ALITRETINOINA IFC 10 MG CAPSULAS BLANDAS EFG   

Cada cápsula blanda contiene 10 mg de alitretinoína.

Excipientes con efecto conocido

Aceite de soja:

Cada cápsula blanda contiene 92,94 mg de aceite de soja.

Sorbitol:

Cada cápsula blanda contiene 13,28 mg de sorbitol.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Cápsula blanda.

Alitretinoína IFC 10 mg cápsulas blandas EFG son cápsulas de gelatina blanda, ovaladas, de color marrón claro, de 10 mm x 6 mm, que contienen una suspensión viscosa, opaca, de color amarillo-naranja.

Alitretinoína IFC está indicada en adultos con eccema crónico grave de las manos que no responde al tratamiento con corticosteroides tópicos potentes.

Los pacientes cuyo eccema tenga características predominantemente hiperqueratolíticas, tienen más probabilidad de responder al tratamiento que aquellos en los que el eccema se presenta como eccema dishidrótico (ver sección 5.1).

El embarazo está totalmente contraindicado cuando se está en tratamiento con alitretinoína (ver sección 4.6).

Alitretinoína está contraindicada en mujeres en edad fértil, a no ser que se cumplan todas las condiciones del Plan de Prevención de Embarazos (ver sección 4.4).

Alitretinoína IFC contiene aceite de soja. No debe utilizarse en caso de alergia al cacahuete o a la soja.

Alitretinoína está contraindicada durante la lactancia materna.

Alitretinoína está también contraindicada en pacientes:

• con insuficiencia hepática
• con insuficiencia renal grave
• con hipercolesterolemia no controlada
• con hipertrigliceridemia no controlada
• con hipotiroidismo no controlado
• con hipervitaminosis A
• con hipersensibilidad a alitretinoína, a otros retinoides o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1, especialmente en caso de alergia al cacahuete o a la soja

que reciben un tratamiento concomitante con tetraciclinas (ver sección 4.5)

Plan de Prevención de Embarazos

Este medicamento es TERATOGÉNICO.

Alitretinoína está contraindicada en mujeres en edad fértil, a menos que cumplan todas las condiciones siguientes del Plan de Prevención de Embarazos: 

• Alitretinoína IFC está indicada en adultos con eccema crónico grave de las manos que no responde al tratamiento con corticosteroides tópicos potentes (ver sección 4.1 “Indicaciones terapéuticas”).
• El potencial de embarazo debe evaluarse para todas las mujeres.
• Entiende el riesgo teratogénico.
• Entiende la necesidad de un seguimiento mensual riguroso.
• Entiende y acepta la necesidad de utilizar un método anticonceptivo eficaz, sin interrupción, desde 1 mes antes de comenzar el tratamiento, durante todo el tratamiento y hasta 1 mes después de finalizar el mismo. Se debe usar al menos un método anticonceptivo altamente efectivo (es decir, un método independiente del usuario) o dos métodos complementarios dependientes del usuario.
• Se deben evaluar las circunstancias individuales en cada caso a la hora de elegir el método anticonceptivo, involucrando a la paciente en la discusión, para garantizar su compromiso y el cumplimiento de las medidas elegidas.
• Incluso si tiene amenorrea, debe seguir todos los consejos sobre anticoncepción eficaz.
• Está informada y entiende las posibles consecuencias de un embarazo y la necesidad de consultar rápidamente si existe riesgo de embarazo o si puede estar embarazada.
• Entiende la necesidad y acepta someterse a pruebas de embarazo regulares antes, durante el tratamiento, idealmente cada mes, y hasta 1 mes después de interrumpir el mismo.
• Ha reconocido que ha entendido los peligros y las precauciones necesarias asociadas con el uso de alitretinoína.

Estas condiciones también afectan a las mujeres que en el momento del tratamiento no son sexualmente activas, a menos que el médico prescriptor considere que existen razones convincentes para indicar que no hay riesgo de embarazo.

El médico prescriptor debe asegurar que:

• La paciente cumple con las condiciones para la prevención del embarazo que se detallan arriba, incluida la confirmación de que tiene un nivel adecuado de comprensión.
• La paciente ha reconocido las condiciones antes mencionadas.
• La paciente entiende que debe utilizar de manera sistemática y correcta un método anticonceptivo altamente eficaz (es decir, un método independiente del usuario) o dos formas anticonceptivas complementarias dependientes del usuario, durante al menos 1 mes antes de comenzar el tratamiento y que continúa usando anticonceptivos efectivos durante todo el período de tratamiento y durante al menos 1 mes después de finalizar el mismo.
• Se obtuvieron resultados negativos de la prueba de embarazo antes, durante y 1 mes después de finalizar el tratamiento. Las fechas y los resultados de las pruebas de embarazo deben documentarse.

Si un embarazo ocurre en una mujer tratada con alitretinoína, se debe interrumpir el tratamiento y la paciente debe ser remitida a un médico especializado o con experiencia en teratología para su evaluación y asesoramiento.

Si el embarazo ocurre después de interrumpir el tratamiento, existe un riesgo de malformación seria y grave del feto. Este riesgo persiste hasta que el producto ha sido completamente eliminado, que es dentro de un mes después del final del tratamiento.

Anticoncepción

Las pacientes deben recibir información exhaustiva sobre la prevención del embarazo y se deben remitir para recibir asesoramiento sobre el uso de anticonceptivos si no están usando un método anticonceptivo eficaz. Si el médico prescriptor no está en condiciones de proporcionar dicha información, la paciente debe ser referida al profesional de la salud pertinente.

Como requisito mínimo, las mujeres en edad fértil deben usar al menos un método anticonceptivo altamente eficaz (es decir, un método independiente del usuario), o dos formas anticonceptivas complementarias dependientes del usuario. Los métodos anticonceptivos se deben usar durante al menos 1 mes antes de comenzar el tratamiento, durante todo el tratamiento y continuar durante al menos 1 mes después de finalizar el mismo con alitretinoína, incluso en pacientes con amenorrea.

Se deben evaluar las circunstancias individuales en cada caso a la hora de elegir el método anticonceptivo, involucrando a la paciente en la discusión para garantizar su compromiso y el cumplimiento de las medidas elegidas.

Pruebas de embarazo

De acuerdo con la práctica local, se recomienda realizar pruebas de embarazo supervisadas por un médico con una sensibilidad mínima de 25 mUI / ml, de la siguiente manera:

Antes de empezar el tratamiento

Al menos un mes después de que la paciente haya comenzado a usar métodos anticonceptivos, y en un breve periodo (preferiblemente unos pocos días) antes de la primera prescripción, la paciente debe someterse a una prueba de embarazo supervisada por un médico. Esta prueba debe garantizar que la paciente no esté embarazada cuando comience el tratamiento con alitretinoína.

Visitas de seguimiento

Las visitas de seguimiento deben organizarse en intervalos regulares, idealmente cada mes. La necesidad de pruebas de embarazo repetidas, supervisadas médicamente cada mes debe determinarse de acuerdo con la práctica local, que incluya la consideración de la actividad sexual de la paciente, los antecedentes menstruales recientes (menstruación anormal, falta de períodos o amenorrea) y el método anticonceptivo. Cuando proceda, las pruebas de embarazo de seguimiento deben realizarse el día de la visita de prescripción o en los 3 días previos.

Final del tratamieno

1 mes después de suspender el tratamiento, las pacientes deben someterse a una prueba de embarazo final.

Restricciones de prescripción y dispensación

Para las mujeres en edad fértil, la duración de la prescripción de Alitretinoína IFC idealmente debe limitarse a 30 días para favorecer el seguimiento regular, incluidas las pruebas y el control del embarazo. Lo ideal, es que las pruebas de embarazo, la prescripción de la receta y la dispensación de Alitretinoína IFC se realicen el mismo día.

Este seguimiento mensual permitirá asegurar que se realicen pruebas y controles regulares de embarazo y que la paciente no esté embarazada antes de recibir el siguiente ciclo de tratamiento.

Pacientes varones

Los datos disponibles sugieren que el nivel de exposición materna al semen de los pacientes que reciben Alitretinoína IFC, no es de una magnitud suficiente como para asociarse con los efectos teratogénicos de Alitretinoína IFC. A los pacientes varones se les debe recordar que no deben compartir sus medicamentos con nadie, especialmente con mujeres.

Precauciones adicionales

Los pacientes deben recibir instrucciones de no administrar este medicamento a otra persona y devolver las cápsulas sin usar a su farmacéutico al final del tratamiento.

Los pacientes no deben donar sangre durante el tratamiento, ni durante 1 mes tras la interrupción de alitretinoína debido al posible riesgo para el feto de una receptora de la transfusión embarazada. 

Material Informativo de Seguridad

Para ayudar a los prescriptores, farmacéuticos y pacientes a evitar la exposición fetal a alitretinoína, el Titular de la Autorización de Comercialización proporcionará Material Informativo de Seguridad para reforzar las advertencias sobre la teratogenicidad de alitretinoína, proporcionar asesoramiento sobre la anticoncepción antes de iniciar la terapia y facilitar orientación sobre la necesidad de pruebas de embarazo.

El médico debe proporcionar información completa para todos los pacientes, tanto hombres como mujeres, sobre el riesgo teratogénico y las estrictas medidas de prevención del embarazo que se especifican en el Plan de Prevención de Embarazos.

Trastornos psiquiátricos

En pacientes tratados con alitretinoína, se ha notificado depresión, empeoramiento de la depresión, ansiedad, tendencias agresivas, alteraciones del estado de ánimo, síntomas psicóticos, y muy raramente, ideación suicida, intentos de suicidio y suicidio (ver sección 4.8). Se debe tener especial precaución en pacientes con antecedentes de depresión y se debe monitorizar a todos los pacientes en busca de signos de depresión y se deben derivar para que reciban un tratamiento apropiado si es necesario.

Sin embargo, la interrupción de alitretinoína puede ser insuficiente para aliviar los síntomas y, por lo tanto, puede ser necesaria una evaluación psiquiátrica o psicológica adicional.

Las percepciones de los familiares o amigos pueden ser útiles para detectar el deterioro de la salud mental.

Luz UV

El tratamiento con retinoides potencia los efectos de la luz UV. Por tanto, los pacientes deben evitar una exposición excesiva a la luz solar y el uso de lámparas solares sin supervisión. Cuando sea necesario, debe utilizarse un protector solar con un factor de protección alto, al menos SPF 15.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

A los pacientes que experimenten sequedad en la piel y labios se les debe aconsejar la utilización de una crema o pomada hidratante para la piel y un bálsamo labial.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

El tratamiento con otros retinoides sistémicos se ha asociado a cambios óseos, que incluyen cierre epifisario prematuro, hiperostosis y calcificación de tendones y ligamentos.

Se han observado casos de mialgia, artralgia y aumento de los valores de creatinina fosfoquinasa plasmática en pacientes tratados con alitretinoína.

Trastornos oculares

El tratamiento con alitretinoína se ha asociado a sequedad ocular. Los síntomas se resuelven generalmente tras la interrupción del tratamiento. La sequedad ocular puede mejorar aplicando una pomada ocular lubricante o un tratamiento sustitutivo de las lágrimas. Puede producirse intolerancia a las lentes de contacto

que puede obligar al paciente a usar gafas durante el tratamiento.

El tratamiento con retinoides sistémicos se ha asociado con opacidad corneal y queratitis. Se ha observado una reducción de la visión nocturna en pacientes tratados con alitretinoína. Estos efectos normalmente se resuelven tras la interrupción del tratamiento.

Los pacientes que experimenten dificultades visuales deberán derivarse a un oftalmólogo. Puede ser necesario suspender el tratamiento con alitretinoína.

Hipertensión intracraneal benigna

El tratamiento con retinoides sistémicos, incluida alitretinoína, se ha asociado a la aparición de hipertensión intracraneal benigna, en algunos casos con uso concomitante de tetraciclinas (ver secciones 4.3 y 4.5). Los signos y síntomas de la hipertensión intracraneal benigna incluyen cefalea, náuseas y vómitos, alteraciones visuales y papiledema. Los pacientes que presenten signos de hipertensión intracraneal benigna deben interrumpir de inmediato el uso de alitretinoína.

Metabolismo de los lípidos

Alitretinoína se ha asociado a un aumento de los niveles plasmáticos de colesterol y triglicéridos. Deben vigilarse los niveles de colesterol y triglicéridos plasmáticos (valores en ayunas). Debe interrumpirse el tratamiento con alitretinoína si la hipertrigliceridemia no puede controlarse a un nivel aceptable.

Pancreatitis

Debe interrumpirse el tratamiento con Alitretinoína IFC si aparecen síntomas de pancreatitis (ver sección 4.8). Los niveles de triglicéridos superiores a 800 mg/dl (9 mmol/l) a veces se asocian a pancreatitis aguda, que puede ser mortal.

Función tiroidea

Se han observado cambios en las pruebas de la función tiroidea en pacientes que toman alitretinoína, manifestados a menudo como una disminución reversible en los niveles de la hormona estimulante del tiroides (TSH) y de T4 [tiroxina libre].

Trastornos hepatobiliares

El tratamiento con otros retinoides sistémicos se ha relacionado con aumentos transitorios y reversibles de las transaminasas hepáticas. En caso de aumento persistente y clínicamente relevante de los niveles de las transaminasas, debe considerarse la posibilidad de reducir la dosis o interrumpir el tratamiento.

Trastornos gastrointestinales

Los retinoides sistémicos, incluida alitretinoína, se han asociado a enfermedad inflamatoria intestinal (EII) (incluida la enfermedad de Crohn) en pacientes sin antecedentes de trastornos intestinales. Si se observa diarrea grave, debe considerarse el diagnóstico de EII y debe interrumpirse el tratamiento con alitretinoína inmediatamente.

Reacciones alérgicas

Se han notificado raramente reacciones anafilácticas en retinoides sistémicos, en algunos casos tras la exposición tópica previa a retinoides. Se han notificado con poca frecuencia reacciones alérgicas cutáneas. Se han notificado casos graves de vasculitis alérgica, a menudo púrpura (cardenales y manchas rojas) en las extremidades e implicación extracutánea. Las reacciones alérgicas graves exigen la interrupción del tratamiento y la monitorización continua.

Pacientes de alto riesgo

En pacientes con diabetes, obesidad, factores de riesgo cardiovascular o trastornos del metabolismo lipídico, en tratamiento con alitretinoína, puede ser necesario realizar controles más frecuentes de los valores plasmáticos de lípidos y/o glucosa en sangre.

Sorbitol

Este medicamento contiene 13,28 mg de sorbitol en cada cápsula de Alitretinoína IFC 10 mg.

Interacciones farmacocinéticas

Alitretinoína se metaboliza por el citocromo P450 (CYP) 2C9, CYP2C8, CYP3A4 y sufre isomerización.

Medicaciones concomitantes que pueden afectar a la farmacocinética de alitretinoína

La administración conjunta con inhibidores de CYP3A4, como ketoconazol, aumenta los niveles plasmáticos de alitretinoína y, por tanto, debe considerarse una reducción de la dosis a 10 mg. No se han estudiado los efectos de otros inhibidores de CYP3A4.

Debe considerarse una reducción de la dosis a 10 mg cuando se administra alitretinoína junto a inhibidores potentes de CYP2C9 (p. ej., fluconazol, miconazol y oxandrolona) o a inhibidores potentes de CYP2C8 (p. ej., gemfibrozilo).

Simvastatina no influyó en la farmacocinética de alitretinoína.

No se han observado interacciones farmacocinéticas en la administración conjunta de alitretinoína con ciclosporina.

Efecto de alitretinoína en la farmacocinética de medicaciones concomitantes

Alitretinoína puede incrementar la exposición de sustratos de CYP2C8; por tanto, no se recomienda la administración conjunta con amiodarona (sustrato de CYP2C8 de semivida larga y estrecho índice terapéutico). Debe tenerse precaución si se administra alitretinoína junto a medicamentos que sean sustratos de CYP2C8 (p. ej., paclitaxel, rosiglitazona y repaglinida).

Se observó una disminución de <25% en los niveles plasmáticos de simvastatina y simvastatina ácida cuando se administró con alitretinoína. No se han estudiado los efectos sobre otros medicamentos similares.

Alitretinoína no influyó en las farmacocinéticas de ketoconazol o ciclosporina.

Interacciones farmacodinámicas

Los pacientes no deben tomar vitamina A u otros retinoides como medicamentos concomitantes debido al riesgo de hipervitaminosis A.

Se han notificado casos de hipertensión intracraneal benigna (pseudotumor cerebri) con el uso concomitante de retinoides y tetraciclinas. Por tanto, debe evitarse el tratamiento concomitante con tetraciclinas (ver secciones 4.3 y 4.4).

Embarazo

Alitretinoína es un retinoide y, en consecuencia, es un potente teratógeno. Las malformaciones fetales relacionadas con la exposición a los retinoides incluyen anomalías del sistema nervioso central (hidrocefalia, malformación/anomalía cerebelosa, microcefalia), dismorfia facial, hendidura palatina, anomalías del oído externo (ausencia de oído externo, canales auditivos externos pequeños o inexistentes), anomalías oculares (microftalmia), anomalías cardiovasculares (malformaciones conotruncales, tales como tetralogía de Fallot, transposición de grandes vasos y defectos del tabique), alteraciones de la glándula del timo y alteraciones de las glándulas paratiroideas. También hay una mayor incidencia de aborto espontáneo.

Si una mujer en tratamiento con alitretinoína se queda embarazada, es preciso interrumpir el tratamiento y derivar a la paciente a un médico especializado o con experiencia en teratología para que le evalúe y le asesore.

Lactancia

Alitretinoína es muy lipofílica, por lo que es muy probable que pase a la leche materna. Dado el riesgo potencial para el niño expuesto al medicamento, el uso de alitretinoína está contraindicado en madres en periodo de lactancia.

Fertilidad

Se han detectado pequeñas cantidades de alitretinoína (por encima de niveles endógenos) en el semen de algunos voluntarios sanos en tratamiento con 40 mg de alitretinoína pero no se espera acumulación del medicamento en el semen. Asumiendo la completa absorción vaginal de estas cantidades, tendría un efecto insignificante sobre los niveles plasmáticos endógenos de la pareja femenina o del feto y, por tanto, no parece plantear ningún riesgo para el feto si la pareja está embarazada. En base a los hallazgos no clínicos, la fertilidad masculina puede verse comprometida por el tratamiento con alitretinoína (ver sección 5.3).

Se ha notificado visión nocturna reducida en pacientes tratados con alitretinoína y con otros retinoides. Debe advertirse a los pacientes de este problema potencial y que tengan precaución al conducir o manejar máquinas.

Se ha evaluado la seguridad y eficacia de alitretinoína en pacientes con eccema crónico grave de las manos (ECM), que no responde al tratamiento con corticosteroides tópicos potentes, en dos estudios clínicos aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo (ver sección 5.1).

Las reacciones adversas relacionadas con el medicamento (RAM) que se han observado con mayor frecuencia durante el tratamiento con alitretinoína son: cefalea (30 mg: 23,9%; 10 mg: 10,8%), eritema (30 mg: 5,5%; 10 mg: 1,7%), náuseas (30 mg: 5,1%; 10 mg: 2,4%), sofocos (30 mg: 5,9%; 10 mg: 1,6%), y cambios en los valores de laboratorio consistentes en un aumento de los niveles de triglicéridos (30 mg: 35,4%; 10 mg: 17,0%) y de colesterol (30 mg: 27,8%; 10 mg: 16,7%), y una disminución de los niveles de la hormona estimulante del tiroides (TSH; 30 mg: 8,4%; 10 mg: 6,0%) y de los niveles de T4 libre (30 mg: 10,5%; 10 mg: 2,9%). Estas RAM reversibles son dependientes de la dosis y, por tanto, pueden mejorar con una reducción de la dosis

1) La incidencia global de reacciones adversas no fue superior a la observada en el grupo de placebo correspondiente.

Las siguientes reacciones adversas no se observaron en los ensayos clínicos con alitretinoína, pero se han observado con otros retinoides: diabetes mellitus, daltonismo (defectos en la visión de los colores) e intolerancia a las lentes de contacto (ver sección 4.4).

Se han asociado cambios en la mineralización ósea y calcificaciones extraóseas al tratamiento con retinoides sistémicos. En los estudios clínicos con alitretinoína, los cambios degenerativos de la columna vertebral y las calcificaciones ligamentosas fueron hallazgos frecuentes en los pacientes con eccema crónico de las manos antes del tratamiento (basal), con progresión menor en un número reducido de pacientes durante el tratamiento. Estos hallazgos fueron coherentes con los cambios degenerativos dependientes de la edad. Las evoluciones de la densidad ósea (DXA) no indicaron un efecto dependiente de la dosis en la mineralización ósea.

En casos raros, el aceite de soja puede producir reacciones alérgicas graves.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es.

Alitretinoína es un derivado de la vitamina A. Alitretinoína se ha administrado en estudios clínicos oncológicos en dosis más de 10 veces superiores a la dosis terapéutica administrada para el eccema crónico de las manos. Los efectos adversos observados fueron coherentes con la toxicidad retinoide e incluyeron cefalea grave, diarrea, rubor facial e hipertrigliceridemia. Estos efectos fueron reversibles.

Grupo farmacoterapéutico: Otros preparados dermatológicos, agentes para la dermatitis, excluyendo corticosteroides, código ATC: D11AH04.

Mecanismo de acción

La acción farmacológica de los retinoides puede explicarse por sus efectos en la proliferación celular, diferenciación celular, apoptosis, angiogénesis, queratinización, secreción de sebo e inmunomodulación. A diferencia de otros retinoides, que son agonistas específicos de los receptores RAR o RXR, alitretinoína se une a los miembros de ambas familias de receptores. Se desconoce el mecanismo de acción de alitretinoína en el eccema crónico de las manos. Se ha demostrado que alitretinoína tiene efectos inmunomoduladores y antiinflamatorios que son relevantes para la inflamación cutánea. Alitretinoína suprime la producción de quimiocinas involucradas en el reclutamiento de leucocitos en los lugares de la inflamación cutánea, reduce la expansión de los linfocitos T y células presentadoras de antígenos e inhibe el efecto sobre la diferenciación celular. Los ligandos CXCR3 y las quimiocinas CCL20, expresados en lesiones cutáneas eccematosas, son regulados descendentemente por alitretinoína en los queratinocitos estimulados por citocinas y las células endoteliales dérmicas. Además, alitretinoína suprime la expansión de los subgrupos de leucocitos activados por citocinas y las células presentadoras de antígenos.

Se ha observado que en los seres humanos, alitretinoína afecta a la secreción de sebo solo mínimamente.

Eficacia clínica

Se han evaluado la seguridad y eficacia de alitretinoína en pacientes con eccema crónico grave de las manos (ECM), que no responde al tratamiento con corticosteroides tópicos potentes, en dos estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo de fase III, realizados con el producto innovador.

La variable principal en estos estudios fue el porcentaje de pacientes que lograba las puntuaciones de la Valoración Global del Médico (PGA) de manos libres o casi libres de lesiones al final del tratamiento (ver Tabla 1). La duración del tratamiento fue de entre 12 y 24 semanas.

El estudio BAP00089 (BACH) se llevó a cabo en Europa y Canadá e incluyó a 1.032 pacientes con ECM grave que no respondieron o tuvieron una respuesta transitoria (mejoría inicial y empeoramiento de la enfermedad a pesar del tratamiento continuo) o tenían intolerancia a los corticosteroides tópicos potentes. Se incluyeron todos los fenotipos de ECM; aproximadamente el 30% de los pacientes presentaban únicamente el fenotipo hiperqueratósico, sin embargo, la mayoría de los pacientes presentaban múltiples fenotipos. En esencia, todos los pacientes tenían signos de inflamación cutánea, que comprendían eritema y/o vesículas. El tratamiento con alitretinoína dio lugar a un porcentaje significativamente mayor de pacientes con manos libres o casi libres de lesiones en comparación con placebo. La respuesta fue dependiente de la dosis (ver Tabla 1).

Las variables secundarias incluyeron la proporción de pacientes con respuesta parcial (pacientes que lograron al menos reducir la gravedad de la enfermedad a enfermedad leve), el tiempo de respuesta transcurrido (hasta obtener manos libres o casi libres de lesiones), la reducción en la puntuación total de los síntomas de la lesión modificada (mTLSS), la valoración global del paciente (PaGA) de la gravedad de la enfermedad y la reducción en la extensión de la enfermedad (ver Tabla 1).

El segundo estudio, BAP001346 (HANDEL) se llevó a cabo en EEUU e incluyó 596 pacientes con ECM grave que no respondieron o tuvieron una respuesta transitoria (mejoría inicial y empeoramiento de la enfermedad a pesar del tratamiento continuado) o tenían intolerancia a los corticosteroides tópicos potentes. Se consideraron pacientes que no respondían si presentaban ECM grave tras al menos 2 semanas de tratamiento con un corticosteroide muy potente durante un periodo de 16 semanas. Se incluyeron todos los fenotipos ECM.

Las variables secundarias incluidas estimaron la mediana del tiempo de respuesta (tiempo desde el inicio del tratamiento del estudio aleatorizado a la primera valoración PGA de manos libres o casi libres de lesiones), la reducción en la puntuación total de los síntomas de la lesión modificada (mTLSS), la valoración global del paciente (PaGA) de la gravedad de la enfermedad y la reducción en la extensión de la enfermedad al final del tratamiento (ver Tabla 1).

Tabla 1        Resultados: Variables primarias y secundarias de eficacia

a) De la continuidad del “modelo de pares” de pruebas chi-cuadrado corregidas versus placebo basado en la proporción de pacientes que responden.

b) De la prueba no-paramétrica Kruskal Wallis versus placebo basado en el cambio medio desde la línea basal.

c) De la prueba Log Rank versus placebo basado en la mediana del tiempo de respuesta.

Duración del tratamiento

Estudios de fase 3 dosis-respuesta de análisis longitudinal (BAP00089, BAP001346 y BAP00091 – Cohorte A) mostraron que una vez los sujetos presentaban las manos limpias o casi limpias, no había relación entre la duración del tratamiento y la probabilidad de recaída. Además, se recomienda la interrupción del tratamiento en pacientes que han alcanzado manos limpias o casi limpias antes de 24 semanas (ver sección 4.2). En los estudios clínicos piloto el 67% de los sujetos que respondieron al tratamiento con alitretinoína no volvieron a presentar enfermedad grave en 24 semanas tras finalizar el tratamiento, por lo que no habría candidatos para la repetición del tratamiento en ese periodo de tiempo.

Repetición del tratamiento

En un estudio de repetición del tratamiento (BAP00091 – Cohorte A) se investigó la eficacia y seguridad de un segundo ciclo de tratamiento en pacientes que previamente respondieron al tratamiento en el estudio BAP00089, pero recayeron. Los pacientes fueron aleatorizados a la misma dosis que recibieron en su tratamiento inicial (10 ó 30 mg) o placebo en una proporción de 2:1 (n=70 alitretinoína, n=47 placebo). Los resultados sugieren que los pacientes que previamente respondieron al tratamiento con alitretinoína se pueden beneficiar de la repetición del tratamiento.

Absorción

Alitretinoína es un compuesto de baja solubilidad y baja permeabilidad con una biodisponibilidad baja y variable. Alitretinoína no se absorbe de forma consistente desde el tracto grastrointestinal en ayunas. La exposición sistémica mejora sustancialmente (más del doble) cuando se administra con alimentos ricos en grasas.

Los datos in vitro del sistema gastrointestinal sugieren que la cantidad de alitretinoína disponible para absorción difiere con la ingesta de grasa (cuando se administra con aproximadamente un 25% de alimento rico en grasa, la cantidad disponible para absorción es menor que cuando se administra con ~40% o ~60% de alimento rico en grasa). Por tanto, alitretinoína debe administrarse con una comida principal una vez al día, preferiblemente a la misma hora cada día para maximizar la exposición.

Tras la administración de 30 mg de alitretinoína una vez al día junto a una comida que contiene aproximadamente un 40% de grasa, la mediana de la Tmáx es 4 horas, la Cmáx promedio es 177 ng/ml y el AUC(0-τ) promedio es 405 ng*h/ml.

Las concentraciones plasmáticas máximas (Cmáx) y la exposición (AUC) de alitretinoína se incrementan conforme aumentan las dosis únicas en el rango de 5 a 150 mg. Los valores de AUC de alitretinoína aumentan de forma proporcional a la dosis para las dosis diarias de 10 mg a 30 mg. La Cmáx de alitretinoína puede aumentar menos que de forma proporcional con el aumento de dosis.

Distribución

Alitretinoína se fija un 99,1% a proteínas plasmáticas. El volumen de distribución de alitretinoína se estima superior al volumen extracelular (>14 l) pero menor al del agua corporal total.

Metabolismo

Alitretinoína se metaboliza por las isoenzimas CYP2C9, CYP2C8 y CYP3A4 a la forma 4-oxo-alitretinoína. Ambos compuestos sufren isomerización a tretinoína (o isotretinoína) y sus metabolitos 4-oxo. Tras la administración oral de alitretinoína, el principal metabolito activo circulante observado es 4-oxo-alitretinoína con un AUC que representa >70% del AUC del medicamento de origen. Los isómeros de alitretinoína (tretinoína, isotretinoína) y de 4-oxo-alitretinoína (4-oxo-tretinoína y 4-oxo-isotretinoína) son menores, representando <12% de la exposición del medicamento de origen. 4-oxo-alitretinoína posteriormente se glucuroniza y elimina por la orina.

No hay cambios dependientes del tiempo consistentes (ni inducción ni acumulación) en la farmacocinética de alitretinoína o de sus metabolitos medidos.

Eliminación

Alitretinoína es un retinoide endógeno. Las concentraciones de alitretinoína vuelven a los niveles endógenos en los 2 a 3 días tras la suspensión del tratamiento.

La excreción de una dosis de alitretinoína radiomarcada fue completa, con una recuperación de la dosis de aproximadamente un 94% en 14 días. El material radiomarcado se eliminó principalmente en la orina como metabolitos (63%, con <1% como medicamento de origen inalterado), y una fracción más pequeña (aproximadamente un 30%, con un 1% de medicamento de origen inalterado) en las heces. El compuesto más abundante de la excreción es el glucurónido de 4-oxo-alitretinoína en cantidades de hasta un 6,5% de la dosis en la orina.

La semivida de eliminación tuvo un promedio de 9 horas para alitretinoína y de 10 horas para 4-oxo-alitretinoína.

Farmacocinética en poblaciones especiales

Se evaluó la farmacocinética de alitretinoína y de sus metabolitos mensurables, en poblaciones especiales (obesidad, género, edad e insuficiencia renal) en un estudio con 32 sujetos con ECM de moderada a grave que recibieron alitretinoína durante 12 a 24 semanas. Estos análisis mostraron:

Obesidad

El peso corporal o el índice de masa corporal (IMC) elevados no producen cambios clínicamente significativos en la exposición a alitretinoína o a 4-oxo-alitretinoína.

Género

No hay diferencias clínicamente significativas relacionadas con el género en el AUC o la Cmáx de alitretinoína o 4-oxo-alitretinoína.

Edad avanzada

Aunque los datos farmacocinéticos en sujetos de edad avanzada son limitados (n=6 mayores de 60 años y n=3 mayores de 65 años), no parece haber relación entre el incremento de edad y el AUC dosis-normalizado o la Cmáx de alitretinoína o de 4-oxo-alitretinoína.

Un modelo dosis-respuesta longitudinal de estudios clínicos de eficacia demuestra que sujetos de edad avanzada (n=126) tienen una respuesta más temprana y más pronunciada al tratamiento y tienen menos probabilidades de recaer pero más probabilidades de presentar niveles elevados de triglicéridos tras las 12 a 16 semanas de tratamiento.

Insuficiencia renal

Aunque no hay datos farmacocinéticos disponibles en sujetos con insuficiencia renal moderada, la farmacocinética de alitretinoína no se ve afectada por insuficiencia renal leve, con un AUC medio de 342 (rango: 237-450) y 312 (195-576) ng*h/ml en aquellos con un aclaramiento de creatinina estimado de 60-90 ml/min (n=8) o ≥ 90 ml/min (n=23) respectivamente, normalizado a una dosis de 30 mg de alitretinoína. La Cmáx y el AUC(0-τ) de 4-oxo-alitretinoína pueden ser ligeramente más elevados en sujetos con insuficiencia renal, aunque el efecto es pequeño (< 20%).

No hay datos disponibles en sujetos con insuficiencia renal grave (ClCr < 30 ml/min) o enfermedad renal en estado terminal.

Insuficiencia hepática

Un estudio farmacocinético llevado a cabo en 8 sujetos con cirrosis hepática y Child-Pugh Clase A (leve, n=6) o B (moderado, n=2) y en 8 sujetos compatibles en género, edad, altura y peso, demuestra que no hay diferencias clínicamente relevantes en la Cmáx (mediana ± desviación estándar [DS]: 101 ± 40 ng/ml vs. 144 ± 40 ng/ml, respectivamente) o el AUC (mediana ± DS: 248 ± 116 ng/ml vs 314 ± 86 ng/ml, respectivamente) de alitretinoína entre pacientes con insuficiencia renal y sujetos sanos. La Cmáx (mediana ± DS: 30 ± 20 ng/ml vs 56 ± 25 ng/ml, respectivamente) y el AUC (mediana ± DS: 162 ± 82 ng/ml vs 219 ± 49 ng/ml, respectivamente) de 4-oxo-alitretinoína fueron menores en pacientes con insuficiencia hepática.

No hay datos disponibles en sujetos con insuficiencia hepática grave y datos limitados en pacientes con insuficiencia hepática moderada.

No se ha estudiado la cinética de alitretinoína en pacientes menores de 18 años.

Toxicidad aguda

Al igual que con otros retinoides, la toxicidad aguda de alitretinoína fue baja en ratones y ratas. La DL50 tras la administración intraperitoneal fue de > 4.000 mg/kg a las 24 horas y de 1.400 mg/kg a los 10 días. La DL50 aproximada tras la administración oral en ratas fue de 3.000 mg/kg.

Toxicidad crónica

Se analizó alitretinoína en estudios a largo plazo de hasta 9 meses en perros y 6 meses en ratas. Los signos de toxicidad tuvieron relación con la dosis y ocurrieron en exposiciones similares a la exposición terapéutica humana basada en el análisis del AUC. Los efectos fueron característicos de los retinoides (coherentes con hipervitaminosis A) y, generalmente, fueron reversibles espontáneamente.

Teratogenicidad

Al igual que con otros retinoides, se ha demostrado que alitretinoína es teratógenica in vitro e in vivo.

Debido al potencial teratógenico de alitretinoína, las mujeres en edad fértil deben seguir medidas estrictas de prevención del embarazo durante el tratamiento con alitretinoína y hasta 1 mes después del mismo (ver secciones 4.3, 4.4 y 4.6).

Fertilidad

Se analizó alitretinoína en un estudio de fertilidad y desarrollo embrionario temprano en ratas. No se observaron efectos en los parámetros reproductivos de machos o hembras a las dosis más altas analizadas, que alcanzaron concentraciones plasmáticas similares a las observadas en humanos.

Al igual que con otros retinoides, se observaron efectos reversibles sobre los órganos reproductores masculinos en los experimentos en animales en forma de espermatogénesis alterada y lesiones degenerativas de los testículos. El margen de seguridad en perros con respecto al nivel sin efecto de toxicidad para los órganos reproductores masculinos fue de 1-6 para una dosis de 30 mg en humanos.

Mutagenicidad

Se ha demostrado que alitretinoína no es mutagénica en las pruebas in vitro e in vivo.

Carcinogenicidad

Se analizó alitretinoína en estudios de carcinogenicidad de 2 años de duración en ratas y ratones. Para las dosis más altas se observó la toxicidad específica de los retinoides relacionada con la dosis, pero no se observó potencial carcinogénico.

Fototoxicidad

Se observó que alitretinoína es fototóxica in vitro e in vivo.

Contenido de la cápsula:

Aceite de soja, refinado

Aceite de soja parcialmente hidrogenado

Aceite vegetal hidrogenado

Monoestearato de glicerilo

Triglicéridos de cadena media

All-rac-α tocoferol

Cubierta de la cápsula:

Gelatina

Glicerol

Sorbitol, líquido (sin cristalizar) (E420)

Dióxido de titanio (E171)

Agua purificada

Óxido de hierro rojo (E172)

Óxido de hierro amarillo (E172)

Óxido de hierro negro (E172)

No procede.

36 meses.

Este medicamento no requiere precauciones especiales de conservación.

Blíster de PVC/PVDC/Aluminio

Tamaño de envase: 30 cápsulas blandas.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

Industrial Farmacéutica Cantabria, S.A.

Ctra. Cazoña-Adarzo, s/n

39011 Santander

España

Abril 2019

Abril 2021

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) http://www.aemps.gob.es/