con neratinib. El estado clínico del paciente se debe considerar al evaluar la capacidad del paciente para realizar tareas que requieren juicio, habilidades motoras o cognitivas.

Reacciones adversas
Neratinib

Infección del tracto urinario; apetito disminuido, deshidratación; síncope; epistaxis; diarrea, vómitos, náuseas, dolor abdominal, dolor abdominal alto, estomatitis; distensión abdominal, boca seca, dispepsia; alanina aminotransferasa y aspartato aminotransferasa elevadas; erupción, trastornos de las uñas, fisuras de la piel, piel seca; espasmos musculares; creatinina en sangre elevada; fatiga; peso disminuido.

&#169; Vidal Vademecum Fuente: El contenido de esta monografía de principio activo según la clasificación ATC, ha sido redactado teniendo en cuenta la información clínica de todos los medicamentos autorizados y comercializados en España clasificados en dicho código ATC. Para conocer con detalle la información autorizada por la AEMPS para cada medicamento, deberá consultar la correspondiente Ficha Técnica autorizada por la AEMPS.

Monografías Principio Activo: 07/07/2022