ANAGRELIDA AUROVITAS 0.5 MG CAPSULAS DURAS EFG
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ATC: Anagrelida |
PA: Anagrelida hidrocloruro |
EXC: Lactosa monohidrato y otros. |
Envases
2. - COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
3. - FORMA FARMACÉUTICA
4. - DATOS CLÍNICOS
5. - PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
6. - DATOS FARMACÉUTICOS
7. - TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
8. - NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
9. - FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
10. - FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
1. - NOMBRE DEL MEDICAMENTO
ANAGRELIDA AUROVITAS 0,5 mg Cáps. dura
2. - COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada cápsula dura contiene 0,5 mg de anagrelida (como hidrocloruro de anagrelida monohidrato).
Excipiente(s) con efecto conocido
Cada cápsula dura contiene lactosa monohidrato (70,795 mg).
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
3. - FORMA FARMACÉUTICA
Cápsula dura.
Cápsula de gelatina dura de tamaño “4”, con la tapa de color gris opaco y el cuerpo blanco opaco, rellenas de polvo blanco-blanquecino, marcadas con “1453” en la tapa y “0,5 mg” en el cuerpo impreso con tinta negra.
4. - DATOS CLÍNICOS
4.1 - Indicaciones Terapéuticas de ANAGRELIDA AUROVITAS 0,5 mg Cáps. dura
Anagrelida Aurovitas está indicado para la reducción del recuento elevado de plaquetas en pacientes de riesgo con trombocitemia esencial (TE) que no toleran el tratamiento que están siguiendo o cuyo recuento de plaquetas no disminuye hasta un nivel aceptable con dicho tratamiento.
Paciente de riesgo
Un paciente de riesgo con trombocitemia esencial se define por una o más de las siguientes características:
- >60 años de edad o
- Recuento de plaquetas >1000 x 109/l o
- Antecedentes de acontecimientos trombohemorrágicos
4.2 - Posología y administración de ANAGRELIDA AUROVITAS 0,5 mg Cáps. dura
4.3 - Contraindicaciones de ANAGRELIDA AUROVITAS 0,5 mg Cáps. dura
- Hipersensibilidad a anagrelida o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
- Pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave.
- Pacientes con insuficiencia renal moderada o grave (aclaramiento de creatinina <50 ml/min).
4.4 - Advertencias y Precauciones de ANAGRELIDA AUROVITAS 0,5 mg Cáps. dura
Insuficiencia hepática
Se deben valorar los riesgos y beneficios potenciales del tratamiento con anagrelida en un paciente con insuficiencia hepática leve antes de iniciar el tratamiento. No se recomienda el uso del medicamento en pacientes con transaminasas altas (>5 veces el límite superior del nivel normal) (ver secciones 4.2 y 4.3).
Insuficiencia renal
Se deben valorar los riesgos y beneficios potenciales del tratamiento con anagrelida en un paciente con insuficiencia renal antes de iniciar el tratamiento (ver secciones 4.2 y 4.3).
Riesgo trombótico
Se debe evitar la interrupción brusca del tratamiento debido al riesgo de un aumento repentino del recuento de plaquetas, que puede provocar complicaciones trombóticas potencialmente mortales, como infarto cerebral. Se debe informar a los pacientes sobre cómo reconocer los primeros signos y síntomas que sugieran complicaciones trombóticas, como un infarto cerebral, y si se presentan síntomas para buscar asistencia médica.
Interrupción del tratamiento
En caso de interrupción de la dosis o retiro del tratamiento, el repunte en el recuento de plaquetas es variable, pero el recuento de plaquetas aumentará en el plazo de 4 días tras interrumpir el tratamiento con anagrelida y volverá a los niveles previos al tratamiento tras un periodo de 10 a 14 días, posiblemente con un repunte por encima de los valores basales. Por lo tanto, las plaquetas se deben controlar con frecuencia (ver sección 4.2).
Monitorización
El tratamiento requiere una supervisión clínica exhaustiva del paciente, la cual incluye un hemograma completo (hemoglobina y recuentos de leucocitos y plaquetas), valoración de la función hepática (ALT y AST), función renal (creatinina sérica y urea) y electrolitos (potasio, magnesio y calcio).
Cardiovascular
Se han notificado casos de acontecimientos cardiovasculares adversos graves que incluyen casos de torsade de pointes, taquicardia ventricular, cardiomiopatía, cardiomegalia e insuficiencia cardiaca congestiva (ver sección 4.8).
Se debe tener precaución cuando se utilice anagrelida en pacientes con factores de riesgo conocidos de prolongación del intervalo QT, tales como el síndrome de QT largo congénito, antecedentes conocidos de prolongación del intervalo QTc adquirida, medicamentos que pueden prolongar el intervalo QTc e hipopotasemia.
También se debe tener cuidado en poblaciones que puedan tener una concentración plasmática máxima (Cmáx) mayor de anagrelida o de su metabolito activo, 3-hidroxi-anagrelida, p. ej.: insuficiencia hepática o uso con inhibidores de CYP1A2 (ver sección 4.5).
Se aconseja vigilar estrechamente cualquier efecto en el intervalo QTc.
Se recomienda realizar una exploración cardiovascular previa al tratamiento que incluya un ECG y una ecocardiografía basales en todos los pacientes antes de iniciar el tratamiento con anagrelida. Se debe vigilar periódicamente a todos los pacientes durante el tratamiento (p. ej., ECG o ecocardiografía) para determinar si hay pruebas de efectos cardiovasculares que puedan requerir una exploración e investigación cardiovasculares adicionales. Se deben corregir la hipopotasemia o la hipomagnesemia antes de administrar anagrelida y se deben controlar periódicamente durante el tratamiento.
Anagrelida es un inhibidor de la fosfodiesterasa III dependiente de AMP cíclico y debido a sus efectos inótropos y cronótropos positivos, anagrelida se debe usar con precaución en pacientes de cualquier edad con alguna afección cardiaca manifiesta o sospechada. Además, también han ocurrido acontecimientos adversos cardiovasculares graves en pacientes sin sospecha de enfermedad cardiaca y con pruebas cardiovasculares pretratamiento normales.
Anagrelida se debe usar solo si los beneficios potenciales del tratamiento son mayores que los riesgos potenciales.
Hipertensión pulmonar
Se han notificado casos de hipertensión pulmonar en pacientes tratados con anagrelida. Se debe evaluar a los pacientes para detectar signos y síntomas de enfermedad cardiopulmonar subyacente antes de iniciar el tratamiento con anagrelida y durante el mismo.
Población pediátrica
El volumen de datos disponibles sobre el uso de anagrelida en esta población es muy limitado, y anagrelida debe utilizarse con precaución en este grupo de pacientes (ver secciones 4.2, 4.8, 5.1 y 5.2).
Al igual que en la población adulta, se debe realizar un hemograma completo y una evaluación de la función cardiaca, hepática y renal antes de iniciar el tratamiento y periódicamente durante el mismo. La enfermedad puede progresar a mielofibrosis o a leucemia mieloide aguda (LMA). Aunque se desconoce la tasa de dicha progresión, el curso de la enfermedad es más largo en los niños y pueden, por tanto, correr mayor riesgo de que se transforme en enfermedad maligna, en comparación con los adultos. Se debe vigilar periódicamente a los niños por si presentan progresión de la enfermedad de acuerdo con las prácticas clínicas habituales, tales como una exploración física, una evaluación de los marcadores de enfermedad relevantes y una biopsia de médula ósea.
Se debe evaluar inmediatamente cualquier anomalía y se deben tomar las medidas oportunas, que también pueden incluir la reducción, interrupción o suspensión de la dosis.
Interacciones clínicamente relevantes
Anagrelida es un inhibidor de la fosfodiesterasa III (PDE III) dependiente de AMP (monofosfato de adenosina) cíclico. No se recomienda el uso concomitante de anagrelida con otros inhibidores de la PDE III como milrinona, amrinona, enoximona, olprinona y cilostazol.
El uso concomitante de anagrelida y ácido acetilsalicílico se ha asociado a acontecimientos hemorrágicos mayores (ver sección 4.5).
Excipientes
Anagrelida Aurovitas contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, deficiencia total de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.
Anagrelida Aurovitas contiene sodio. Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por cápsula; esto es, esencialmente “exento de sodio”.
4.5 - Interacciones con otros medicamentos de ANAGRELIDA AUROVITAS 0,5 mg Cáps. dura
Se ha realizado un número limitado de estudios farmacocinéticos y/o farmacodinámicos para investigar las posibles interacciones entre anagrelida y otros medicamentos.
Efectos de otros principios activos sobre anagrelida
- Los estudios de interacción in vivo realizados con seres humanos han demostrado que digoxina y warfarina no afectan a las propiedades farmacocinéticas de anagrelida.
Inhibidores de CYP1A2
- Anagrelida se metaboliza principalmente por la enzima CYP1A2. Se sabe que la enzima CYP1A2 se inhibe con varios medicamentos como fluvoxamina y enoxacina y que dichos medicamentos pueden, en teoría, influir negativamente en el aclaramiento de anagrelida.
Inductores de CYP1A2
- Los inductores de CYP1A2 (como omeprazol) podrían disminuir la exposición de anagrelida, (ver sección 5.2). No se han determinado las consecuencias en el perfil de seguridad y de eficacia de anagrelida. Por lo tanto, se recomienda un control clínico y biológico en los pacientes que tomen de forma concomitante inductores de CYP1A2. En caso necesario, se podría realizar un ajuste de la dosis de anagrelida.
Efectos de anagrelida sobre otros principios activos
- Anagrelida presenta una ligera actividad inhibidora con respecto a la enzima CYP1A2, lo que puede representar un potencial teórico de interacción con otros medicamentos administrados conjuntamente que compartan el mismo mecanismo de aclaramiento (por ejemplo, teofilina).
- Anagrelida es un inhibidor de la PDE III. Los efectos de los medicamentos con propiedades similares, como es el caso de los inótropos milrinona, enoximona, amrinona, olprinona y cilostazol, se pueden agravar con el uso de anagrelida.
- Los estudios de interacción in vivo realizados con seres humanos han demostrado que anagrelida no afecta a las propiedades farmacocinéticas de digoxina o warfarina.
- A las dosis recomendadas para el tratamiento de la trombocitemia esencial, anagrelida puede potenciar los efectos de otros medicamentos que inhiben o modifican la función plaquetaria (por ejemplo, ácido acetilsalicílico).
- Un ensayo clínico de interacción realizado en sujetos sanos demostró que la coadministración de dosis repetidas de 1 mg de anagrelida y 75 mg de ácido acetilsalicílico una vez al día puede potenciar los efectos de antiagregación plaquetaria de cada principio activo en comparación con la administración de ácido acetilsalicílico en monoterapia. En algunos pacientes con TE tratados concomitantemente con ácido acetilsalicílico y anagrelida se produjeron hemorragias mayores. Por lo tanto, antes de iniciar el tratamiento se deben evaluar los posibles riesgos del uso concomitante de anagrelida con ácido acetilsalicílico, particularmente en pacientes con un perfil de riesgo de hemorragia alto.
- Anagrelida puede provocar trastornos intestinales en algunos pacientes e impedir la absorción de los anticonceptivos hormonales orales.
Interacciones con los alimentos
- Los alimentos retrasan la absorción de anagrelida, pero no alteran significativamente la exposición sistémica a la misma.
- Los efectos de los alimentos en la biodisponibilidad no se consideran clínicamente relevantes para el uso de anagrelida.
Población pediátrica
Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos.
4.6 - Embarazo y Lactancia de ANAGRELIDA AUROVITAS 0,5 mg Cáps. dura
Mujeres en edad fértil
Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con anagrelida.
Embarazo
No hay datos adecuados relativos al uso de anagrelida en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial en seres humanos. Por lo tanto, no se recomienda utilizar anagrelida durante el embarazo.
En caso de utilizar anagrelida durante el embarazo o si la paciente se queda embarazada mientras está utilizando el medicamento, se le debe informar sobre los posibles riesgos para el feto.
Lactancia
Se desconoce si anagrelida/metabolitos se excretan en la leche materna. Los datos disponibles en animales muestran que anagrelida/metabolitos se excretan en la leche. No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/niños. Debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento con anagrelida.
Fertilidad
No se dispone de datos en humanos sobre el efecto de anagrelida en la fertilidad. En ratas macho, no hubo ningún efecto en la fertilidad ni en la función reproductora con anagrelida. En ratas hembra, con dosis que superaban el intervalo terapéutico, anagrelida afectó a la implantación (ver sección 5.3).
4.7 - Efectos sobre la capacidad de conducción de ANAGRELIDA AUROVITAS 0,5 mg Cáps. dura
Durante el desarrollo clínico, se han descrito con frecuencia casos de mareo. Se recomienda a los pacientes no conducir ni utilizar máquinas mientras estén tomando anagrelida si experimentan mareos.
4.8 - Reacciones Adversas de ANAGRELIDA AUROVITAS 0,5 mg Cáps. dura
Resumen del perfil de seguridad
La seguridad de anagrelida se ha analizado en 4 estudios clínicos abiertos. En 3 de estos estudios, se analizó la seguridad en 942 pacientes que recibieron anagrelida a una dosis media de aproximadamente 2 mg/día. En estos estudios, 22 pacientes recibieron anagrelida durante un periodo máximo de 4 años.
En el estudio posterior, se analizó la seguridad en 3660 pacientes que recibieron anagrelida a una dosis media de aproximadamente 2 mg/día. En este estudio, 34 pacientes recibieron anagrelida durante un periodo máximo de 5 años.
Las reacciones adversas asociadas a anagrelida descritas con más frecuencia fueron dolor de cabeza en aproximadamente un 14 %, palpitaciones en aproximadamente un 9 %, retención de líquidos y náuseas en aproximadamente un 6 % y diarrea en un 5 % de los casos. Estas reacciones farmacológicas adversas son previsibles teniendo en cuenta la farmacología de anagrelida (inhibición de la PDE III). El ajuste gradual de la dosis puede ayudar a reducir estas reacciones (ver sección 4.2).
Tabla de reacciones adversas
En la siguiente tabla se presentan las reacciones adversas que han ocurrido en los estudios clínicos, los estudios de seguridad postcomercialización y las notificaciones espontáneas. Dentro de la clasificación de órganos del sistema, se enumeran conforme a la siguiente convención sobre frecuencia: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada frecuencia.
Clasificación de órganos del sistema MedDRA | Frecuencia de reacciones adversas | ||||
Muy frecuentes | Frecuentes | Poco frecuentes | Raras | Frecuencia no conocida | |
Trastornos de la sangre y del sistema linfático |
| Anemia | Pancitopenia Trombocitopenia Hemorragia Equimosis |
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Trastornos del metabolismo y de la nutrición |
| Retención de líquidos | Edema Pérdida de peso | Aumento de peso |
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Trastornos del sistema nervioso | Cefalea | Mareo | Depresión Amnesia Confusión Insomnio Parestesia Hipoestesia Nerviosismo Sequedad de boca | Migraña Disartria Somnolencia Descoordinación | Infarto cerebral* |
Trastornos oculares |
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| Diplopía Visión anormal |
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Trastornos del oído y del laberinto |
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| Acúfenos |
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Trastornos cardiacos |
| Taquicardia Palpitaciones | Taquicardia ventricular Insuficiencia cardiaca congestiva Fibrilación auricular Taquicardia supraventricularArritmia Hipertensión Síncope | Infarto de miocardio Cardiomiopatía Cardiomegalia Efusión pericárdica Angina de pecho Hipotensión ortostática Vasodilatación Angina de Prinzmetal | Torsade de pointes |
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos |
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| Hipertensión pulmonar Neumonía Efusión pleural Disnea Epistaxis | Infiltraciones pulmonares | Enfermedad pulmonar intersticial que incluye neumonitis y alveolitis alérgica |
Trastornos gastrointestinales |
| Diarrea Vómitos Dolor abdominal Náuseas Flatulencias | Hemorragia gastrointestinal Pancreatitis Anorexia Dispepsia Estreñimiento Trastornos gastrointestinales | Colitis Gastritis Hemorragia gingival |
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Trastornos hepatobiliares |
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| Aumento de las enzimas hepáticas |
| Hepatitis |
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo |
| Erupción | Alopecia Prurito Coloración anormal de la piel | Sequedad de la piel |
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Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo |
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| Artralgia Mialgia Dolor de espalda |
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Trastornos renales y urinarios |
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| Impotencia | Insuficiencia renal Nicturia | Nefritis túbulo-intersticial |
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración |
| Fatiga | Dolor torácico Fiebre Escalofríos Malestar Debilidad | Síndrome pseudogripal Dolor Astenia |
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Exploraciones complementarias |
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| Aumento de la creatinina sanguínea |
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* Infarto cerebral (ver apartado 4.4 Riesgo trombótico)
Población pediátrica
48 pacientes con edades comprendidas entre los 6 y los 17 años (19 niños y 29 adolescentes) han recibido anagrelida durante un periodo máximo de 6,5 años en estudios clínicos o como parte de un registro de enfermedades (ver sección 5.1).
La mayoría de los acontecimientos adversos observados se encontraban entre los mencionados en la ficha técnica o resumen de las características del producto. Sin embargo, los datos de seguridad son limitados y no permiten realizar una comparación significativa entre los pacientes adultos y pediátricos (ver sección 4.4).
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es
4.9 - Sobredosificación de ANAGRELIDA AUROVITAS 0,5 mg Cáps. dura
Se han notificado casos tras la comercialización de sobredosis intencionada con anagrelida. Los síntomas notificados incluyen taquicardia sinusal y vómitos. Los síntomas remitieron con el tratamiento convencional.
Se ha demostrado que el uso de anagrelida a dosis superiores a las recomendadas tiene como resultado una disminución de la presión arterial con casos ocasionales de hipotensión. Una dosis única de 5 mg de anagrelida puede provocar una disminución de la presión arterial acompañada por lo general de mareo.
No se ha identificado ningún antídoto específico para anagrelida. En caso de sobredosis, se requiere una supervisión clínica exhaustiva del paciente; esto incluye el control del recuento de plaquetas para detectar trombocitopenia. Se debe reducir la dosis o interrumpir la administración, según sea necesario, hasta que el recuento de plaquetas vuelva a estar dentro del intervalo normal (ver sección 4.4).
5. - PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 - Propiedades farmacodinámicas de ANAGRELIDA AUROVITAS 0,5 mg Cáps. dura
Grupo farmacoterapéutico: Otros agentes antineoplásicos, código ATC: L01XX35.
Mecanismo de acción
El mecanismo de acción exacto por el que anagrelida reduce el recuento de plaquetas en la sangre no se conoce. En estudios de cultivos celulares, anagrelida suprimió la expresión de los factores de transcripción, entre ellos GATA-1 y FOG-1, necesarios para la megacariocitopoyesis, dando lugar en última instancia a una reducción en la producción de plaquetas.
Los estudios in vitro sobre la megacariocitopoyesis humana han determinado que la acción inhibidora de anagrelida en la formación de plaquetas en el hombre está mediada por el retraso en la maduración de los megacariocitos y la reducción de su tamaño y ploidía. En las muestras de biopsia de médula ósea de los pacientes tratados, se observaron indicios de acciones similares in vivo.
Anagrelida es un inhibidor de la fosfodiesterasa III dependiente de AMP cíclico.
Eficacia clínica y seguridad
Se han analizado la seguridad y eficacia de anagrelida como agente reductor de plaquetas en cuatro ensayos clínicos abiertos no controlados (números de estudio 700-012, 700-014, 700-999 y 13970-301) en los que participaron más de 4000 pacientes con neoplasias mieloproliferativas (NMP). En los pacientes con trombocitemia esencial, la respuesta completa se definió como una reducción del recuento de plaquetas hasta ≤ 600 x 109/l o ≥ 50 % del valor basal y un mantenimiento de dicha reducción durante un mínimo de 4 semanas. En los estudios 700-012, 700-014, 700-999 y el estudio 13970-301, el tiempo hasta la respuesta completa fue de 4 a 12 semanas. No se ha demostrado de forma convincente beneficio clínico en términos de episodios trombohemorrágicos.
Efectos en la frecuencia cardiaca y en el intervalo QTc
Se evaluó el efecto de dos niveles de dosis de anagrelida (dosis únicas de 0,5 mg y 2,5 mg) en la frecuencia cardiaca y en el intervalo QTc en un estudio doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo y con comparador activo, y cruzado en hombres y mujeres adultos sanos.
Se observó un aumento relacionado con la dosis en la frecuencia cardiaca durante las primeras 12 horas, ocurriendo el aumento máximo aproximadamente en el momento de alcanzarse las concentraciones máximas. El cambio máximo en la frecuencia cardiaca media se produjo 2 horas después de la administración y fue de +7,8 latidos por minuto (lpm) con la dosis de 0,5 mg y de +29,1 lpm con la dosis de 2,5 mg.
Se observó un aumento transitorio en el intervalo QTc medio con ambas dosis durante los periodos de aumento de la frecuencia cardiaca y el cambio máximo en el intervalo QTcF (corrección de Fridericia) medio fue de +5,0 ms a las 2 horas con la dosis de 0,5 mg y de +10,0 ms una hora después con la dosis de 2,5 mg.
Población pediátrica
En un estudio clínico abierto realizado en 8 niños y 10 adolescentes (entre ellos algunos pacientes que no habían recibido tratamiento previo con anagrelida y otros que habían recibido tratamiento previo con anagrelida durante un periodo máximo de 5 años antes del estudio), la mediana del recuento de plaquetas se redujo hasta niveles controlados después de 12 semanas de tratamiento. La dosis diaria media tendió a ser más alta en los adolescentes.
En un estudio de registro pediátrico, la mediana del recuento de plaquetas se redujo a partir del diagnóstico y se mantuvo durante un periodo máximo de 18 meses en 14 pacientes pediátricos con TE (4 niños, 10 adolescentes) con el tratamiento con anagrelida. En estudios abiertos anteriores, se observó una reducción de la mediana del recuento de plaquetas en 7 niños y 9 adolescentes que habían recibido tratamiento durante un periodo de 3 meses a 6,5 años.
La dosis total diaria media de anagrelida en todos los estudios con pacientes pediátricos con TE fue muy variable, aunque en general los datos indican que los adolescentes podrían recibir dosis iniciales y de mantenimiento similares a las de los adultos y que en el caso de los niños mayores de 6 años sería más adecuado utilizar una dosis inicial más baja de 0,5 mg/día (ver secciones 4.2, 4.4, 4.8 y 5.2). Es necesario realizar un ajuste cuidadoso de la dosis en todos los pacientes pediátricos hasta alcanzar la dosis diaria específica del paciente.
5.2 - Propiedades farmacocinéticas de ANAGRELIDA AUROVITAS 0,5 mg Cáps. dura
Absorción
Tras la administración oral de anagrelida en el hombre, al menos un 70 % se absorbe desde el tracto gastrointestinal. En el caso de los sujetos en ayunas, los niveles plasmáticos máximos se observan aproximadamente 1 hora después de la administración. Los datos farmacocinéticos de sujetos sanos determinaron que, con la comida, la Cmáx de anagrelida se reduce un 14 %, pero el AUC aumenta un 20 %. La comida también redujo la Cmáx del metabolito activo, 3-hidroxi-anagrelida, en un 29 %, aunque no tuvo ningún efecto en el AUC.
Biotransformación
Anagrelida se metaboliza principalmente por la enzima CYP1A2 para formar 3-hidroxi-anagrelida, que a su vez se metaboliza por la enzima CYP1A2 en su metabolito inactivo, 2-amino-5, 6-dicloro-3, 4-dihidroquinazolina.
Se investigó el efecto del omeprazol, un inductor del CYP1A2, en la farmacocinética de anagrelida en 20 sujetos adultos sanos después de múltiples dosis de 40 mg una vez al día. Los resultados mostraron que en la presencia de omeprazol, la AUC (0-∞), AUC (0-t) y Cmáx de anagrelida se redujeron en un 27%, 26% y 36%, respectivamente; y los valores correspondientes para 3-hidroxi anagrelida, un metabolito de anagrelida, se redujeron en un 13%, un 14% y un 18%, respectivamente.
Eliminación
La semivida plasmática de anagrelida es corta, aproximadamente 1,3 horas, y tal y como se había previsto en relación con la semivida, no existen datos de la acumulación de anagrelida en el plasma. Menos de un 1% se recupera en la orina como anagrelida. La recuperación media de 2-amino-5, 6-dicloro-3, 4-dihidroquinazolina en orina es aproximadamente el 18-35% de la dosis administrada. Asimismo, estos resultados no ofrecieron evidencia de la autoinducción del aclaramiento de anagrelida.
Linealidad
Se ha observado proporcionalidad de la dosis en el intervalo de dosis de 0,5 mg a 2 mg.
Población pediátrica
Los datos farmacocinéticos de niños y adolescentes expuestos al ayuno (intervalo de edad: 7 - 16 años) con trombocitemia esencial indican que la exposición normalizada a la dosis, la Cmáx y el AUC de anagrelida tendieron a ser superiores en los niños/adolescentes en comparación con los adultos. También hubo una tendencia a una exposición normalizada a la dosis superior al metabolito activo.
Pacientes de edad avanzada
Los datos farmacocinéticos de los pacientes de edad avanzada en ayunas con trombocitemia esencial (intervalo de edad: 65 - 75 años) comparados con los datos de los pacientes adultos en ayunas (intervalo de edad: 22 - 50 años) indican que la Cmáx y el AUC de anagrelida fueron un 36 % y un 61 % más altas respectivamente en los pacientes de edad avanzada. Sin embargo, la Cmáx y el AUC del metabolito activo, 3-hidroxi anagrelida, fueron un 42 % y un 37 % más bajas respectivamente en los pacientes de edad avanzada. Es probable que estas diferencias se debieran al metabolismo presistémico menor de anagrelida a 3-hidroxi anagrelida en los pacientes de edad avanzada.
5.3 - Datos preclínicos sobre seguridad de ANAGRELIDA AUROVITAS 0,5 mg Cáps. dura
Toxicidad de dosis repetidas
Tras la administración oral de dosis repetidas de anagrelida a perros, se observaron hemorragia subendocárdica y necrosis miocárdica focal con dosis de 1 mg/kg/día o superiores en los machos y las hembras, siendo los machos más sensibles. La dosis (máxima) sin efecto adverso observado para los perros macho (0,3 mg/kg/día) corresponde a 0,1; 0,1 y 1,6 veces el AUC en humanos con dosis de 2 mg/día de anagrelida, y los metabolitos BCH24426 y RL603, respectivamente.
Toxicidad en la reproducción
Fertilidad
En ratas macho, se observó que las dosis orales de anagrelida de hasta 240 mg/kg/día (>1000 veces una dosis de 2 mg/día, según la superficie corporal) no afectaron a la fertilidad ni a la función reproductora. En ratas hembra, se observaron aumentos en las pérdidas antes y después de la implantación y una disminución en el número medio de embriones vivos con la dosis de 30 mg/kg/día. La dosis (máxima) sin efecto adverso observado (10 mg/kg/día) en este sentido fue 143, 12 y 11 veces mayor que el AUC en humanos tratados con una dosis de 2 mg/día de anagrelida, y los metabolitos BCH24426 y RL603, respectivamente.
Estudios de desarrollo embriofetal
Las dosis de anagrelida tóxicas para la madre en los estudios realizados con ratas y conejos se asociaron con un aumento de la reabsorción embrionaria y muerte de los fetos.
En un estudio de desarrollo prenatal y posnatal en ratas hembra, anagrelida a dosis orales de ≥10 mg/kg produjo un incremento no adverso en la duración de la gestación. A la dosis (máxima) sin efecto adverso observado (3 mg/kg/día), los AUC para anagrelida y los metabolitos BCH24426 y RL603 fueron 14, 2 y 2 veces mayores que el AUC en humanos tratados con una dosis oral de 2 mg/día de anagrelida.
Anagrelida a dosis de ≥60 mg/kg aumentó el tiempo de parto en las madres y la mortalidad en los fetos. A la dosis (máxima) sin efecto adverso observado (30 mg/kg/día), los AUC para anagrelida y los metabolitos BCH24426 y RL603 fueron 425, 31 y 13 veces mayores que el AUC en humanos tratados con una dosis oral de 2 mg/día de anagrelida, respectivamente.
Potencial mutagénico y carcinogénico
Los estudios sobre el potencial genotóxico de anagrelida no identificaron ningún efecto mutagénico o clastogénico.
En un estudio de carcinogenicidad en ratas con una duración de 2 años, se observaron hallazgos neoplásicos y no neoplásicos y se relacionaron o atribuyeron a un efecto farmacológico exagerado. Entre éstos, aumentó la incidencia de feocromocitomas adrenales en relación con el control en los machos en todos los niveles de dosis (≥3 mg/kg/día) y en las hembras que recibían 10 mg/kg/día o dosis más altas. La dosis más baja en los machos (3 mg/kg/día) corresponde a 37 veces la exposición en el AUC humana después de una dosis de 1 mg dos veces al día. Los adenocarcinomas uterinos, de origen epigenético, se podrían relacionar con una inducción enzimática de la familia CYP1. Éstos se observaron en hembras a las que se administraban 30 mg/kg/día, correspondientes a 572 veces la exposición en el AUC humana después de una dosis de 1 mg dos veces al día.
6. - DATOS FARMACÉUTICOS
6.1 - Lista de excipientes de ANAGRELIDA AUROVITAS 0,5 mg Cáps. dura
Contenido de la cápsula
Lactosa monohidrato
Celulosa microcristalina
Croscarmelosa sódica
Hidroxipropilcelulosa
Estearato de magnesio
Cubierta de la cápsula
Gelatina
Óxido de hierro negro (E172)
Dióxido de titanio (E171)
Tinta de impresión
Shellac
Óxido de hierro negro (E172)
Hidróxido de potasio
6.2 - Incompatibilidades de ANAGRELIDA AUROVITAS 0,5 mg Cáps. dura
No procede.
6.3 - Período de validez de ANAGRELIDA AUROVITAS 0,5 mg Cáps. dura
2 años.
Período de validez propuesto (después de la primera apertura del envase) para frascos PEAD:100 días.
6.4 - Precauciones especiales de conservación de ANAGRELIDA AUROVITAS 0,5 mg Cáps. dura
Blíster:
Conservar por debajo de 30 ºC.
Frasco PEAD:
Conservar por debajo de 30 ºC. Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad.
Tras la primera apertura, mantener el frasco bien cerrado y conservar en ambiente seco.
6.5 - Naturaleza y contenido del recipiente de ANAGRELIDA AUROVITAS 0,5 mg Cáps. dura
Blíster de OPA/Al/PVC-Al:
Tamaños de envase: 84, 90 y 100 cápsulas.
Frasco de PEAD:
Frasco redondo de polietileno de alta densidad (PEAD) de color blanco opaco y con cierre de rosca. Cada frasco contiene silica gel como desecante.
Tamaño de envase: 100 cápsulas.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.
6.6 - Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones de ANAGRELIDA AUROVITAS 0,5 mg Cáps. dura
Ninguna especial.
7. - TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Aurovitas Spain, S.A.U.
Avda. de Burgos, 16-D
28036 Madrid
España
8. - NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
83.258
9. - FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Fecha de la primera autorización: 05/julio/2018
10. - FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
10/2022