Mecanismo de acción
Ciclofosfamida

Antineoplásico de tipo fosforamida, del grupo de las mostazas nitrogenadas. Es un agente electrofílico, que actúa específicamente durante la fase S del ciclo celular. Reacciona con átomos nucleofílicos de las bases nucleicas, formando puentes inter e intracatenarios en la doble hélice de ADN, provocando interferencias importantes en los procesos de transcripción y replicación del ADN. No pueden excluirse las resistencias cruzadas, particularmente con citostáticos de estructura similar como la ifosfamida, así como con otros alquilantes.

Indicaciones terapéuticas
Ciclofosfamida

Indicado dentro de un régimen de quimioterapia combinada o como monoterapia en:
Linfoma de Hodgkin, linfomas no Hodgkin y mieloma múltiple. Leucemia linfocítica crónica (LLC) y leucemia linfocítica aguda (LLA). Leucemia mieloide crónica y leucemia linfoblástica aguda. Sarcoma de Ewing. Neuroblastoma avanzado o metastásico. Carcinoma de mama y ovárico metastásico. Tratamiento adyuvante del carcinoma de mama. Carcinoma microcítico de pulmón. Como inmunosupresor en trasplantes de órganos y de médula ósea. En enfermedades autoinmunes como: granulomatosis de Wegener y formas progresivas graves del LES (nefritis lúpica).

Posología
Ciclofosfamida

Dosis, duración del tratamiento y/o los intervalos de tratamiento dependen de la indicación terapéutica, del esquema de una terapia de combinación, del estado general de salud del paciente y de la función del órgano, y los resultados de control de laboratorio (en particular, el seguimiento de hematíes).
Las recomendaciones posológicas se refieren principalmente al tratamiento con ciclofosfamida en monoterapia. En combinación con otros cistostáticos de toxicidad similar, puede requerirse una reducción de la dosis o una ampliación de los intervalos sin tratamiento.
Se puede considerar el uso de agentes estimulantes de la hematopoyesis (factores estimulantes de colonias y agentes estimuladores de eritropoyesis) con el fin de reducir el riesgo de complicaciones mielosupresoras y/o facilitar la administración de la dosis.
Durante, o inmediatamente después de la toma hay que ingerir o perfundir una cantidad adecuada de líquidos, para forzar la diuresis y así reducir el riesgo de toxicidad urotelial. Por ello la ciclofosfamida debe ser administrada por la mañana.
La activación de ciclofosfamida requiere metabolismo hepático, por lo tanto, se prefieren la administración oral e IV. La posología debe adaptarse individualmente a cada paciente.
Oral.
Para tratamiento continuo la pauta general es: 50-200 mg/día.
Los ciclos de tratamiento del régimen intermitente pueden repetirse cada 3-4 semanas.
IV. Dosis recomendadas:
Para tratamiento continuo en adultos y niños: 3 - 6 mg/kg/día.
Para tratamiento intermitente en adultos y niños: 10 - 15 mg/kg a intervalos de 2 a 5 días.
Para tratamiento intermitente con dosis altas en adultos y niños, 20 a 40 mg/ a intervalos de 21 a 28 días. Se pueden emplear dosis mayores en el contexto del trasplante de progenitores hematopoyéticos: 60mg/kg/día durante 2 días. En estos casos es obligado el rescate con MESNA y la hidratación adecuada para evitar la cistitis hemorrágica.
La dosis son variables en quimioterapia combinada con otros agentes citostáticos. Por ejemplo en los linfomas no Hodgkin la dosis usual de ciclofosfamida es: 750 mg/m<exp>2<\exp>. en el día 1, cada 21 días como parte del esquema CHOP o CHOP-R. En el cáncer de mama la dosis es de 600mg/ m<exp>2<\exp> . como parte del esquema CMF.
Reducción de la dosis en pacientes con mielodepresión:
Para un recuento de leucocitos >4000 mcl y recuento de plaquetas >100000 mcl: 100 %de la dosis prevista.
Para un recuento de leucocitos 4000 -2500 mcl y recuento de plaquetas >100000-50000 mcl: 50% de la dosis prevista.
Para un recuento de leucocitos <2500 mcl y recuento de plaquetas <50000 mcl: posponer hasta la normalización o decisión individual.
Si el tratamiento se combina con otros mielodepresores puede ser necesario reducir la dosis. En particular, se recomienda una dosis de cistostáticos reducida al mínimo.

Modo de administración
Ciclofosfamida

Vía oral. Administrar por la mañana. Los comprimidos deben tragarse enteros, durante la administración o inmediatamente después de ésta, se debe beber una cantidad suficiente de líquido.
Vía IV. Durante la preparación se deben usar guantes de protección. Se debe tener cuidado para evitar salpicaduras en los ojos. El medicamento no debe ser manejado por mujeres que están embarazadas o en periodo de lactancia.

Contraindicaciones
Ciclofosfamida

Hipersensibilidad a ciclofosfamida, a cualquiera de sus metabolitos. Pacientes con infecciones activas. Pacientes con disfunción grave de la médula ósea (en particular, pacientes pretratados con medicamentos citotóxicos o radioterapia). Pacientes con inflamación de la vejiga (cistitis) y obstrucciones urinarias.Toxicidad urotelial aguda por la quimioterapia citotóxica o radioterapia. Embarazo y lactancia. No debe ser utilizado en el tratamiento de las enfermedades no malignas, con excepción de la inmunosupresión en situaciones que amenazan la vida.

Advertencias y precauciones
Ciclofosfamida

I.H., I.R.
Mielosupresión, inmunodepresión, infecciones: la mielosupresión inducida por la ciclofosfamida puede causar leucopenia, neutropenia, trombocitopenia (asociado con un mayor riesgo de eventos hemorrágicos), y anemia. La mielosupresión inducida por la ciclofosfamida puede causar leucopenia, neutropenia, trombocitopenia (asociado con un mayor riesgo de eventos hemorrágicos), y anemia. La inmunosupresión grave ha provocado infecciones graves. Se han notificado casos de sepsis y shock séptico. Las infecciones notificadas incluyen neumonías, así como otras infecciones bacterianas, fúngicas, virales y parasitarias. Se pueden reactivar infecciones latentes. Las infecciones deben tratarse adecuadamente. En caso de neutropenia febril administrar antibióticos y/o antimicóticos. Pacientes con deterioro grave de la función de la médula ósea y con inmunodepresión grave, precaucion. No administrar a pacientes con recuentos leucocitarios inferiores a 2.500/mcl y/o recuentos plaquetarios inferiores a 50.000/mcl a menos que sea necesario. Encaso de infección grave no inciar tratamiento y suspenderlo si se desarrolla durante el mismo. Realizar control hematológico estricto con hemogramas periódicos durante el periodo de tratamiento. Antes de cada administración realizar recuentos leucocitarios y periódicamente durante el tratamiento, a intervalos de 5-7 días al principio del mismo y cada 2 días si el recuento desciende por debajo de 3000/mm <exp>3<\exp>. Antes de cada administración realizar recuentos de plaquetas y de hemoglobina y, a intervalos apropiados tras la administración. La inmunosupresión grave ha provocado infecciones graves. Se han notificado casos de sepsis y shock séptico. Las infecciones notificadas incluyen neumonías, así como otras infecciones bacterianas, fúngicas, virales y parasitarias. Se pueden reactivar infecciones latentes. Las infecciones deben tratarse adecuadamente. En caso de neutropenia febril administrar antibióticos y / o antimicóticos. Pacientes con deterioro grave de la función de la médula ósea y con inmunodepresión grave, precaucion. No administrar a pacientes con recuentos leucocitarios inferiores a 2.500/mcl y/o recuentos plaquetarios inferiores a 50.000/mcl a menos que sea necesario. Encaso de infección grave no inciar tratamiento y suspenderlo si se desarrolla durante el mismo. Realizar control hematológico estricto con hemogramas periódicos durante el periodo de tratamiento. Antes de cada administración realizar recuentos leucocitarios y periódicamente durante el tratamiento, a intervalos de 5-7 días al principio del mismo y cada 2 días si el recuento desciende por debajo de 3000/mm <exp>3<\exp>. Antes de cada administración realizar recuentos de plaquetas y de hemoglobina y, a intervalos apropiados tras la administración.
Riesgo de cistitis hemorrágica, pielitis, ureteritis y hematuria. Se pueden desarrollar tumores secundarios de vejiga con ulceración o necrosis, y fibrosis y contracturas. La urotoxicidad puede requerir la interrupción del tratamiento. La cistectomía puede ser necesaria debido a la fibrosis, al sangrado o a la malignidad secundaria. Riesgo de cistitis hemorrágica después de dosis únicas de ciclofosfamida, que aumenta con la radiación previa o concomitante de la vejiga o el tratamiento con busulfano. Excluir o corregir cualquier obstrucción del tracto urinario antes de iniciar el tratamiento. Control del sedimento urinario, buscando signos de uro/nefrotoxicidad y presencia de eritrocitos. Infecciones activas del tracto urinario. Interrumpir tratamiento en caso de cistitis hemorrágica severa. Riesgo de nefrotoxicidad, incluyendo necrosis tubular renal; de hiponatremia con un aumento del agua corporal total, intoxicación acuosa, y el desarrollo de un síndrome que se asemeja al SIADH (síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética).
Con la terapia de ciclofosfamida se ha comunicado miocarditis y miopericarditis, que puede ir acompañada de derrame pericárdico y taponamiento cardíaco, y han dado lugar a una insuficiencia cardíaca congestiva grave. Tras la exposición a regímenes de tratamiento que incluían ciclofosfamida, se han notificado arritmias supraventriculares (incluyendo la fibrilación auricular y el aleteo), así como arritmias ventriculares (incluyendo prolongación QT severa asociada a taquiarritmias ventriculares) en pacientes con y sin otros signos de cardiotoxicidad. Entre los factores de riesgo de cardiotoxicidad están: pacientes de edad avanzada, con tratamiento de la región cardiaca previo con radiación y/o el tratamiento previo o concomitante con otros agentes cardiotóxicos.
Riesgo de neumonitis intersticial y fibrosis pulmonar así como enfermedad veno-oclusiva pulmonar y otras formas de toxicidad pulmonar.
Riesgo de tumores secundarios y sus precursores como secuelas tardías, se incrementa el riesgo de de cáncer del tracto urinario, así como el riesgo de alteraciones mielodisplásicas, algunas progresando a leucemia aguda. Otros tumores malignos notificados incluyen linfoma, cáncer de tiroides y sarcomas. La malignidad secundaria se puede desarrollar varios años después de que la quimioterapia haya finalizado.
Riesgo de enfermedad veno-oclusiva hepática (EVOH). Como una complicación de EVOH se pueden desarrollar síndrome hepatorrenal y un fracaso multiorgánico. Los factores de riesgo que predisponen al desarrollo de EVOH son: trastornos preexistentes de la función hepática, radioterapia previa del abdomen, y un resultado de bajo rendimiento
Ciclofosfamida es genotóxico y mutagénico en células somáticas y germinales masculinas y femeninas, las mujeres no deben quedarse embarazadas durante el tratamiento ni en los 12 meses después de su finalización; y los hombres no deben engendrar durante el tratamiento ni durante los 6 meses siguientes al mismo.
Reacciones anafilácticas, sensibilización cruzada con otros agentes alquilantes.
La ciclofosfamida puede interferir con la cicatrización normal de las heridas.
Los pacientes con insuficiencia suprarrenal pueden requerir un aumento en la dosis de sustitución con corticoides cuando se expone a la tensión debida a la toxicidad por citostáticos, incluyendo ciclofosfamida.
También se aconseja precaución en pacientes diabéticos, ya que ciclofosfamida podría interactuar con la insulina y otras sustancias hipoglucemiantes.
En caso de administración accidental paravenosa de ciclofosfamida, la perfusión debe interrumpirse inmediatamente. La solución de ciclofosfamida extravascular debe ser aspirada con la cánula en su lugar, y se deben instituir otras medidas si fuese apropiado.

Insuficiencia hepática
Ciclofosfamida

I.H. grave requiere una reducción de la dosis. Se recomienda una reducción del 25 % cuando la bilirrubina sérica sea de 3,1 a 5 mg/100 ml.

Insuficiencia renal
Ciclofosfamida

I.R. la reducción de la excreción renal puede causar un aumento de los niveles plasmáticos de ciclofosfamida y de sus metabolitos, lo que puede dar lugar a un aumento de la toxicidad. Se recomienda reducir la dosis en un 50% cuando el aclaramiento de creatinina sea inferior a 10 ml/minuto

Interacciones
Ciclofosfamida

Eficacia reducida por: aprepitant, bupropión, busulfano, antibióticos del grupo de las fluorquinolonas (por ejemplo el ciprofloxacino), cloranfenicol, antifúngicos triazólicos (fluconazol, itraconazol), prasugrel, sulfonamidas, tiotepa.
Toxicidad potenciada por:alopurinol, cimetidina, disulfiram, gliceraldehído,
nnductores de enzimas hepáticas humanas y microsomales extrahepáticas (por ejemplo, las enzimas del citocromo P450) por ejemplo, rifampicina, fenobarbital, carbamazepina, fenitoína, hierba de San Juan, y corticosteroides. Inhibidores de la proteasa. Benzodiacepinas, hidrato de cloral
Aumento de la hematotoxicidad y/o de la inmunosupresión con: IECA, natalizumab, paclitaxel, diuréticos tizaídicos, zidovudina, clozapina.
Aumento de la cardiotoxicidad con: antraciclinas, citarabina, pentostatina, radioterapia previa en el área cardiaca, trastuzumab.
Aumento de la toxicidad pulmonar con: amiodarona, G-CSF, GM-CSF (factor estimulante de colonias de granulocitos, factor estimulante de colonias de granulocitos macrófagos)
Aumento de la nefrotoxicidad con: anfotericina B, indometacina.
Mayor riesgo de hepatotoxicidad (necrosis hepática) con: azatioprina.
Aumento de la incidencia de mucositis con: inhibidores de la proteasa.
El uso concomitante de tamoxifeno y quimioterapia puede aumentar el riesgo de tromboembolismo.
Inhibe el metabolismo de: bupropión,
Potencia la acción y toxicidad de: cumarinas
Disminuye las concentraciones séricas de: ciclosporina.
Potencia la acción y toxicidad de: relajantes musculares despolarizantes
Inhibe el efecto de: digoxina, beta-acetildigoxina.
Puesto que la ciclofosfamida tiene efectos inmunodepresores, es de esperar que el paciente muestre una respuesta disminuida a cualquier vacuna; la vacunación con virus vivos puede asociarse a una infección inducida por la vacuna.
Aumenta el efecto hipoglucemiante de: sulfonilureas.
Aumenta la acción mielodepresora de: alopurinol, hidroclorotiazida.

Embarazo
Ciclofosfamida

El tratamiento no debe ser iniciado en mujeres en edad fértil, a menos que el resultado de la prueba de embarazo pre-tratamiento sea negativo. Tanto los varones como las mujeres sexualmente activos deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el periodo mencionado.
La exposición a la ciclofosfamida en el útero puede causar un aborto involuntario, retardo en el crecimiento fetal y efectos fetotóxicos que se manifiestan en el recién nacido, como leucopenia, anemia, pancitopenia, hipoplasia de médula ósea grave y gastroenteritis.

Lactancia
Ciclofosfamida

La ciclofosfamida se excreta en la leche materna humana. Se han notificado casos de neutropenia, trombocitopenia, niveles bajos de hemoglobina, y diarrea en niños lactantes de madres tratadas con ciclofosfamida. Esta contraindicado durante la lactancia.

Efectos sobre la capacidad de conducir
Ciclofosfamida

Dada la posibilidad de que aparezcan efectos secundarios cuando se administra ciclofosfamida, tales como náuseas y vómitos, mareos, visión borrosa y trastornos visuales que pueden alterar la capacidad para conducir y utilizar maquinaria, el médico debe decidir en cada caso si el paciente puede conducir o utilizar maquinaria.

Reacciones adversas
Ciclofosfamida

Mielosupresión, leucopenia, neutropenia, fiebre neutropénica; náusea, vómitos; cistitis, microhematuria, cistitis hemorrágica; alopecia, calvicie; infecciones; fiebre, escalofríos, astenia, fatiga, malestar, mucositis; alteración de la espermatogénesis; inmunosupresión.

&#169; Vidal Vademecum Fuente: El contenido de esta monografía de principio activo según la clasificación ATC, ha sido redactado teniendo en cuenta la información clínica de todos los medicamentos autorizados y comercializados en España clasificados en dicho código ATC. Para conocer con detalle la información autorizada por la AEMPS para cada medicamento, deberá consultar la correspondiente Ficha Técnica autorizada por la AEMPS.

Monografías Principio Activo: 24/08/2022