GALAFOLD 123 MG CAPSULAS DURAS   

ATC: Migalastat
PA: Migalastat

Envases

  • Env. con 14
  • DHSC: Medicamento de diagnóstico hospitalario sin cupón precinto
  • RECETADispensación sujeta a prescripción médica
  • imgMedicamento Huérfano
  • Fi: Medicamento incluido en la financiación del SNS
  • Facturable SNS: NO
  • Comercializado:  Si
  • Situación:  Alta
  • Código Nacional:  712266
  • EAN13:  8470007122661
  • Conservar en frío: No
 
1. - NOMBRE DEL MEDICAMENTO
 2. - COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
 3. - FORMA FARMACÉUTICA
 4. - DATOS CLÍNICOS
 5. - PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
 6. - DATOS FARMACÉUTICOS
 7. - TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
 8. - NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
 9. - FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
 10. - FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Menu  1. - NOMBRE DEL MEDICAMENTO

GALAFOLD 123 mg Cáps. dura

Menu  2. - COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

 

Cada cápsula contiene clorhidrato de migalastat equivalente a 123 mg de migalastat. Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

 

Menu  3. - FORMA FARMACÉUTICA

 

Cápsula dura.

Cápsula dura de tamaño 2 (6,4 x 18,0 mm) con extremo azul opaco y cuerpo blanco opaco con la impresión «A1001» en negro que contiene un polvo de blanco a marrón claro.

 

Menu  4. - DATOS CLÍNICOS

Menu  4.1 - Indicaciones Terapéuticas de GALAFOLD 123 mg Cáps. dura

 

Galafold está indicado para el tratamiento a largo plazo de adultos y adolescentes de 12 años de edad y mayores con un diagnóstico confirmado de enfermedad de Fabry (deficiencia de α-galactosidasa A) y portadores de mutaciones susceptibles de responder al tratamiento (ver tablas en sección 5.1).

Menu  4.2 - Posología y administración de GALAFOLD 123 mg Cáps. dura

 

Menu  4.3 - Contraindicaciones de GALAFOLD 123 mg Cáps. dura

 

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Menu  4.4 - Advertencias y Precauciones de GALAFOLD 123 mg Cáps. dura

 

Se recomienda supervisar periódicamente la función renal, los parámetros ecocardiográficos y los marcadores bioquímicos (cada 6 meses) en pacientes que han iniciado un tratamiento con migalastat o han cambiado a este último. En caso de deterioro clínico significativo, debe plantearse una evaluación clínica posterior o la interrupción del tratamiento con Galafold.

 

Galafold no está indicado en pacientes con mutaciones no susceptibles de responder al tratamiento (ver sección 5.1).

No se ha observado ninguna reducción de la proteinuria en pacientes tratados con Galafold.

 

Galafold no está recomendado en pacientes con insuficiencia renal grave, con una TFG estimada inferior a 30 ml/min/1,73m2 (ver sección 5.2).

 

Datos limitados sugieren que la administración conjunta de una dosis única de migalastat y de la terapia de sustitución enzimática estándar por perfusión resulta en una exposición a la agalsidasa de 1 a 5 veces mayor como máximo. Este estudio también demostró que la agalsidasa carece de efecto en la farmacocinética de migalastat. Galafold no está indicado para un uso concomitante con la terapia de sustitución enzimática.

 

Las cápsulas de 123 mg de migalastat no están indicadas para niños (≥ 12 años) de menos de 45 kg de peso corporal (ver secciónn 5.2).

 

Menu  4.5 - Interacciones con otros medicamentos de GALAFOLD 123 mg Cáps. dura

 

De acuerdo con datos in vitro, migalastat no es un inductor de CYP1A2, 2B6 o 3A4. Asimismo, migalastat no es un inhibidor ni un sustrato de CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 o 3A4/5. Migalastat no es un sustrato de MDR1 o BCRP, ni tampoco un inhibidor de transportadores de eflujos en humanos BCRP, MDR1 o BSEP. Asimismo, migalastat no es un sustrato de MATE1, MATE2-K, OAT1, OAT3 u OCT2, ni tampoco es un inhibidor de OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 o de transportadores de absorción en humanos MATE2-K.

 

Efecto de otros fármacos sobre migalastat

 

La administración de migalastat con cafeína reduce la exposición sistémica a migalastat (AUC y Cmáx), lo que puede reducir la eficacia de Galafold (ver sección 5.2). Evite la administración de Galafold con cafeína al menos 2 horas antes y 2 horas después de tomar Galafold (ver sección 4.2).

Menu  4.6 - Embarazo y Lactancia de GALAFOLD 123 mg Cáps. dura

 

Mujeres en edad fértil/anticoncepción en hombres y mujeres

No se recomienda utilizar Galafold en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos.

 

Embarazo

Existen datos limitados sobre el uso de Galafold en mujeres embarazadas. En conejos, se observó una toxicidad del desarrollo solamente en dosis tóxicas para la madre (ver sección 5.3). No se recomienda utilizar Galafold durante el embarazo.

 

Lactancia

Se desconoce si Galafold se secreta en la leche materna. No obstante, en ratas lactantes se ha demostrado la presencia de migalastat en la leche. Por consiguiente, no puede excluirse un riesgo de exposición a migalastat en lactantes. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con Galafold tras valorar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

 

Fertilidad

No se han estudiado los efectos de Galafold sobre la fertilidad en el ser humano. Se observaron efectos temporales y totalmente reversibles de infertilidad en ratas con migalastat en todas las dosis evaluadas. La reversibilidad completa se obtuvo 4 semanas después de la interrupción del tratamiento. Se observaron similares hallazgos preclínicos como consecuencia de un tratamiento con otros iminoazúcares (ver sección 5.3). Migalastat no afectó a la fertilidad en ratas hembra.

Menu  4.7 - Efectos sobre la capacidad de conducción de GALAFOLD 123 mg Cáps. dura

 

La influencia de Galafold sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

Menu  4.8 - Reacciones Adversas de GALAFOLD 123 mg Cáps. dura

 

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más comunes fueron cefaleas, experimentadas por un 10% de los pacientes tratados con Galafold.

 

Tabla de reacciones adversas

Las frecuencias se definen como sigue: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10 000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden de frecuencia decreciente dentro de la clasificación por órganos y sistemas.

 

Tabla 1: Reacciones adversas con Galafold

 

Clasificación por

órganos y sistemas

Muy frecuentes

Frecuentes

Trastornos psiquiátricos

 

Depresión

Trastornos del sistema nervioso

Cefalea

Parestesia Mareos Hipoestesia

Trastornos del oído y del laberinto

 

Vértigo

Trastornos cardíacos

 

Palpitaciones

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

 

Disnea

Epistaxis

Trastornos gastrointestinales

 

Diarrea

Náuseas

Dolor abdominal Estreñimiento Sequedad de boca

Necesidad urgente de defecar

Dispepsia

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

 

Exantema

Prurito

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

 

Espasmos musculares

Mialgia

Tortícolis

Dolor en las extremidades

Trastornos renales y urinarios

 

Proteinuria

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

 

Fatiga

Dolor

Exploraciones complementarias

 

Aumento de la creatinfosfoquinasa en sangre

Peso aumentado

 

Población adolescente

 

La evaluación de la seguridad en 21 adolescentes (de 12 a < 18 años y de ≥ 45 kg de peso corporal) se basa en datos de seguridad de 1 año del ensayo abierto AT1001-020, en el cual los sujetos recibieron la misma posología que los adultos (ver sección 5.2). No se observaron diferencias específicas relacionadas con la edad en las reacciones adversas entre los sujetos adolescentes y adultos. Según estos datos, se espera que la frecuencia, el tipo y la intensidad de las reacciones adversas sean las mismas que las de los adultos.

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

 

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

Menu  4.9 - Sobredosificación de GALAFOLD 123 mg Cáps. dura

 

En caso de sobredosis, se recomienda asistencia médica general. Las cefaleas y los mareos fueron las reacciones adversas más comunes notificadas con dosis de Galafold de hasta 1250 mg y 2000 mg, respectivamente.

 

Menu  5. - PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Menu  5.1 - Propiedades farmacodinámicas de GALAFOLD 123 mg Cáps. dura

 

Grupo farmacoterapéutico: Otros productos para el aparato digestivo y metabolismo, varios; Código ATC: A16AX14

 

La enfermedad de Fabry es un trastorno por almacenamiento lisosómico progresivo ligado al cromosoma X, que afecta a hombres y mujeres. Las mutaciones que causa la enfermedad de Fabry en el gen GLA resultan en una deficiencia de la enzima lisosómica, la ?-galactosidasa A (?-Gal A), que es necesaria para el metabolismo del sustrato glicoesfingolípido (por ejemplo, GL-3, lyso-Gb3). Por consiguiente, una actividad reducida de la ?-Gal A produce la acumulación progresiva de sustrato en órganos y tejidos vulnerables, lo que deriva en la morbilidad y la mortalidad asociadas con la enfermedad de Fabry.

 

Mecanismo de acción

 

Algunas mutaciones del gen GLA pueden resultar en la producción de formas mutantes o mal plegadas de la α-Gal A. Migalastat es una chaperona farmacológica diseñada para unirse de forma selectiva y reversible con alta afinidad a los sitios activos de algunas formas mutantes de la ?-Gal A, cuyos genotipos se denominan mutaciones susceptibles de responder al tratamiento. La unión de migalastat estabiliza estas formas mutantes de ?-Gal A en el retículo endoplásmico y facilita su adecuada circulación hacia los lisosomas. Una vez en los lisosomas, la disociación de migalastat restablece la actividad de la ?-Gal A, lo que conduce al catabolismo de la GL-3 y los sustratos relacionados.

 

Las mutaciones de GLA susceptibles al tratamiento con Galafold figuran en la tabla

2 a continuación. Las mutaciones de GLA también son accesibles por profesionales de la salud en www.galafoldamenabilitytable.com.

 

Los cambios en los nucleótidos enumerados, representan posibles cambios en la secuencia del ADN que dan lugar a mutación del aminoácido. La mutación del aminoácido (cambio en la secuencia de la proteína) es especialmente relevante cuando determina susceptibilidad. Si hay una doble mutación presente en el mismo cromosoma (varones y mujeres), dicho paciente es susceptible si la doble mutación está presente en una entrada de la tabla 2 (por ejemplo, D55V/Q57L). Si hay una doble mutación presente en diferentes cromosomas (solo en mujeres), dicho paciente es susceptible si una de las mutaciones individuales está presente en la tabla 2.

 

Tabla 2: Tabla de mutaciones susceptibles a Galafold (migalastat)

 

Nucleótido modificado

Nucleótido modificado

Secuencia proteica modificada

c.7C>G

c.C7G

L3V

c.8T>C

c.T8C

L3P

c.[11G>T; 620A>C]

c.G11T/A620C

R4M/Y207S

c.13A>G

c.A13G

N5D

c.15C>G

c.C15G

N5K

c.16C>A

c.C16A

P6T

c.16C>T

c.C16T

P6S

c.17C>A

c.C17A

P6Q

c.17C>G

c.C17G

P6R

c.17C>T

c.C17T

P6L

c.19G>A

c.G19A

E7K

c.20A>T

c.A20T

E7V

c.21A>T

c.A21T

E7D

c.22C>A

c.C22A

L8I

c.23T>A

c.T23A

L8Q

c.23T>C

c.T23C

L8P

c.25C>T

c.C25T

H9Y

c.26A>G

c.A26G

H9R

c.26A>T

c.A26T

H9L

c.27T>A

c.T27A

H9Q

c.28C>A

c.C28A

L10M

c.28C>G

c.C28G

L10V

c.29T>A

c.T29A

L10Q

c.29T>C

c.T29C

L10P

c.29T>G

c.T29G

L10R

c.31G>A

c.G31A

G11S

c.31G>C

c.G31C

G11R

c.31G>T

c.G31T

G11C

c.32G>A

c.G32A

G11D

c.32G>T

c.G32T

G11V

c.34T>A

c.T34A

C12S

c.34T>C

c.T34C

C12R

c.34T>G

c.T34G

C12G

c.35G>A

c.G35A

C12Y

c.37G>A

c.G37A

A13T

c.37G>C

c.G37C

A13P

c.38C>A

c.C38A

A13E

c.38C>G

c.C38G

A13G

c.40C>G

c.C40G

L14V

c.40C>T

c.C40T

L14F

c.41T>A

c.T41A

L14H

c.43G>A

c.G43A

A15T

c.44C>G

c.C44G

A15G

c.49C>A

c.C49A

R17S

c.49C>G

c.C49G

R17G

c.49C>T

c.C49T

R17C

c.50G>A

c.G50A

R17H

c.50G>C

c.G50C

R17P

c.52T>A

c.T52A

F18I

c.53T>G

c.T53G

F18C

c.54C>G

c.C54G

F18L

c.58G>C

c.G58C

A20P

c.59C>A

c.C59A

A20D

c.59C>G

c.C59G

A20G

c.62T>A

c.T62A

L21H

c.64G>A

c.G64A

V22I

c.64G>C

c.G64C

V22L

c.64G>T

c.G64T

V22F

c.65T>C

c.T65C

V22A

c.65T>G

c.T65G

V22G

c.67T>A

c.T67A

S23T

c.67T>C

c.T67C

S23P

c.[70T>A; 1255A>G]

c.T70A/A1255G

W24R/N419D

c.70T>C o c.70T>A

c.T70C o c.T70A

W24R

c.70T>G

c.T70G

W24G

c.71G>C

c.G71C

W24S

c.72G>C o c.72G>T

c.G72C o c.G72T

W24C

c.73G>C

c.G73C

D25H

c.77T>A

c.T77A

I26N

c.79C>A

c.C79A

P27T

c.79C>G

c.C79G

P27A

c.79C>T

c.C79T

P27S

c.80C>T

c.C80T

P27L

c.82G>C

c.G82C

G28R

c.82G>T

c.G82T

G28W

c.83G>A

c.G83A

G28E

c.85G>C

c.G85C

A29P

c.86C>A

c.C86A

A29D

c.86C>G

c.C86G

A29G

c.86C>T

c.C86T

A29V

c.88A>G

c.A88G

R30G

c.94C>A

c.C94A

L32M

c.94C>G

c.C94G

L32V

c.95T>A

c.T95A

L32Q

c.95T>C

c.T95C

L32P

c.95T>G

c.T95G

L32R

c.97G>C

c.G97C

D33H

c.97G>T

c.G97T

D33Y

c.98A>C

c.A98C

D33A

c.98A>G

c.A98G

D33G

c.98A>T

c.A98T

D33V

c.99C>G

c.C99G

D33E

c.100A>C

c.A100C

N34H

c.100A>G

c.A100G

N34D

c.101A>C

c.A101C

N34T

c.101A>G

c.A101G

N34S

c.102T>G o c.102T>A

c.T102G o c.T102A

N34K

c.103G>C o c.103G>A

c.G103C o c.G103A

G35R

c.104G>A

c.G104A

G35E

c.104G>C

c.G104C

G35A

c.104G>T

c.G104T

G35V

c.106T>A

c.T106A

L36M

c.106T>G

c.T106G

L36V

c.107T>C

c.T107C

L36S

c.107T>G

c.T107G

L36W

c.108G>C o c.108G>T

c.G108C o c.G108T

L36F

c.109G>A

c.G109A

A37T

c.109G>T

c.G109T

A37S

c.110C>A

c.C110A

A37E

c.110C>G

c.C110G

A37G

c.110C>T

c.C110T

A37V

c.112A>G

c.A112G

R38G

c.112A>T

c.A112T

R38W

c.113G>T

c.G113T

R38M

c.114G>C

c.G114C

R38S

c.115A>G

c.A115G

T39A

c.115A>T

c.A115T

T39S

c.116C>A

c.C116A

T39K

c.116C>G

c.C116G

T39R

c.116C>T

c.C116T

T39M

c.121A>G

c.A121G

T41A

c.122C>A

c.C122A

T41N

c.122C>G

c.C122G

T41S

c.122C>T

c.C122T

T41I

c.124A>C o c.124A>T

c.A124C o c.A124T

M42L

c.124A>G

c.A124G

M42V

c.125T>A

c.T125A

M42K

c.125T>C

c.T125C

M42T

c.125T>G

c.T125G

M42R

c.126G>A o c.126G>C o c.126G>T

c.G126A o c.G126C o c.G126T

M42I

c.128G>C

c.G128C

G43A

c.133C>A

c.C133A

L45M

c.133C>G

c.C133G

L45V

c.136C>A

c.C136A

H46N

c.136C>G

c.C136G

H46D

c.137A>C

c.A137C

H46P

c.138C>G

c.C138G

H46Q

c.142G>C

c.G142C

E48Q

c.143A>C

c.A143C

E48A

c.149T>A

c.T149A

F50Y

c.151A>G

c.A151G

M51V

c.152T>A

c.T152A

M51K

c.152T>C

c.T152C

M51T

c.152T>G

c.T152G

M51R

c.153G>A o c.153G>T o c.153G>C

c.G153A o c.G153T o c.G153C

M51I

c.157A>C

c.A157C

N53H

c.[157A>C; 158A>T]

c.A157C/A158T

N53L

c.157A>G

c.A157G

N53D

c.157A>T

c.A157T

N53Y

c.158A>C

c.A158C

N53T

c.158A>G

c.A158G

N53S

c.158A>T

c.A158T

N53I

c.159C>G o c.159C>A

c.C159G o c.C159A

N53K

c.160C>G

c.C160G

L54V

c.160C>T

c.C160T

L54F

c.161T>A

c.T161A

L54H

c.161T>C

c.T161C

L54P

c.161T>G

c.T161G

L54R

c.163G>C

c.G163C

D55H

c.163G>T

c.G163T

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c.164A>C

c.A164C

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c.164A>G

c.A164G

D55G

c.164A>T

c.A164T

D55V

c.[164A>T; 170A>T]

c.A164T/A170T

D55V/Q57L

c.165C>G

c.C165G

D55E

c.167G>A

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c.C168G

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c.C178T

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D315V

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N336S

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D427N

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L429R

 

Efectos farmacodinámicos

 

El tratamiento con Galafold en estudios farmacodinámicos de fase 2 resultó en un aumento de la actividad de la α-Gal A endógena en leucocitos, así como en la piel y el riñón para la mayoría de pacientes. En pacientes con mutaciones susceptibles de responder al tratamiento, los niveles de GL-3 tendían a disminuir en la orina y en los capilares intersticiales renales.

 

Eficacia clínica y seguridad

 

La eficacia clínica y la seguridad de Galafold se evaluaron en dos estudios clínicos pivotales de fase 3 y dos estudios clínicos de extensión abiertos. Todos los pacientes recibieron la dosis recomendada de 123 mg de Galafold en días alternos.

 

El primer estudio clínico de fase 3 (ATTRACT) fue un estudio clínico de comparador activo, abierto, aleatorizado, que evaluó la eficacia y la seguridad del Galafold comparado con la terapia de sustitución enzimática (TSE) (agalsidasa beta, agalsidasa alfa) en 52 pacientes varones y mujeres con la enfermedad de Fabry en tratamiento con TSE antes de ser incluidos en el estudio clínico y portadores de mutaciones susceptibles de responder al tratamiento (estudio clínico en pacientes previamente tratados con TSE). El estudio clínico estaba dividido en dos periodos. En el primero (de 18 meses), pacientes previamente tratados con TSE se aleatorizaron a cambiar la TSE por Galafold o a continuar con la TSE. El segundo periodo fue una extensión abierta, opcional, de 12 meses en la que todos los pacientes recibieron Galafold.

 

El segundo estudio clínico de fase 3 (FACETS) fue un estudio controlado con placebo, doble ciego, aleatorizado, de 6 meses (hasta el sexto mes), con un periodo abierto de 18 meses, para evaluar la eficacia y la seguridad de Galafold en 50 pacientes varones y mujeres con la enfermedad de Fabry sin exposición previa a TSE, o que habían sido tratados anteriormente con TSE y lo habían interrumpido durante al menos 6 meses, y portadores de mutaciones susceptibles de responder al tratamiento (estudio con pacientes no expuestos previamente a TSE).

 

El primer estudio clínico de extensión abierto (AT1001-041) incluyó pacientes de los estudios de fase 2 y fase 3, y se ha finalizado. La extensión media de la exposición a la dosis comercializada de 123 mg de migalastat en días alternos en pacientes que completaron el estudio AT1001-041 fue de 3,57 (±1,23) años (n=85). La exposición máxima fue de 5,6 años.

 

El segundo estudio clínico de extensión abierto (AT1001-042) incluyó a pacientes provenientes del estudio de extensión abierto AT1001-041 o directamente del estudio de fase 3 ATTRACT. La extensión media de exposición a la dosis comercializada de 123 mg de Galafold en días alternos en los pacientes de este estudio fue de 32,3 (±1,23) meses (n=82). La exposición máxima fue de 51,9 meses.

 

Función renal

 

En el estudio clínico en pacientes previamente tratados con TSE, la función renal permaneció estable hasta los 18 meses de tratamiento con Galafold. La tasa de cambio medio anualizada en la TFG estimada CKD-EPI fue de -0,40 ml/min/1,73 m2 (IC del 95 %: -2,272, 1,478; n=34) en el grupo de Galafold comparado con -1,03 ml/min/1,73 m2 (IC del 95 %: -3,636, 1,575; n=18) en el grupo de TSE. En los pacientes tratados con Galafold durante 30 meses, la tasa de cambio medio anualizada de la TFG estimada CKD-EPI desde el periodo basal fue de -1,72 ml/min/1,73 m2 (IC del 95 %: -2,653, -0,782; n=31).

 

En el estudio clínico de extensión abierto con pacientes no expuestos previamente a TSE, la función renal permaneció estable durante un máximo de 5 años de tratamiento con Galafold. Tras una media de 3,4 años de tratamiento, la tasa de cambio medio anualizada de la TFG estimada CKD-EPI fue de  -0,74 ml/min/1,73 m2 (IC del 95 %: -1,89, 0,40; n=41). No se observaron diferencias clínicamente significativas durante el periodo controlado con placebo de 6 meses inicial.

 

Se agruparon los datos de la tasa de cambio anualizada de la TFG estimadaCKD-EPI de los sujetos no expuestos previamente a TSE y los sujetos previamente tratados con TSE con mutaciones susceptibles de responder al tratamiento; los resultados revelaron la durabilidad de la estabilización renal hasta 8,6 años en la tasa de cambio anualizada. Tras una duración media de 5,2 años, los pacientes no expuestos previamente a TSE mostraron una tasa de cambio medio anualizada desde el periodo basal de -1,71 ml/min/1,73 m2 (IC del 95%: -2,83, -0,60; n=47). Tras una duración media de 4,3 años, los pacientes previamente tratados con TSE mostraron una tasa de cambio medio anualizada desde el periodo basal de 1,78 ml/min/1,73 m2 (IC del 95%: -3,76, 0,20; n=49).

 

 

Índice de masa ventricular izquierda (IMVI)

 

En el estudio clínico en pacientes previamente tratados con TSE, después de 18 meses de tratamiento con Galafold se produjo una reducción estadísticamente significativa del IMVI (p< 0,05). Los valores iniciales fueron de 95,3 g/m2 en el grupo de Galafold y 92,9 g/m2 en el grupo de TSE y el cambio medio respecto al periodo basal en el IMVI en el mes 18 fue de -6,6 (IC del 95 %: -11,0, -2.1; n=31) para Galafold y -2,0 (IC del 95 %: -11,0, 7,0; n=13) para TSE. El cambio desde el periodo basal hasta el mes 18 en el IMVI en pacientes con hipertrofia ventricular izquierda (mujeres con IMVI basal > 95 g/m2 y hombres con IMVI basal > 115 g/m2) fue de -8,4 (IC del 95 %: -15,7, 2,6; n=13) para Galafold y de 4,5 (IC del 95 %: -10,7, 18,4; n=5) para TSE. Tras 30 meses de tratamiento con Galafold, el cambio medio desde el periodo basal en el IMVI fue de -3,8 (IC del 95 %: -8,9, 1,3; n=28) y el cambio medio desde el periodo basal en el IMVI en los pacientes con hipertrofia ventricular izquierda en el inicio fue de -10,0 (IC del 95 %: -16,6, -3,3; n=10).

 

En el estudio clínico en pacientes no expuestos previamente a TSE, Galafold produjo un descenso estadísticamente significativo del IMVI (p< 0,05); el cambio promedio desde el periodo basal en el IMVI en los meses de 18 a 24 fue de -7,7 (IC del 95 %: -15,4, -0,01; n=27). Tras seguimiento en el ensayo de extensión abierto, el cambio promedio desde el periodo basal en el IMVI en el mes 36 fue de -8,3 (IC del 95 %: -17,1, 0,4; n=25) y en el mes 48 fue de -9,1 (IC del 95 %: -20,3, 2,0; n=18). El cambio promedio desde el periodo basal del IMVI en los meses de 18 a 24 en pacientes con hipertrofia ventricular izquierda en el periodo basal (mujeres con IMVI basal > 95 g/m2 o varones con IMVI basal > 115 g/m2) fue de -18,6 (IC del 95 %: -38,2, 1,0; n=8). Tras seguimiento en el ensayo de extensión abierto, el cambio promedio desde el periodo basal en el IMVI hasta el mes 36 en pacientes con hipertrofia ventricular izquierda en el periodo basal  fue de -30,0 (IC del 95 %: -57,9, -2,2; n=4) y en el mes 48 fue de -33,1 (IC del 95%: -60,9, -5,4; n=4). No se observaron diferencias clínicamente significativas en el IMVI durante el periodo controlado con placebo de 6 meses inicial.

 

En los estudios clínicos con pacientes previamente tratados con TSE y pacientes no expuestos previamente a TSE, tras el seguimiento del estudio clínico de extensión abierto AT1001-042, el cambio medio en el IMVI desde el periodo basal del AT1001-042 fue de 1,2 g/m2 (IC del 95 %: -5,3, 7,7; n=15) y -5,6 g/m2 (IC 95 %: -28,5, 17,2; n=4), respectivamente, en los pacientes tratados con Galafold durante una media de 2,4 y 2,9 años (hasta 4,0 y 4,3 años respectivamente).

 

 

Sustrato de la enfermedad

 

En el estudio clínico en pacientes previamente tratados con TSE, los niveles plasmáticos de lyso-Gb3 aumentaron ligeramente pero permanecieron bajos en los pacientes con mutaciones susceptibles de responder al tratamiento tratados con Galafold durante los 30 meses que duró el estudio. Los niveles plasmáticos de lyso-Gb3 también permanecieron bajos en los pacientes con TSE durante un máximo de 18 meses.

 

En el estudio clínico con pacientes no expuestos previamente a TSE, Galafold mostró reducciones estadísticamente significativas en las concentraciones plasmáticas de lyso-Gb3 y en las inclusiones de GL-3 por capilar intersticial renal en pacientes con mutaciones susceptibles de responder al tratamiento. Los pacientes elegidos al azar para el uso de Galafold en la fase 1 demostraron una mayor reducción estadísticamente significativa (±SEM) en la deposición de GL-3 por capilar intersticial promedio (-0,25±0,10; -39 %) en el mes 6 comparado con el placebo (+0,07 ± 0,13; +14 %) (p=0,008). Los pacientes elegidos al azar para utilizar placebo en la fase 1 y que cambiaron a Galafold en el mes 6 (fase 2) también demostraron descensos estadísticamente significativos en las inclusiones de GL-3 por capilar intersticial en el mes 12 (-0,33±0,15; -58%) (p=0,014). Las reducciones cualitativas en los niveles de GL-3 se observaron en varios tipos de células renales: podocitos, células mesangiales y células endoteliales glomerulares, respectivamente, durante 12 meses de tratamiento con Galafold.

 

Criterios de valoración clínicos combinados

 

En el estudio clínico en pacientes previamente tratados con TSE, un análisis de un criterio de valoración clínico combinado formado por eventos renales, cardíacos y cerebrovasculares, o la muerte, reveló que la frecuencia de eventos observados en el grupo de tratamiento con Galafold fue del 29% en comparación con el 44% en el grupo de TSE a lo largo de 18 meses. La frecuencia de los eventos en los pacientes tratados con Galafold a lo largo de 30 meses (32 %) fue similar a la del periodo de 18 meses.

 

Resultados reportados por los pacientes - escala de evaluación de síntomas gastrointestinales

 

En el estudio clínico en pacientes no expuestos previamente a TSE, los análisis de la escala de evaluación de síntomas gastrointestinales demostraron que el tratamiento con Galafold estaba asociado a mejoras estadísticamente significativas (p<0,05) comparado con el placebo desde el periodo basal hasta el mes 6 en el ámbito de la diarrea, y del reflujo en pacientes con síntomas en el periodo basal. Durante la extensión abierta, se observaron mejoras estadísticamente significativas (p<0,05) desde el periodo basal en los ámbitos de la diarrea y la indigestión, con una tendencia de mejora en el ámbito del estreñimiento.

 

Población pediátrica

 

En el estudio AT1001-020 de fase IIIb, abierto, no controlado y multicéntrico de 1 año de duración se evaluaron la seguridad, la farmacocinética (FC), la farmacodinámica (FD) y la eficacia del tratamiento con migalastat en 21 sujetos adolescentes (de 12 a <18 años de edad y de ≥45 kg de peso corporal) con enfermedad de Fabry y que presentaban mutaciones modificables en el gen que codifica la α-galactosidasa A (GLA). Los sujetos no habían recibido terapia de sustitución enzimática (TSE) previa o habían suspendido la TSE al menos 14 días antes de la selección. El número medio de años desde el diagnóstico de enfermedad de Fabry era de 9,6 (± 4,25) años.

 

Al cabo de 1 año, los resultados de eficacia en los adolescentes tratados con la misma posología que los adultos fueron coherentes en cuanto a los resultados renales, cardíacos y farmacodinámicos, al igual que las respuestas de los resultados notificados por los pacientes. El cambio medio global (DE) desde el periodo basal en la TFG estimada fue de -1,6 (15,4) ml/min/1,73 m 2 (n = 19). El cambio medio global (DE) desde el periodo basal en el IMVI fue de -3,9 (13,5) g/m2 (n = 18). El IMVI disminuyó en 10 sujetos y aumentó en 8 sujetos, pero todos ellos se mantuvieron dentro de los límites normales a los 12 meses. La lyso-Gb3 plasmática desde el periodo basal fue de 12,00 ng/ml, y el cambio medio global (DE) desde el periodo basal en la lyso-Gb3 plasmática fue de -0,06 (32,9) (n = 19). Se observó una reducción en la lyso-Gb3 plasmática desde el periodo basal en los sujetos que no habían recibido TSE previa (mediana -2,23 ng/ml, n = 9), y los niveles se mantuvieron estables en general en los sujetos previamente tratados con TSE (mediana de 0,54 ng/ml, n = 10). No se produjeron cambios destacables en los resultados comunicados por los pacientes.

 

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con Galafold en uno o más grupos de la población pediátrica en el tratamiento de la enfermedad de Fabry (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

Menu  5.2 - Propiedades farmacocinéticas de GALAFOLD 123 mg Cáps. dura

 

Absorción

 

La biodisponibilidad absoluta (AUC) de una dosis única oral de 150 mg de clorhidrato de migalastat o una perfusión intravenosa de 150 mg de dos horas fue aproximadamente del 75%. Después de una única dosis oral de 150 mg de solución de clorhidrato de migalastat, el tiempo hasta la concentración plasmática máxima fue de aproximadamente 3 horas. La exposición plasmática de migalastat (AUC0-∞) y Cmáx demostró aumentos proporcionales a la dosis en dosis orales de clorhidrato de migalastat de 50 mg a 1 250 mg en adultos.

 

Migalastat administrado con una comida rica en grasa o una hora antes de una comida ligera o rica en grasa, o una hora después de una comida ligera, resultó en reducciones significativas del 37% al 42% de la exposición total promedio a migalastat (AUC0-∞) y reducciones del 15% al 40% en una exposición máxima promedio a migalastat (Cmáx) comparado con el estado de ayuno (ver sección 4.2).

 

En comparación con la toma de una única dosis de migalastat con agua, la toma con café con un contenido de aproximadamente 190 mg de cafeína produjo una reducción significativa de la exposición sistémica de migalastat (reducción media del AUC0-∞ del 55 % y reducción media de la Cmáx del 60 %). La velocidad de absorción (tmáx) de migalastat no estuvo influida por la administración de cafeína en comparación con la de agua. No se observaron efectos cuando migalastat se tomó con edulcorantes naturales (sacarosa) y artificiales (aspartamo o acesulfamo K) (ver sección 4.2 y 4.5).

 

Distribución

 

En voluntarios sanos, el volumen de distribución (Vz/F) de migalastat después de dosis orales únicas en ascenso (de 25 a 675 mg de clorhidrato de migalastat) variaron de 77 a 133 l, lo que indica que se distribuye bien en los tejidos y que es mayor que el agua corporal total (42 litros). No se observó unión a proteínas plasmáticas detectable tras la administración de clorhidrato de [14C]-migalastat en el rango de concentración entre 1 y 100 ?M.

 

Biotransformación

 

De acuerdo con datos in vivo, migalastat es un sustrato de UGT, por lo tanto, una vía de eliminación menor. Migalastat no es un sustrato de la P-glicoproteína in vitro y se considera poco probable que migalastat estuviera sujeto a interacciones entre fármacos con citocromo P450s. Un estudio farmacocinético en voluntarios varones sanos con 150 mg de clorhidrato de [14C]-migalastat reveló que el 99% de la dosis radiomarcada recuperada en plasma estaba formada por migalastat inalterado (77%) y 3 metabolitos conjugados deshidrogenados con O-glucurónido, M1 a M3 (13%). Aproximadamente el 9% de la radiactividad total carecía de asignación.

 

Eliminación

 

Un estudio farmacocinético en voluntarios varones sanos con 150 mg de clorhidrato de [14C]-migalastat reveló que aproximadamente el 77% de la dosis radiomarcada se recuperó en orina, de la cual el 55% se excretó como migalastat inalterado y el 4% como los metabolitos combinados M1, M2 y M3. Aproximadamente el 5% de la radiactividad total de la muestra estaba formada por componentes no asignados. Aproximadamente el 20% de la dosis radiomarcada total fue excretada en las heces, donde migalastat inalterado fue el único componente medido.

 

Tras dosis orales únicas en aumento (de 25 a 675 mg de clorhidrato de migalastat), no se hallaron tendencias para el aclaramiento, CL/F. A una dosis de 150 mg, el CL/F era de aproximadamente 11 a 14 l/h. Tras la administración de las mismas dosis, la semivida de eliminación promedio (t1/2) variaba de entre 3 y 5 horas aproximadamente.

 

Poblaciones especiales

 

Insuficiencia renal

Galafold no ha sido estudiado en pacientes con la enfermedad de Fabry portadores de una TFG estimada inferior a 30 ml/min/1,73 m2. En un estudio de dosis única con Galafold en sujetos sin la enfermedad de Fabry con diferentes grados de insuficiencia renal, las exposiciones aumentaron de 4,3 veces en sujetos con insuficiencia renal grave (TFG< 30 ml/min/1,73 m2).

 

Insuficiencia hepática

No se han realizado estudios en sujetos con una función hepática deficiente. En lo referente al metabolismo y las vías de secreción, no se espera que una función hepática reducida pueda afectar a la farmacocinética de migalastat.

 

Pacientes de edad avanzada (>65 años)

Estudios clínicos de Galafold incluyeron un pequeño número de pacientes mayores de 65 años. El efecto de la edad fue evaluado en un análisis farmacocinético de la población sobre el aclaramiento plasmático de migalastat en pacientes no expuestos previamente a TSE. La diferencia de aclaramiento entre pacientes con Fabry de 65 años o mayores y menores de 65 años fue del 20%, lo cual no se consideró como clínicamente significativo.

 

Población pediátrica

 

La farmacocinética de migalastat se caracterizó en 20 sujetos adolescentes (de 12 a <18 años y de ≥45 kg de peso corporal) con enfermedad de Fabry que recibieron la misma posología que los adultos (cápsulas de 123 mg de migalastat en días alternos) en un ensayo de fase IIIb abierto (AT1001-020).

 

La evaluación de bioequivalencia de la exposición se simuló en sujetos adolescentes (de 12 a <18 años) de ≥45 kg de peso que recibieron migalastat 123 mg en días alternos frente a adultos que recibieron la misma posología. El AUCt derivado del modelo en sujetos adolescentes (de 12 a <18 años) fue similar al de las exposiciones en adultos.

 

Sexo

Las características farmacocinéticas de migalastat no fueron significativamente diferentes entre varones y mujeres ni en el caso de los voluntarios sanos ni en los pacientes con la enfermedad de Fabry.

Menu  5.3 - Datos preclínicos sobre seguridad de GALAFOLD 123 mg Cáps. dura

 

Estudios no clínicos sugieren que no hay peligros específicos para los humanos con arreglo a estudios de dosis única y repetida, a excepción de una infertilidad temporal y totalmente reversible en ratas macho asociada al tratamiento con migalastat. La infertilidad asociada al tratamiento con migalastat fue indicada en exposiciones clínicamente importantes. La reversibilidad completa se obtuvo 4 semanas después de la interrupción del tratamiento. Se observaron hallazgos preclínicos similares a raíz de un tratamiento con otros iminoazúcares. En el estudio de toxicidad embrionaria y fetal del conejo, se observaron resultados entre los que se incluyen muerte embrionaria y fetal, reducción del peso fetal promedio, retraso en la osificación e incidencias ligeramente mayores de anomalías esqueléticas menores solamente en dosis asociadas a la toxicidad de la madre.

 

En un estudio de carcinogenicidad de 104 semanas en ratas, se observó una mayor incidencia de adenomas en células islote pancreáticas, en machos, a un nivel de dosis 19 veces mayor que la exposición (AUC) en la dosis clínicamente efectiva. Se trata de un tumor espontáneo común en ratas macho alimentadas ad libitum. En ausencia de hallazgos similares en hembras, ausencia de hallazgos en la batería de genotoxicidad o en el estudio de carcinogenicidad con ratones Tg.rasH2 y ausencia de hallazgos pancreáticos preneoplásicos en roedores o monos, esta observación en ratas macho no se considera asociada al tratamiento y se desconoce su pertinencia en humanos.

 

Menu  6. - DATOS FARMACÉUTICOS

Menu  6.1 - Lista de excipientes de GALAFOLD 123 mg Cáps. dura

 

Contenido de la cápsula

Almidón pregelificado (maíz)

Estearato de magnesio

 

Cubierta de la cápsula

Gelatina

Dióxido de titanio (E171)

Carmín de índigo (E132)

 

Tinta de impresión

Goma laca

Óxido de hierro negro

  Hidróxido de potasio

Menu  6.2 - Incompatibilidades de GALAFOLD 123 mg Cáps. dura

 

No procede.

Menu  6.3 - Período de validez de GALAFOLD 123 mg Cáps. dura

 

4 años

Menu  6.4 - Precauciones especiales de conservación de GALAFOLD 123 mg Cáps. dura

 

Este medicamento no requiere ninguna temperatura especial de conservación. Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad.

Menu  6.5 - Naturaleza y contenido del recipiente de GALAFOLD 123 mg Cáps. dura

 

Blíster de PVC / PCTFE / PVC/Al. Envase de 14 cápsulas.

Menu  6.6 - Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones de GALAFOLD 123 mg Cáps. dura

 

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

 

Menu  7. - TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

 

Amicus Therapeutics Europe Limited

Block 1, Blanchardstown Corporate Park

Ballycoolin Road

Blanchardstown, Dublin

D15 AKK1

Irlanda

Tel: +353 (0) 1 588 0836

Fax: +353 (0) 1 588 6851

e-mail: [email protected]

 

Menu  8. - NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

 

EU/1/15/1082/001

 

Menu  9. - FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 26/mayo/2016

Fecha de la última renovación: 11/febrero/2021

 

Menu  10. - FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

 

 

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

20/07/2024