Mecanismo de acción
Lamivudina, abacavir y dolutegravir

Dolutegravir inhibe la integrasa del VIH uniéndose al sitio activo de la integrasa y bloqueando la transferencia de la cadena durante la integración del ácido desoxirribonucléico (ADN) retroviral, que es esencial para el ciclo de replicación del VIH. Abacavir y lamivudina son inhibidores selectivos potentes del VIH-1 y del VIH-2. Tanto abacavir como lamivudina se metabolizan secuencialmente por kinasas intracelulares a los respectivos 5?-trifosfatos (TP), que son la fracción activa con semividas intracelulares extendidas lo que apoya la administración de una vez al día. Lamivudina-TP (un análogo de citidina) y carbovir-TP (la forma trifosfato activa de abacavir, un análogo de guanosina) son sustratos e inhibidores competitivos de la transcriptasa inversa (TI) del VIH. Sin embargo, su actividad antiviral principal tiene lugar mediante incorporación de la forma monofosfato en la cadena del ADN viral, terminando la cadena. Los trifosfatos de abacavir y lamivudina muestran una afinidad significativamente menor por las ADN polimerasas de la célula huésped.

Indicaciones terapéuticas
Lamivudina, abacavir y dolutegravir

Tratamiento de adultos y adolescentes > 12 años y con p.c. >= 40 kg infectados por VIH.
Realizar prueba de detección del alelo HLA-B*5701 antes de iniciar el tratamiento independientemente del origen racial. No utilizar en pacientes portadores del alelo HLA-B*5701.

Posología
Lamivudina, abacavir y dolutegravir

Modo de administración
Lamivudina, abacavir y dolutegravir

Vía oral. Puede tomarse con o sin alimentos.

Contraindicaciones
Lamivudina, abacavir y dolutegravir

Hipersensibilidad; tratamiento concomitante con medicamentos de estrecho margen terapéutico y sustratos del transportador 2 de cationes orgánicos (OCT2) incluyendo, pero no limitado a fampridina (también conocido como dalfampridina).

Advertencias y precauciones
Lamivudina, abacavir y dolutegravir

Datos limitados en >= 65 años; no recomendado en I.R. con Clcr < 50 ml/min ni en I.H. moderada-grave (suspender el tratamiento si empeora función hepática); precaución en I.H. leve (monitorizar y controlar niveles plasmáticos de abacavir); no se ha establecido seguridad y eficacia en < 12 años ni en pacientes con trastornos hepáticos subyacentes significativos; tomar precauciones necesarias para prevenir la transmisión sexual, conforme a directrices nacionales; riesgo de reacciones de hipersensibilidad (mayor si test + al alelo HLA-B*5701): interrumpir si se sospecha (no reiniciar el tratamiento con medicamentos que contengan abacavir o dolutegravir ) y documentar el estado del alelo HLA-B*5701 antes de iniciar el tratamiento, no iniciar en portadores del alelo ni en pacientes no portadores que hayan tenido una sospecha de reacciones de hipersensibilidad a abacavir con un tratamiento anterior que contuviera abacavir; riesgo de: aumento en el peso y en niveles de glucosa y lípidos en sangre (monitorizar niveles), de reacción hepática grave con hepatitis B o C crónicas (vigilar bioquímica hepática), de s. de reconstitución inmune con inmunodeficiencia grave (evaluar síntoma inflamatorio y establecer tratamiento), de trastornos autoinmunitarios (enf. de Graves y hepatitis autoinmune) durante la reconstitución inmune, de disfunción mitocondrial en niños expuestos in útero (seguimiento clínico y de laboratorio), de osteonecrosis (vigilar dolor/rigidez articular y dificultad de movimiento), de desarrollar infecciones oportunistas; posible riesgo de infarto de miocardio (mayor con tabaquismo, HTA e hiperlipidemia); controlar pacientes con disfunción hepática preexistente (incluyendo hepatitis crónica activa) por mayor riesgo de anormalidades de la función hepática durante el tratamiento (suspender el tratamiento si hay empeoramiento); mayor riesgo de exacerbación aguda de hepatitis si se interrumpe el tratamiento en pacientes coinfectados VHB (realizar un seguimiento periódico de las PFH y de marcadores de la replicación del VHB); en coinfectados por VHB y/o VHC observados aumentos de parámetros bioquímicos hepáticos compatibles con el síndrome de reconstitución inmune al comienzo del tratamiento; no recomendado en pacientes con resistencia a los inhibidores de la integrasa ni en tratamiento concomitante con: etravirina (sin inhibidores de la proteasa potenciados), efavirenz, nevirapina, rifampicina, tipranavir/ritonavir, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, hierba de San Juan, antiácidos que contengan cationes polivalentes, suplementos o multivitamínicos con Ca, Fe o Mg (espaciar dosis y tomar 2 h antes o 6 h después), cladribina ni con otros medicamentos que contengan dolutegravir, abacavir, lamivudina o emtricitabina; en concomitancia con metformina vigilar al paciente y ajustar dosis del antidiabético (aumenta el riesgo de acidosis láctica en I.R. moderada); advertir a mujeres en edad fértil que dolutegravir puede causar defectos del tubo neural y considerar tomar medidas anticonceptivas efectivas (valorar riesgo/beneficio si una mujer en edad fértil planea quedarse embarazada).

Insuficiencia hepática
Lamivudina, abacavir y dolutegravir

No recomendado en I.H. moderada y grave. Precaución en I.H. leve (monitorizar y controlar niveles plasmáticos de abacavir).

Insuficiencia renal
Lamivudina, abacavir y dolutegravir

No recomendado en pacientes con Clcr < 50 ml/min.

Interacciones
Lamivudina, abacavir y dolutegravir

Contraindicado con: medicamentos de estrecho margen terapéutico y sustratos del transportador 2 de cationes orgánicos (OCT2) incluyendo, pero no limitado a fampridina (también conocido como dalfampridina).
Evitar con: etravirina (sin inhibidores de la proteasa potenciados); medicamentos que contengan sorbitol u otros polialcoholes con acción osmótica o alcoholes monosacáridos (p. ej. xilitol, manitol, lactitol, maltitol). Si no se puede evitar la administración, considerar una monitorización más frecuente de la carga viral.
No recomendado con: efavirenz, nevirapina, emtricitabina, didanosina, estavudina, zidovudina, tipranavir/ritonavir, rifampicina, carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoína, fenobarbital, cladribina, hierba de San Juan.
Usar con precaución en concomitancia con: trimetoprim/sulfametoxazol (en caso de I.R.), metadona.
Espaciar dosis con: antiácidos que contengan Mg/Al, suplementos o multivitamínicos con Ca, Fe o Mg (administrar mín. 2 h después o 6 h antes).
Ajuste de dosis de: metformina.

Embarazo
Lamivudina, abacavir y dolutegravir

La experiencia en humanos obtenida de los resultados de nacimientos de un estudio de farmacovigilancia realizado en Botswana, muestra un pequeño aumento de defectos del tubo neural; 7 casos de 3.591 partos (0,19%; IC 95% 0,09%, 0,40%) de madres en regímenes de tratamiento que contienen dolutegravir en el momento de la concepción en comparación con 21 casos de 19.361 partos (0,11%: IC 95% 0,07%, 0,17%) de mujeres expuestas a tratamientos sin dolutegravir en el momento de la concepción.La incidencia de los defectos del tubo neural en la población general oscila entre 0,5-1 caso por cada 1.000 recién nacidos vivos (0,05-0,1 %). La mayoría de los defectos del tubo neural tienen lugar en las 4 primeras semanas del desarrollo embrionario tras la concepción (aproximadamente 6 semanas después del último periodo menstrual).
Si se confirma un embarazo en el primer trimestre mientras está en tratamiento, se debe valorar con la paciente los beneficios y riesgos de continuar el tratamiento frente a cambiar a otro régimen antirretroviral teniendo en cuenta la edad gestacional y el periodo crítico de desarrollo del defecto del tubo neural.
Los datos analizados del Registro de Embarazos con Antirretrovirales no indican un aumento del riesgo de defectos congénitos importantes en más de 600 mujeres expuestas a dolutegravir durante el embarazo, pero actualmente son insuficientes para abordar el riesgo de defectos del tubo neural. En estudios de toxicología reproductiva con dolutegravir en animales, no se detectaron resultados adversos en el desarrollo, incluidos defectos del tubo neural. Se demostró que dolutegravir atraviesa la placenta en animales. Más de 1.000 desenlaces clínicos tras la exposición a dolutegravir durante el segundo y tercer trimestre de embarazo indican que no hay evidencia de un aumento del riesgo de toxicidad fetal/neonatal.
Se puede utilizar durante el segundo y tercer trimestre de embarazo cuando el beneficio esperado justifique el posible riesgo para el feto.
En cuanto a lamivudina, una gran cantidad de datos (más de 5.200 casos de uso durante el primer trimestre) indican que no hay toxicidad malformativa. Una cantidad moderada de datos (más de 1.200 casos de uso durante el primer trimestre) indican que no hay toxicidad malformativa para abacavir. Abacavir y lamivudina pueden inhibir la replicación del ADN celular y abacavir ha demostrado ser carcinogénico en modelos animales. Se desconoce la relevancia clínica de estos hallazgos.
Los análogos de nucleósido y nucleótido han demostrado in vitro e in vivo que causan un grado variable de daño mitocondrial. Ha habido notificaciones de disfunción mitocondrial en bebés VIH negativo expuestos in útero y/o post-parto a análogos de nucleósido.

Lactancia
Lamivudina, abacavir y dolutegravir

Dolutegravir se excreta en la leche materna en pequeña cantidad. No hay datos suficientes sobre los efectos de dolutegravir en recién nacidos/lactantes.
Abacavir y sus metabolitos se excretan en la leche de ratas lactantes. Abacavir también se excreta en la leche humana.
Basado en más de 200 parejas madre/hijo tratadas frente al VIH, se puede afirmar que las concentraciones séricas de lamivudina en lactantes de madres tratadas frente al VIH son muy bajas (< 4% de las concentraciones séricas maternas) y éstas disminuyen progresivamente a niveles indetectables cuando los lactantes alimentados con leche materna alcanzan las 24 semanas de edad. No hay datos disponibles sobre la seguridad de abacavir y lamivudina cuando se administra a bebés menores de tres meses de edad.
Se recomienda que las mujeres infectadas por el VIH no den el pecho a sus hijos bajo ninguna circunstancia, con el fin de evitar la transmisión del VIH.

Efectos sobre la capacidad de conducir
Lamivudina, abacavir y dolutegravir

Se debe informar a los pacientes de que se ha notificado mareo durante el tratamiento con dolutegravir. Al valorar la capacidad de los pacientes para conducir o utilizar máquinas, se debe tener en cuenta el estado clínico del paciente y el perfil de reacciones adversas del medicamento.

Reacciones adversas
Lamivudina, abacavir y dolutegravir

Hipersensibilidad; anorexia; insomnio, sueños anormales, depresión, ansiedad, pesadillas, trastornos del sueño; cefalea, mareo, somnolencia, letargo; tos, síntomas nasales; náuseas, diarrea, vómitos, flatulencia, dolor, distensión y molestia abdominal, ERGE, dispepsia; erupción, prurito, alopecia; artralgia, alteraciones musculares (incluido mialgia); fatiga, astenia, fiebre, malestar general; aumentos de CPK y de ALT/AST.

&#169; Vidal Vademecum Fuente: El contenido de esta monografía de principio activo según la clasificación ATC, ha sido redactado teniendo en cuenta la información clínica de todos los medicamentos autorizados y comercializados en España clasificados en dicho código ATC. Para conocer con detalle la información autorizada por la AEMPS para cada medicamento, deberá consultar la correspondiente Ficha Técnica autorizada por la AEMPS.

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