Mecanismo de acción
Selpercatinib

Selpercatinib es un inhibidor del receptor tirosina quinasa RET (reordenamiento durante la transfección). Selpercatinib inhibe la forma nativa de RET y múltiples isoformas del gen RET mutadas, así como a VEGFR1 y a VEGFR3 con valores de IC50 que van de 0,92 nM a 67,8 nM. En otros ensayos enzimáticos, selpercatinib también inhibió a FGFR 1, 2 y 3 en concentraciones más altas que aún fueron clínicamente alcanzables. En un ensayo de afinidad a la concentración de 1 ?M de selpercatinib, se observó una actividad de unión antagonista significativa (>50%) para el transportador 5-HT (serotonina) (70,2% antagonista) y el adrenorreceptor ?2C (51,7% de antagonista). La concentración de 1 ?M es aproximadamente 7 veces mayor que la máxima concentración plasmática libre a la dosis eficaz de selpercatinib. Ciertas mutaciones puntuales en el gen RET o los reordenamientos cromosómicos que implican fusiones de RET con varios genes acompañantes pueden dar lugar a proteínas de fusión quiméricas de RET activadas que pueden actuar como impulsores oncogénicos al promover la proliferación celular de las líneas celulares tumorales. En modelos tumorales in vitro e in vivo, selpercatinib demostró actividad antitumoral en células que albergaban activación constitutiva de la proteína RET resultante de fusiones y mutaciones de genes, entre ellas la RET CCDC6, la RET KIF5B, la RET V804M y la RET M918T. Además, selpercatinib mostró actividad antitumoral en ratones implantados intracranealmente con xenoinjertos de pacientes con tumor con fusión del gen RET positiva.

Indicaciones terapéuticas
Selpercatinib

En monoterapia para el tratamiento de adultos con:
- Cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) avanzado, con fusión del gen RET positiva no tratados previamente con un inhibidor RET .
- Cáncer de tiroides avanzado con fusión del gen RET positiva que requiere tratamiento sistémico tras tratamiento previo con sorafenib y/o lenvatinib.
En monoterapia para el tratamiento de adultos y adolescentes >= 12 años con cáncer medular de tiroides (CMT) avanzado con mutación del gen RET.

Posología
Selpercatinib

Modo de administración
Selpercatinib

Vía oral. Tragar las cápsulas enteras (no abrir, aplastar ni masticar). Tomar con o sin alimentos aproximadamente a la misma hora todos los días. Si se administra junto con IBP, tomar con alimentos. Administrar 2 horas antes o 10 horas después que los antagonistas de los receptores H<sub>2<\sub>.

Contraindicaciones
Selpercatinib

Hipersensibilidad.

Advertencias y precauciones
Selpercatinib

Datos limitados en: pacientes >= 75 años, I.R. en fase terminal, pacientes con diálisis; monitorizar pacientes con función hepática alterada; no utilizar en niños < 12 años; no se dispone de datos en niños ni adolescentes con CPNM ni cáncer de tiroides con fusiones del gen RET positivas; notificados aumentos de ALT de grado >= 3 y AST de grado >= 3 (controlar ALT y AST antes de comenzar el tratamiento, cada 2 semanas durante los 3 primeros meses, mensualmente durante los 3 meses siguientes de tratamiento, y de cualquier otra forma según se indique clínicamente. En función de las elevaciones de ALT o AST, puede requerir una modificación de dosis); controlar la presión arterial antes de iniciar el tratamiento, monitorizar durante el mismo y tratar según sea necesario con antihipertensivo estándar (en función del aumento de presión arterial, puede ser necesario ajustar dosis y suspender si la hipertensión clínicamente significativa no puede controlarse con el antihipertensivo); precaución en pacientes con patologías como el síndrome del QT largo congénito o el síndrome del QT largo adquirido u otras patologías clínicas que predispongan a las arritmias; antes de iniciar el tratamiento, comprobar que el paciente tenga un intervalo QTcF de =< 470 ms y electrolitos séricos dentro del intervalo normal; monitorizar ECG y electrolitos séricos después de 1 semana de tratamiento, mínimo mensualmente los 6 primeros meses y cuando esté clínicamente indicado (monitorizar con más frecuencia si tratamiento concomitante con medicamentos que prolongan el intervalo QT); evitar tratamiento concomitante con inductores potentes de CYP3A4; mujeres en edad fértil y hombres con parejas femeninas en edad fértil deben utilizar un anticonceptivo altamente eficaz durante el tratamiento y por lo menos una semana después de la última dosis; suspender el tratamiento en caso de hipersensibilidad y comenzar terapia con esteroides; notificados episodios hemorrágicos graves, incluso mortales (interrumpir permanentemente en pacientes con hemorragias graves o que pongan en peligro su vida); riesgo de síndrome de lisis tumoral (SLT), monitorizar y considerar profilaxis adecuada incluyendo hidratación.

Insuficiencia hepática
Selpercatinib

Ajustar dosis en I.H. grave a 80 mg 2 veces/día.

Insuficiencia renal
Selpercatinib

Datos limitados en I.R. en fase terminal y en pacientes con diálisis.

Interacciones
Selpercatinib

Concentración plasmática aumentada por: inhibidor potente de la CYP3A y/o de la P-gp (p.ej. ketoconazol, itraconazol, voriconazol, ritonavir, saquinavir, telitromicina, posaconazol y nefazodona). Reducir dosis.
Concentración plasmática reducida por: inductor potente de CYP3A4 (p.ej. carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifabutina, rifampicina y la hierba de San Juan). Evitar administrarlo de manera conjunta.
Aumenta concentración plasmática de: sustratos sensibles de CYP2C8 (p.ej. odiaquina, cerivastatina, enzalutamida, paclitaxel, repaglinida, torasemida, sorafenib, rosiglitazona, buprenorfina, selexipag, dasabuvir y montelukast); sustratos sensibles de CYP3A4 (p.ej. alfentanil, avanafil, buspirona, conivaptán, darifenacina, darunavir, ebastina, lomitapida, lovastatina, midazolam, naloxegol, nisoldipina, saquinavir, simvastatina, tipranavir, triazolam, vardenafilo). Evitar administrarlo de manera conjunta.
Administrar 2 horas antes o 10 horas después que los antagonistas de los receptores H<sub>2<\sub>.
Si se administra junto con IBP, tomar con alimentos.
Inhibe el transportador renal de la proteína de extrusión de múltiples fármacos y toxinas 1 (MATE1) pudiendo producir interacciones in vivo con sustratos dependientes como la creatinina.
Precaución con: sustratos de P-gp (p.ej. fexofenadina, etexilato de dabigatrán, digoxina, colchicina, saxagliptina).

Embarazo
Selpercatinib

No se dispone de datos sobre el uso de selpercatinib en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han demostrado la toxicidad reproductiva. No se recomienda el uso de selpercatinib durante el embarazo ni en mujeres con potencial de procrear que no utilicen anticonceptivos. Solo se debe utilizar durante el embarazo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.

Lactancia
Selpercatinib

Se desconoce si selpercatinib se excreta en la leche humana. No se puede excluir un riesgo para los recién nacidos/lactantes. La lactancia materna se debe interrumpir durante el tratamiento y durante al menos una semana después de la última dosis.

Efectos sobre la capacidad de conducir
Selpercatinib

La influencia de selpercatinib sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña. Se debe aconsejar a los pacientes que tengan cuidado al conducir o utilizar máquinas en caso de que experimenten fatiga o mareos durante el tratamiento.

Reacciones adversas
Selpercatinib

Hipersensibilidad; disminución del apetito; cefalea, mareo; ECG QT prolongado; hipertensión; dolor abdominal, diarrea, náuseas, vómitos, estreñimiento, sequedad de boda; erupción; pirexia, fatiga, edema; ALT, AST y creatinina elevadas, plaquetas, recuento de linfocitos y magnesio disminuidos; hemorragia.

&#169; Vidal Vademecum Fuente: El contenido de esta monografía de principio activo según la clasificación ATC, ha sido redactado teniendo en cuenta la información clínica de todos los medicamentos autorizados y comercializados en España clasificados en dicho código ATC. Para conocer con detalle la información autorizada por la AEMPS para cada medicamento, deberá consultar la correspondiente Ficha Técnica autorizada por la AEMPS.

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