CUPRIOR 150 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA   

Cada comprimido recubierto con película contiene trientina tetrahidrocloruro equivalente a 150 mg de trientina.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Comprimido recubierto con película (comprimido).

Comprimido recubierto con película alargado, amarillo, de 16 x 8 mm, con una ranura en cada cara.

El comprimido se puede dividir en dosis iguales.

Cuprior está indicado para el tratamiento de la enfermedad de Wilson en adultos, adolescentes y niños de 5 años de edad o mayores que no toleran el tratamiento con D-penicilamina.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Se recomienda precaución cuando se cambie el tratamiento desde otra formulación de trientina, ya que las dosis expresadas en forma de trientina como base pueden no ser equivalentes (ver sección 4.2).

La trientina es un quelante que, según se ha demostrado, reduce los niveles séricos de hierro. En caso de anemia ferropénica pueden necesitarse suplementos de hierro, que deben administrarse a una hora diferente (ver sección 4.5).

No se recomienda la combinación de trientina con cinc. Los datos disponibles sobre el uso concomitante son solo limitados y no se pueden hacer recomendaciones posológicas específicas.

En pacientes tratados previamente con D-penicilamina se han notificado reacciones seudolúpicas durante el tratamiento posterior con trientina, si bien no es posible determinar si existe una relación causal con la trientina.

Vigilancia

Los pacientes tratados con Cuprior deberán permanecer en supervisión médica periódica y ser vigilados para hacer un control adecuado de los síntomas y los niveles de cobre con el fin de optimizar la dosis (ver sección 4.2).

El objetivo del tratamiento de mantenimiento es mantener los niveles séricos de cobre libre dentro de límites aceptables. El índice más fiable para vigilar el tratamiento es la determinación del cobre libre en suero, que se calcula a partir de la diferencia entre el cobre total y el cobre unido a la ceruloplasmina (el nivel normal de cobre libre en el suero suele ser de 100 a 150 microgramos/l).

La determinación de la excreción de cobre en la orina se puede realizar durante el tratamiento. La quelación induce un aumento de los niveles urinarios de cobre, por lo que este parámetro no siempre reflejará con precisión la sobrecarga de cobre en el organismo, aunque puede ser una medida útil del cumplimiento del tratamiento.

Al comienzo del tratamiento quelante puede producirse un empeoramiento de los síntomas clínicos, incluido un deterioro neurológico, debido al exceso de cobre sérico libre durante la respuesta inicial al tratamiento. Se necesita una estrecha vigilancia para optimizar la dosis o para adaptar el tratamiento en caso necesario.

Poblaciones especiales

El sobretratamiento comporta un riesgo de déficit de cobre. Deben adoptarse medidas para vigilar las manifestaciones del sobretratamiento, en especial, cuando puedan cambiar las necesidades de cobre, por ejemplo, durante la gestación (ver sección 4.6) y en los niños; en estos casos se necesita un control adecuado de los niveles de cobre para garantizar un crecimiento y un desarrollo mental correctos.

Los pacientes con insuficiencia renal que reciban trientina deben permanecer bajo supervisión médica periódica para un control adecuado de los síntomas y de los niveles de cobre. También se recomienda una vigilancia estrecha de la función renal en estos pacientes (ver sección 4.2).

Sodio

Este medicamento contiene menos de 1mmol de sodio (23 mg) por dosis; esto es, esencialmente “exento de sodio”.

No se han realizado estudios de interacciones.

Se ha observado que la trientina reduce los niveles séricos de hierro, posiblemente al disminuir su absorción, por lo que pueden necesitarse suplementos de hierro. Dado que el hierro y la trientina pueden inhibir mutuamente su absorción, los suplementos de hierro se deben tomar cuando hayan pasado al menos dos horas después de la administración de trientina.

Dado que la trientina se absorbe mal tras su administración oral y que el principal mecanismo de acción requiere su exposición sistémica (ver sección 5.1), es importante tomar los comprimidos recubiertos con película con el estómago vacío como mínimo una hora antes o dos horas después de las comidas y al menos con una hora de diferencia con respecto a otros medicamentos, alimentos o leche (ver sección 4.2). De este modo se logra la máxima absorción de trientina y se reduce la probabilidad de que el medicamento se una a los metales en el tubo digestivo. No obstante, no se han realizado estudios de interacciones con alimentos, por lo que se desconoce la magnitud del efecto de los alimentos en la exposición sistémica a la trientina.

Pese a que no hay pruebas de que los antiácidos con calcio o magnesio alteren la eficacia de la trientina, es recomendable espaciar su administración.

Embarazo

Existen datos limitados relativos al uso de trientina en mujeres embarazadas.

Los estudios en animales han mostrado toxicidad para la reproducción, que fue un resultado probable de una deficiencia de cobre inducida por la trientina (ver sección 5.3).

Cuprior solo debe utilizarse en el embarazo tras sopesar cuidadosamente los beneficios y los riesgos del tratamiento en cada paciente. Los factores que deben tenerse en cuenta son los riesgos asociados a la propia enfermedad, el riesgo de los tratamientos alternativos disponibles y los posibles efectos teratógenos de la trientina (ver sección 5.3).

El cobre es necesario para el crecimiento y el desarrollo mental correctos, por lo que pueden necesitarse ajustes de la dosis para garantizar que el feto no presente un déficit de cobre y es fundamental una vigilancia minuciosa de la paciente (ver sección 4.4).

Se debe realizar un control estricto del embarazo para detectar cualquier posible anomalía fetal y para evaluar los niveles séricos de cobre materno durante toda la gestación. La dosis de trientina se debe ajustar para mantener los niveles séricos de cobre dentro del intervalo normal.

En caso necesario, se deben vigilar los niveles séricos de cobre en los recién nacidos de madres en tratamiento con trientina.

Lactancia

Se desconoce si la trientina se excreta en la leche materna. No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/lactantes. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir/evitar el tratamiento con Cuprior tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

Fertilidad

No se sabe si la trientina tiene algún efecto en la fertilidad humana.

La influencia de Cuprior sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

Resumen del perfil de seguridad

La reacción adversa notificada con más frecuencia con trientina son las náuseas. Pueden producirse anemia ferropénica grave y colitis grave durante el tratamiento.

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas siguientes se han notificado con el uso de trientina para la enfermedad de Wilson.

Las frecuencias se definen como sigue: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100), raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000), muy raras (< 1/10 000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

Se han notificado casos ocasionales de sobredosis de trientina. En casos con hasta 20 g de trientina como base no se han notificado efectos adversos aparentes. Una sobredosis importante de 40 g de trientina como base produjo mareos autolimitantes y vómitos, sin que se notificaran otras secuelas clínicas ni anomalías bioquímicas significativas.

No existe antídoto para la sobredosis aguda de trientina.

El tratamiento excesivo crónico puede ocasionar un déficit de cobre y anemia sideroblástica reversible. El sobretratamiento y la eliminación del exceso de cobre se pueden vigilar utilizando los valores de excreción urinaria de cobre y de cobre no unido a la ceruloplasmina. Se necesita una estrecha vigilancia para optimizar la dosis o para adaptar el tratamiento en caso necesario (ver sección 4.4).

Grupo farmacoterapéutico: Otros productos para el tracto alimentario y metabolismo, productos varios para el tracto alimentario y metabolismo, código ATC: A16AX12.

Mecanismo de acción

La trientina es un quelante del cobre cuyo mecanismo de acción principal es la eliminación del organismo del cobre absorbido, para lo cual forma un complejo estable que es eliminado después por excreción urinaria. La trientina también puede quelar el cobre en el intestino e inhibir de este modo la absorción de cobre

Absorción

La absorción de trientina tras su administración oral es baja y variable en los pacientes con enfermedad de Wilson. El perfil farmacocinético de Cuprior se ha evaluado tras una dosis oral única de 450 mg,

600 mg y 750 mg de trientina en varones y mujeres sanos. Los niveles plasmáticos de trientina aumentaron rápidamente tras la administración; la mediana de la concentración máxima se alcanzó al cabo de 1,25 a 2 horas. Después la concentración plasmática de trientina disminuyo de forma multifásica, al principio rápidamente y después en una fase de eliminación más lenta. El perfil farmacocinético global fue semejante entre los varones y las mujeres, si bien los varones presentaron niveles más altos de trientina.

Distribución

Se conoce muy poco sobre la distribución de trientina en órganos y tejidos.

Biotransformación

La trientina es acetilada en dos metabolitos principales, N(1)-acetiltrietilenotetramina (MAT) y

N(1),N(10)-diacetiltrietilenotetramina (DAT). La MAT puede participar además en la actividad clínica global de Cuprior, aunque no se ha cuantificado la contribución de MAT al efecto global de Cuprior sobre los niveles de cobre.

Eliminación

La trientina y sus metabolitos son excretados con rapidez en la orina, si bien todavía pudieron detectarse niveles bajos de trientina en el plasma al cabo de 20 horas. La trientina no absorbida se elimina mediante excreción fecal.

Linealidad/No linealidad

Las exposiciones plasmáticas en el ser humano han demostrado una relación lineal con las dosis orales de trientina.

Las reacciones adversas que no fueron observadas en ensayos clínicos, pero que se detectaron en animales con niveles de exposición similares a los clínicos y con posible repercusión en el uso clínico fueron las siguientes:

Toxicidad por dosis repetidas

En ratones, la trientina administrada en el agua de bebida mostró una mayor frecuencia de inflamación del intersticio pulmonar y de infiltración grasa periportal hepática. Se observó proliferación de células hematopoyéticas en el bazo de los machos. El peso corporal y el peso de los riñones disminuyeron en los machos, al igual que la incidencia de vacuolización citoplásmica renal. El NOAEL se estableció aproximadamente en 92 mg/kg/día en los machos y en 99 mg/kg/día en las hembras. En ratas que recibieron dosis orales de trientina de hasta 600 mg/kg/día durante 26 semanas, el análisis histopatológico reveló una incidencia y una intensidad relacionadas con la dosis de neumonitis intersticial crónica focal acompañada de fibrosis de la pared alveolar. Los cambios microscópicos del pulmón se consideraron indicativos de una reacción inflamatoria persistente o de un efecto tóxico persistente en las células alveolares. Teniendo en cuenta que la trientina es irritante, se pensó que la neumonitis intersticial crónica observada podía obedecer a un efecto citotóxico de la trientina tras su acumulación en células de epitelio bronquiolar y en neumocitos alveolares. Estos hallazgos no fueron reversibles. En las ratas, el NOAEL se fijó en 50 mg/kg/día para las hembras; no se estableció el NOAEL para los machos.

Los perros que recibieron dosis orales de trientina de hasta 300 mg/kg/día mostraron síntomas clínicos neurológicos y/o musculoesqueléticos (marcha anormal, ataxia, debilidad en las extremidades, temblor corporal) en estudios de toxicidad por dosis repetidas, que se atribuyeron a la actividad de eliminación del cobre de la trientina. El NOAEL se estableció en 50 mg/kg/día, lo que dio lugar a márgenes de seguridad de aproximadamente 4 en los machos y 17 en las hembras, con respecto a la exposición terapéutica en el ser humano.

Genotoxicidad

En general, la trientina ha mostrado efectos positivos en estudios de genotoxicidad in vitro, incluida la prueba de Ames y pruebas de genotoxicidad en células de mamífero. Sin embargo, in vivo, la trientina fue negativa en la prueba de micronúcleos de ratón.

Toxicidad para la reproducción y el desarrollo

Cuando se administró a roedoras una dieta con trientina durante la gestación, la frecuencia de resorciones y la frecuencia de anomalías fetales a término mostraron un aumento relacionado con la dosis. Estos efectos se deben posiblemente a un déficit de cobre y cinc inducido por la trientina.

Tolerancia local

Los datos informáticos predicen que la trientina tiene propiedades irritantes y sensibilizantes. Se notificaron resultados positivos para el potencial de sensibilización en pruebas de maximización con cobayas.

Núcleo del comprimido

Manitol

Sílice coloidal anhidra

Dibehenato de glicerol

Recubrimiento del comprimido 

Alcohol polivinílico

Talco

Dióxido de titanio (E171)

Glicerol monocaprilocaprato (tipo I)

Óxido de hierro amarillo (E172)

Laurilsulfato sódico 

No procede.

3 años.

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

Blísteres de oPA/Alu/PVC//Alu, cada uno con 8 comprimidos recubiertos con película.

Tamaño del envase: 72 o 96 comprimidos recubiertos con película.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

Ninguna especial.

Orphalan

226 Boulevard Voltaire

75011 Paris

Francia

EU/1/17/1199/001 72 comprimidos recubiertos con película

EU/1/17/1199/002 96 comprimidos recubiertos con película

Fecha de la primera autorización: 5/septiembre/2017

Fecha de la última renovación:

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu