Mecanismo de acción
Ramipril y bisoprolol

El bisoprolol es un inhibidor selectivo de los receptores beta-1 cardíacos y de los vasos sanguineos. Así, a nivel del corazón se produce un efecto cronotrópico negativo (reducción de la frecuencia cardíaca) y la disminución sucesiva del gasto cardíaco. Por otro lado, a nivel de vasos, se inhibe la vasoconstricción, disminuyendo las presiones sistólicas y diastólicas. Al presentar escasa afinidad por los receptores beta-2 implicados en la regulación metabólica y los receptores beta-2 de la musculatura bronquial y vascular, no se esperan efectos a dichos niveles a no ser que sea administrado a altas dosis.
Por otro lado, el ramipril, tras su transformación en su forma activa (ramiprilato) actúa inhibiendo la Enzima Convertidora de Angiotensina (ECA), también llamada dipeptidilcarboxipeptidasa I.
En condiciones normales, la ECA actúa catalizando la conversión de la angiotensina I en la angiotensina II (sustancia vasoconstrictora activa) y degradando la bradiquinina (sustancia vasodilatadora activa). Por ende, al inhibir la ECA, se impide tanto la formación de sustancias vasoconstrictoras como la degradación de sustancias vasodilatadoras, resultando en una vasodilatación

Indicaciones terapéuticas y Posología
Ramipril y bisoprolol

Modo de administración
Ramipril y bisoprolol

La dosis recomendada es de una cápsula al día, por la mañana, antes de la comida.

Contraindicaciones
Ramipril y bisoprolol

Hipersensibilidad a los principios activos, o a alguno de los excipientes, o a cualquier otro inhibidor de la Enzima Convertidora de Angiotensina (ECA). Además, su uso no está recomendado en:
- Insuficiencia cardíaca aguda o durante episodios de descompensación de insuficiencia cardíaca que requieran tratamiento inotrópico intravenoso,
- shock cardiogénico,
- bloqueo auriculoventricular (av) de segundo o tercer grado (sin marcapasos).
- síndrome del seno enfermo,
- bloqueo sinoauricular,
- bradicardia sintomática,
- hipotensión sintomática,
- asma bronquial grave o enfermedad pulmonar obstructiva crónica grave,
- formas graves de enfermedad oclusiva arterial periférica o formas graves del síndrome de raynaud,
- feocromocitoma no tratado,
- acidosis metabólica,
- antecedentes de angioedema asociado con el tratamiento previo con inhibidores de la eca.
- angioedema hereditario o idiopático,
- segundo y tercer trimestres del embarazo,
- uso concomitante de este medicamento con productos que contienen aliskirén en pacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal (tfg < 60 ml/min/1,73 m²),
- uso concomitante con sacubitrilo/valsartán,
- tratamientos extracorpóreos que provocan el contacto de la sangre con superficies cargadas negativamente y/o
- estenosis significativa de la arteria renal bilateral o estenosis de la arteria de un único riñón funcionante.

Advertencias y precauciones
Ramipril y bisoprolol

Para la suspensión del tratamiento, la dosis debe reducirse gradualmente, utilizando los componentes individuales, idealmente durante un período de dos semanas, al mismo tiempo que se inicia la terapia de reemplazo si es necesario.
Precaución en pacientes con:
- bloqueo auriculoventricular (AV) de primer grado: administración con precaución dado su efecto dromotrópico negativo.
- Angina de Prinzmetal: puede aumentar el número y la duración de los episodios de angina. El uso de bloqueadores selectivos de los receptores adrenérgicos ?1 es posible en casos leves y solo en combinación con vasodilatadores.
- Ayuno estricto.
- Enfermedad oclusiva arterial periférica: puede ocurrir un agravamiento de los síntomas con los betabloqueantes, especialmente al iniciar la terapia
- Psoriasis o antecedentes de psoriasis: evaluar balance beneficio-riesgo.
- Feocromocitoma conocido o sospechado: bisoprolol siempre debe administrarse en combinación con un bloqueador de los receptores alfa.
- Tirotoxicosis: ya que el bisoprolol puede enmascarar los síntomas.
- Insuficiencia cardíaca. No hay experiencia terapéutica del tratamiento con bisoprolol de la insuficiencia cardíaca en pacientes con: diabetes mellitus insulinodependiente (tipo I), insuficiencia renal grave, insuficiencia hepática grave, miocardiopatía restrictiva, cardiopatía congénita, enfermedad valvular orgánica hemodinámicamente significativa o infarto de miocardio en los últimos 3 meses.
- Diabéticos: los betabloqueantes pueden enmascarar los síntomas de la hipoglucemia por lo que se recomienda precaución en pacientes cuya DM cursa con grandes fluctuaciones en los valores de glucosa en sangre.
- Que vayan a someterse a una anestesia general: el anestesista debe estar informado por el riesgo de interacción con otros medicamentos que puedan provocar bradiarritmias. En pacientes sometidos a cirugía mayor o durante la anestesia con agentes que producen hipotensión, ramipril puede bloquear la formación de angiotensina II debido a la liberación compensatoria de renina. El tratamiento debe suspenderse un día antes de la cirugía. Si se produce hipotensión y se considera que se debe a este mecanismo, puede corregirse mediante expansión de volumen. Se recomienda el mantenimiento del tratamiento durante el periodo perioperatorio.

Además, en pacientes con riesgo particular de hipotensión como aquellos con:
- una alta activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona. En este grupo se incluyen pacientes con hipertensión grave, insuficiencia cardiaca congestiva descompensada, impedimento al flujo de llenado o vaciado ventricular izquierdo hemodinámicamente relevante como estenosis aórtica o mitral, estenosis unilateral de la arteria renal con un segundo riñón funcionante, depleción de líquidos o sales, real o posible incluidos los pacientes con diuréticos, cirrosis hepática y/o ascitis o bien pacientes sometidos a cirugía mayor o durante la anestesia con agentes que producen hipotensión.
- Insuficiencia cardíaca pasajera o persistente después de un infarto de miocardio.
- Pacientes con riesgo de isquemia cardiaca o cerebral en caso de hipotensión aguda.
- Pacientes de edad avanzada.
Otras precauciones a tener en cuenta:
Reacciones anafilácticas y anafilactoides al veneno de insectos y a otros alérgenos son mayores bajo inhibición de la ECA: aumento de la probabilidad y la gravedad.
Hiperpotasemia. Los inhibidores de la ECA pueden causar hiperpotasemia porque inhiben la liberación de aldosterona. El efecto no suele ser significativo en pacientes con función renal normal. El riesgo es mayor en pacientes con insuficiencia renal, mayores de 70 años, con diabetes mellitus no controlada, o en condiciones tales como deshidratación, descompensación cardíaca aguda, acidosis metabólica y/o en pacientes que toman suplementos de potasio (incluidos los sustitutos de la sal), diuréticos ahorradores de potasio, trimetoprim o cotrimoxazol (también conocidos como trimetoprim/sulfametoxazol), y especialmente antagonistas de la aldosterona o bloqueadores de los receptores de angiotensina.
Hiponatremia: En algunos pacientes en tratamiento con ramipril se ha observado Síndrome de Secreción Inadecuada de la Hormona Antidiurética (SIADH) y consecuentemente hiponatremia. Se recomienda que los niveles de sodio en suero sean controlados regularmente en pacientes de edad avanzada y en otros pacientes con riesgo de hiponatremi.
Neutropenia/agranulocitosis (trombocitopenia, anemia, depresión de céula osea). Puede aparecer en raras ocasiones. Se recomienda control en la fase inicial del tratamiento y en pacientes con afectación renal, en pacientes con enfermedad del colágeno concomitante (p. ej., lupus eritematoso o esclerodermia) y en los tratados con medicamentos que pueden alterar el cuadro hemático
Tos generalmente persistente y no productiva. Debido a la degradación de bradiquininas. Remite con la con la interrupción del tratamiento.
Bradicardia se debe reducir la dosis de este medicamento utilizando los componentes individuales con una dosis adecuada de bisoprolol si , la frecuencia cardíaca en reposo baja de 50-55 latidos por minuto y el paciente experimenta síntomas relacionados con la bradicardia durante el tratamiento.
Broncoespasmo se debe administrar de forma concomitante una terapia broncodilatadora en el asma bronquial u otras enfermedades pulmonares obstructivas crónicas. También puede ser necesario aumentar la dosis de estimulantes ?2 en casos de un aumento de la resistencia de las vías respiratorias cuando se utilizan betabloqueantes en pacientes con asma.

Insuficiencia hepática
Ramipril y bisoprolol

En pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada, la dosis máxima diaria es de 2,5 mg de ramipril. El tratamiento debe iniciarse únicamente bajo estrecha supervisión médica. Sólo es recomendable en pacientes que cambiaron a 2,5 mg de ramipril como dosis de mantenimiento óptima durante el ajuste de la dosis de ramipril.

Insuficiencia renal
Ramipril y bisoprolol

Exite el riesgo de insuficiencia renal en pacientes recientemente transplantados (transplante renal) o aquellos con insuficiencia cardíac congestiva.
Para pacientes con IR ya establecida, la dosis debe ajustarse mediante la medida del aclaramiento de la creatinina. Para aclaramientos ? 60 ml/min, no es necesario ajustar la dosis inicial (2,5 mg/día), la dosis máxima diaria de ramipril es 10 mg. Para aclaramientos de entre 30 ? 60 ml/min, tampoco es necesario ajustar la dosis inicial (2,5 mg/día), pero la dosis máxima diaria de ramipril se sitúa en 5 mg. En el caso de aclaramientos de entre 10-30 ml/min, se debe determinar individualmente utilizando primero los componentes por separado.

Interacciones
Ramipril y bisoprolol

Bloqueadores de los receptores de la angiotensina II o aliskirén: datos de los ensayos clínicos han demostrado que el bloqueo dual del Sistema Renina-AngiotensinaAldosterona (SRAA) mediante el uso combinado de inhibidores de la ECA con bloqueadores de los receptores de la angiotensina II o aliskirén se asocia con una mayor frecuencia de eventos adversos como hipotensión, hiperpotasemia y disminución de la función renal (incluida la insuficiencia renal aguda) en comparación con el uso de un solo agente que actúa sobre el SRAA.
Sacubitrilo/valsartán: contraindicado, ya que aumenta el riesgo de angioedema. Se deberá esperar 36 horas antes de la administración de ramipril tras el tratamiento con sacubitrilo/valsartán y viceversa. Incidencia mayor en población de raza negra.
Tratamientos extracorpóreos en los que existe contacto de la sangre con superficies cargadas negativamente, como la hemodiálisis o la hemofiltración con ciertas membranas de alto flujo (por ejemplo, membranas de poliacrilonitrilo) y la aféresis de lipoproteínas de baja densidad con sulfato de dextrano, dado el aumento del riesgo de reacciones anafilactoides graves. Si se precisara este tipo de tratamiento, deberá requerir la posibilidad de utilizar un tipo diferente de membrana de diálisis o una familia diferente de agentes antihipertensivos.
Diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio o sustitutos de la sal que contengan potasio: deben usarse con precaución y con un control frecuente del potasio sérico en el caso esté indicado, aunque en general no se recomienda su combinación de ramipril. Aunque el potasio sérico suele permanecer dentro de los límites normales, puede producirse hiperpotasemia en algunos pacientes tratados con ramipril. Los diuréticos ahorradores de potasio (p. ej., espironolactona, triamtereno o amilorida), los suplementos de potasio o los sustitutos de la sal que contienen potasio pueden provocar aumentos significativos del potasio sérico. También se debe tener cuidado cuando se coadministra ramipril con otros agentes que aumentan el potasio sérico, como trimetoprima y cotrimoxazol (trimetoprima/sulfametoxazol), ya que se sabe que la trimetoprima actúa como diurético ahorrador de potasio, como la amilorida.
Ciclosporinas y heparinas: se recomienda una estrecha vigilancia del potasio sérico por riesgo de hiperpotasemia.
Agentes antihipertensivos (por ejemplo, diuréticos) y otras sustancias que pueden reducir la presión arterial (por ejemplo, nitratos, antidepresivos tricíclicos, anestésicos, ingesta aguda de alcohol, baclofeno, alfuzosina, doxazosina, prazosina, tamsulosina, terazosina): cabe esperar un mayor riesgo de hipotensión.
Alopurinol, inmunosupresores, corticosteroides, procainamida, citostáticos y otras sustancias que pueden alterar el hemograma: aumento de la probabilidad de reacciones hematológicas.
Sales de litio: puede producirse un aumento de la toxicidad por una reducción de su excreción.
Agentes antidiabéticos, incluida la insulina: puede aumentar el efecto hipoglucemiante con riesgo de hipoglucemia. Este fenómeno parece ocurrir con más frecuencia durante las primeras semanas de tratamiento combinado y en pacientes con insuficiencia renal. Además el bloqueo de los receptores beta-adrenérgicos puede enmascarar los síntomas de hipoglucemia.
Antiinflamatorios no esteroideos y ácido acetilsalicílico: La administración de este medicamento simultáneamente con medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (es decir, ácido acetilsalicílico en regímenes de dosificación antiinflamatorios, inhibidores de la COX-2 y AINEs no selectivos) puede atenuar el efecto antihipertensivo de bisoprolol y ramipril. Además, el tratamiento concomitante con inhibidores de la ECA y AINEs puede resultar en un aumento del riesgo de deterioro de la función renal y en elevación del potasio en sangre. La combinación debe administrarse con precaución, especialmente en personas de edad avanzada. Los pacientes deben estar adecuadamente hidratados y se debe considerar la monitorización de la función renal después del inicio de la terapia concomitante y periódicamente a partir de entonces.
Antidepresivos tricíclicos/antipsicóticos/anestésicos: mayor disminución de la presión arterial con el uso concomitante de inhibidores de la ECA con ciertos medicamentos anestésicos, antidepresivos tricíclicos y antipsicóticos. Reducción de la taquicardia refleja y aumento del riesgo de hipotensión por el uso concomitante de bisoprolol con anestésicos.
Simpaticomiméticos Agentes ?-simpaticomiméticos (p. ej. isoprenalina, dobutamina): combinados con bisoprolol, pueden reducir el efecto de las dos sustancias. Simpaticomiméticos con efecto estimulante sobre los receptores beta- y alfa- adrenérgicos (p. ej. norepinefrina, epinefrina): en combinación con bisoprolol pueden desenmascarar los efectos vasoconstrictores mediados por receptores alfa-adrenérgicos producidos por estos fármacos con un aumento de la presión arterial y exacerbación de la claudicación intermitente. Estas interacciones son más probables cuando se utilizan betabloqueantes no selectivos. Los simpaticomiméticos pueden reducir los efectos antihipertensivos de los inhibidores de la ECA.
Fármacos antihipertensivos de acción central como la clonidina y otros (p. ej. metildopa, moxonidina, rilmenidina): El uso concomitante de fármacos antihipertensivos de acción central puede empeorar el fallo cardíaco al disminuir el tono simpático central (disminución de la frecuencia cardíaca y del gasto cardíaco, vasodilatación). Su retirada brusca, especialmente si se ha interrumpido previamente el betabloqueante, puede aumentar el riesgo de ?hipertensión de rebote?.
Fármacos antiarrítmicos de clase I (p. ej. quinidina, disopiramida, lidocaína, fenitoína, flecainida, propafenona): pueden potenciar los efectos sobre el tiempo de conducción auriculoventricular y aumentar el efecto inotrópico negativo.
Antagonistas del calcio del tipo verapamil y en menor medida del tipo diltiazem: efectos negativos sobre la contractilidad y la conducción auriculoventricular. La administración intravenosa de verapamilo en pacientes en tratamiento con betabloqueantes puede provocar una profunda hipotensión y bloqueo auriculoventricular.
Antagonistas del calcio del tipo dihidropiridina como felodipino y amlodipino: no puede descartarse que su utilización concomitante en pacientes con insuficiencia cardíaca pueda aumentar el riesgo de hipotensión y de un posterior deterioro de la función de bomba ventricular.
Fármacos antiarrítmicos de clase III (p. ej. amiodarona): puede potenciarse el efecto sobre el tiempo de conducción auriculoventricular.
Fármacos parasimpaticomiméticos: su utilización concomitante puede aumentar el tiempo de conducción auriculoventricular y el riesgo de bradicardia.
Betabloqueantes tópicos (p. ej. gotas para los ojos para el tratamiento del glaucoma): su utilización concomitante puede sumar a los efectos sistémicos de bisoprolol.
Glucósidos digitálicos: disminución de la frecuencia cardiaca, aumento del tiempo de conducción auriculoventricular.
Mefloquina: incrementa el riesgo de bradicardia.
Inhibidores de la monoaminooxidasa (excepto los inhibidores de la MAO-B): aumento del efecto hipotensor de los betabloqueantes, pero también del riesgo de crisis hipertensivas.

Embarazo
Ramipril y bisoprolol

Según los datos existentes sobre los monocomponentes, este medicamento no se recomienda durante el primer trimestre del embarazo y está contraindicado durante el segundo y tercer trimestres del embarazo.
Bisoprolol: Disminuyen la perfusión placentaria asociada con retraso en el crecimiento, muerte intrauterina, aborto o parto prematuro y en alguna ocasión pueden aparecer reacciones adversas como hipoglucemia y bradicardia. Si el tratamiento con bloqueantes betaadrenérgicos es necesario, entonces es preferible que sean bloqueantes adrenérgicos beta-1-selectivos. Bisoprolol no debe administrarse durante el embarazo a no ser que sea estrictamente necesario. Si se considera necesario seguir el tratamiento con bisoprolol, deberá monitorizarse el flujo sanguíneo uteroplacentario y el crecimiento fetal. Si se producen efectos perjudiciales durante el embarazo o en el feto, debe considerarse la posibilidad de seguir un tratamiento alternativo. El recién nacido deberá estar estrechamente monitorizado. Generalmente son de esperar síntomas de hipoglucemia y bradicardia durante los primeros 3 días.
Ramipril: la evidencia epidemiológica sobre el riesgo de teratogenicidad tras la exposición a los inhibidores de la ECA durante el primer trimestre del embarazo no ha sido concluyente; no obstante, no se puede excluir un pequeño aumento del riesgo. Por ello, salvo que se considere esencial continuar el tratamiento con inhibidores de la ECA, las pacientes que estén planeando quedarse embarazadas deben cambiar a un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga un perfil de seguridad conocido para su uso durante el embarazo.
La exposición a tratamientos con inhibidores de la ECA durante el segundo y tercer trimestres del embarazo, induce fetotoxicidad humana (disminución en la función renal, oligohidramnios, retraso en la osificación craneal) y toxicidad neonatal (fallo renal, hipotensión, hiperpotasemia).
Si se produce una exposición al inhibidor de la ECA a partir del segundo trimestre del embarazo, se recomienda realizar una prueba de ultrasonidos de la función renal y del cráneo. Los recién nacidos cuyas madres han sido tratadas con inhibidores de la ECA deben ser monitorizados de cerca por si padecen hipotensión.

Lactancia
Ramipril y bisoprolol

No recomendado durante la lactancia pese a que se desconoce si bisoprolol se excreta en leche.

Efectos sobre la capacidad de conducir
Ramipril y bisoprolol

La asociación ramipril/bisoprolol no tiene una influencia directa sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas, pero en algunos pacientes pueden producirse reacciones individuales relacionadas con la tensión arterial baja, especialmente al comienzo del tratamiento o al cambiar de medicación, así como si se relaciona administra concomitantemente al consumo de alcohol.

Reacciones adversas
Ramipril y bisoprolol

Dentro de las reacciones adversas que pueden aparecer debido a la administración de estos medicamentos están: hiperpotasemia (reversible al suspender el tratamiento); cefalea, mareos, síncope; hipotensión y efectos relacionados con la hipotensión, hipotensión ortostática; tos, disnea, bronquitis, sinusitis; dolor abdominal, estreñimiento, diarrea, naúseas, vómitos, dispepsia; erupción cutánea; calambres, mialgia; astenia, fatiga, dolor torácico.

&#169; Vidal Vademecum Fuente: El contenido de esta monografía de principio activo según la clasificación ATC, ha sido redactado teniendo en cuenta la información clínica de todos los medicamentos autorizados y comercializados en España clasificados en dicho código ATC. Para conocer con detalle la información autorizada por la AEMPS para cada medicamento, deberá consultar la correspondiente Ficha Técnica autorizada por la AEMPS.

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