ARGANOVA 100 mg/ml CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION   

1 ml de concentrado para solución para perfusión contiene 100 mg de monohidrato de argatroban.

1 vial con 2,5 ml de concentrado para solución para perfusión contiene 250 mg de monohidrato de argatroban. La concentración final tras su dilución siguiendo las instrucciones es de 1 mg/ml (ver sección 6.6).

Excipientes: 1 ml de solución contiene 400 mg de etanol (50% en volumen) y 300 mg de sorbitol.

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1

Concentrado para solución para perfusión.

Solución límpida, incolora o ligeramente amarilla.

Anticoagulación en pacientes adultos con trombocitopenia inducida por heparina (TIH) de tipo II que necesiten tratamiento antitrombótico parenteral.

El diagnóstico debe confirmarse mediante HIPAA (ensayo de activación plaquetaria inducida por heparina) o una prueba equivalente. No obstante, esa confirmación no debe retrasar el inicio del tratamiento.

Arganova está contraindicado en pacientes con hemorragia no controlada. Hipersensibilidad a argatroban o a alguno de los excipientes. Insuficiencia hepática grave.

Arganova suele aumentar la tendencia a sufrir hemorragias. Ante un descenso del hematocrito sin causa aparente, un descenso de la presión arterial o algún otro síntoma no explicado, se debe considerar un posible episodio hemorrágico.

Arganova debe utilizarse con extrema precaución en pacientes con enfermedades u otras circunstancias que aumenten el riesgo de hemorragia, como tratamiento por hipertensión grave; retinopatía diabética; inmediatamente después de una punción lumbar; anestesia raquídea; cirugía mayor, sobre todo si afecta al cerebro, la médula espinal o el ojo; procesos hematológicos que aumentan la tendencia a sufrir hemorragias, como trastornos hemorrágicos adquiridos o congénitos, y lesiones gastrointestinales como úlceras.

Anticoagulantes parenterales: Todos los anticoagulantes parenterales deben interrumpirse antes de la administración de Arganova. Cuando el tratamiento con Arganova vaya a iniciarse después de interrumpir la administración de heparina, debe dejarse tiempo suficiente (entre 1 y 2 horas) para que disminuya el efecto de la heparina en el TTPA antes de iniciar el tratamiento con Arganova.

Insuficiencia hepática: Debe extremarse la precaución cuando se administre Arganova a pacientes con enfermedad hepática, empezando con una dosis más baja y ajustándola gradualmente hasta alcanzar el nivel deseado de anticoagulación (ver sección 4.2). Además, tras la interrupción de la perfusión de Arganova en pacientes con insuficiencia hepática, el aclaramiento reducido de argatroban puede hacer que los efectos anticoagulantes tarden más de 4 horas en desaparecer.

Pruebas analíticas: Se recomiendan determinaciones del TTPA para vigilar la perfusión. Aunque Arganova afecta a otras pruebas de la coagulación plasmática, como el tiempo de protrombina (TP, expresado por ejemplo como el cociente internacional normalizado (CIN), el tiempo de coagulación activado (TCA) y el tiempo de trombina (TT), no se han establecido los intervalos terapéuticos para esas pruebas (con la excepción de ACT). Las concentraciones plasmáticas de argatroban se correlacionan estrechamente también con los efectos anticoagulantes.

El uso concomitante de Arganova y de anticoagulantes orales del tipo cumarina puede prolongar el TP (CIN) más que los anticoagulantes orales en monoterapia. En la sección 4.2 se indican otras formas de vigilar el tratamiento combinado con Arganova y anticoagulantes orales.

Este medicamento contiene etanol. La dosis diaria máxima recomendada (10 microgramos/kg/min) de este medicamento administrada a un adulto con un peso de 70 kg sería igual a la exposición a 57.6 mg/kg de etanol que podría producir un aumento en la concentración de alcohol en sangre de aproximadamente 9.6 mg/100 ml. Como este medicamento se administra normalmente de forma lenta durante varias horas, los efectos del alcohol pueden ser menores.

Este medicamento contiene sorbitol. Los pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa no deben tomar este medicamento.

No existe un antídoto específico para Arganova.

El uso simultáneo de Arganova con antiagregantes plaquetarios, trombolíticos y otros anticoagulantes puede aumentar el riesgo de hemorragia.

Anticoagulantes orales: No se han demostrado interacciones farmacocinéticas entre Arganova y warfarina (dosis oral única de 7,5 mg). No obstante, la administración conjunta de Arganova y warfarina (dosis oral inicial de 5-7,5 mg seguida de 2,5-6 mg/día por vía oral durante 6-10 días) produce un aumento del cociente internacional normalizado (CIN). Ver en la sección 4.2 recomendaciones relativas a la sustitución de Arganova por anticoagulantes orales.

Trombolíticos, antiagregantes plaquetarios y otros fármacos: No se han establecido la seguridad ni la eficacia de Arganova cuando se administra en combinación con trombolíticos.

No se han evaluado los riesgos de interacción con argatroban. Se recomienda precaución cuando se empiecen a administrar medicamentos concomitantes.

Arganova contiene etanol, por lo que no puede descartarse una posible interacción con metronidazol odisulfiram.

Embarazo

No existen datos suficientes sobre la utilización de Arganova en mujeres embarazadas. La toxicidad reproductiva del argatroban se ha estudiado de forma incompleta en experimentos con animales, ya que la exposición sistémica se ha visto limitada por problemas técnicos (ver en la sección 5.3 los resultados de estudios en animales). El mayor riesgo de hemorragia con Arganova puede ser peligroso durante el embarazo. Arganova contiene etanol. Un paciente de 70 kg al que se administre la dosis diaria máxima recomendada (10 microgramos/kg/min) recibiría una dosis aproximada de 4 g de etanol al día. Arganova no debería utilizarse durante el embarazo excepto si fuera claramente necesario.

Lactancia

No se dispone de datos sobre el paso de argatroban a la leche materna. Los estudios realizados en animales con argatroban radiomarcado han demostrado que se alcanzan niveles más altos de radiactividad en la leche materna que en la sangre materna. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento tras consideran el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

Fertilidad

No existen datos sobre los posibles efectos de Arganova en la fertilidad.

En teoría, la presencia de etanol en la formulación (1 g por vial) puede afectar a la capacidad del paciente para conducir o manejar maquinaria. Sin embargo, es improbable que ese efecto tenga importancia clínica en pacientes tratados con Arganova.

Las complicaciones hemorrágicas, como era de esperar dadas las propiedades farmacológicas de Arganova, constituyen los principales acontecimientos adversos. En los ensayos clínicos realizados en pacientes con TIH de tipo II que recibieron Arganova como tratamiento anticoagulante, la incidencia de hemorragias graves fue del 31/568 (5,5 %) y la incidencia de hemorragias leves, 221/568 (38,9 %). La incidencia de hemorragias graves fue casi tres veces mayor en los pacientes con un TTPA igual a más de tres veces el valor basal, que en los pacientes con un TTPA dentro del intervalo terapéutico.Se han notificado hemorragias cerebrales asociadas al uso de argatroban, pero no se ha determinado su incidencia. La dosis de Arganova debe ajustarse para conseguir un intervalo objetivo de TTPA de 1,5 a 3,0 veces el valor basal, sin exceder los 100 segundos (ver sección 4.2).

La incidencia de reacciones adversas en los ensayos clínicos (568 pacientes con TIH de tipo II) que se consideran posiblemente relacionadas con Arganova son las siguientes:

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su  autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es.

El exceso de anticoagulación, con o sin hemorragia asociada, puede controlarse interrumpiendo el tratamiento con Arganova o reduciendo la velocidad de perfusión. En estudios clínicos, los parámetros de anticoagulación retornan al valor basal generalmente en el plazo de 2 a 4 horas después de interrumpir la administración de Arganova. La reversión del efecto anticoagulante puede tardar más tiempo en pacientes con insuficiencia hepática.

No existe ningún antídoto específico para Arganova. Si se produce una hemorragia potencialmente mortal y se sospecha que las concentraciones plasmáticas de argatroban son demasiado altas deberá suspenderse de inmediato la administración de Arganova y realizar una determinación del TTPA y otras pruebas de coagulación. El paciente debe recibir tratamiento sintomático y de apoyo.

Las dosis intravenosas únicas letales de argatroban en ratones, ratas, conejos y perros fueron de 200, 124, 150 y 200 mg/kg, respectivamente. Los síntomas de toxicidad aguda consistieron en pérdida del reflejo de enderezamiento, temblores, convulsiones clónicas, parálisis de las extremidades traseras y coma.

Cada vial contiene 1 g de etanol.

Grupo farmacoterapéutico: Agentes antitrombóticos, inhibidores directos de la trombina.

Código ATC: B01AE03.

El argatroban, un derivado sintético de la L-arginina, es un inhibidor directo de la trombina (monohidrato de argatroban peso molecular de 526,65) que se une de forma reversible a la trombina. El argatroban ejerce su efecto anticoagulante con independencia de la antitrombina III e inhibe la formación de fibrina; la activación de factores de coagulación V, VIII y XIII; la activación de la proteína C; y la agregación plaquetaria.

El argatroban muestra una gran afinidad por la trombina; en los estudios in vitro realizados con tripéptidos sintéticos, la constante de afinidad (Ki) varía entre 5 y 39 nM.

El argatroban es capaz de inhibir la acción de la trombina tanto libre como formando coágulos. No interacciona con los anticuerpos inducidos por la heparina. Tampoco se observaron signos de formación de anticuerpos contra el argatroban en pacientes que habían recibido varias dosis de argatroban.

Los datos que demuestran la eficacia de Arganova en la TIH de tipo II proceden de dos estudios realizados en un total de 568 pacientes adultos tratados con Arganova. La duración media del tratamiento administrado en esos estudios clínicos fue de 6 días, con un máximo de 14 días. En el primer ensayo prospectivo, se observó una mejoría en el criterio de valoración compuesto (muerte, amputación, nueva trombosis) a los 37 días en el grupo de Arganova, respecto a los controles históricos. La incidencia del criterio de valoración principal se redujo por igual en todos los subgrupos de pacientes con TIH de tipo II sin complicaciones tromboembólicas (25,6 % frente al 38,8 %, p=0,014 por análisis categórico; p=0,007 por tiempo al evento) y pacientes con TIH de tipo II con complicaciones tromboembólicas (43,8 % frente al 56,5 %, p=0,131 por análisis categórico; p=0,018 por tiempo al evento). La falta de significación del análisis categórico en la TIH de tipo II con complicaciones tromboencefálicas fue debida al bajo número de pacientes en el control histórico (n=46).

Los estudios no tuvieron la potencia estadística para los criterios de valoración individuales. Sin embargo, en el primer estudio prospectivo, la incidencia de criterios de valoración individuales se redujo en los pacientes con TIH de tipo II con y sin complicaciones tromboembólicas, respectivamente, en los siguientes porcentajes: mortalidad (16,9 frente al 21,8 %, p=0,311) y (18,1 frente al 28,3 %, p=0,146), amputación (1,9 frente al 2,0 %, p=1,000) y (11,1 frente al 8,7 %, p=0,787), nueva trombosis (6,9 frente al 15 %, p=0,027) y (14,6 frente al 19,6 %, p=0,486).

En el segundo estudio de seguimiento, se observaron unos resultados similares.

No se han establecido la eficacia ni la seguridad de Arganova en pacientes menores de 18 años. No obstante, se dispone de datos limitados sobre los resultados de un estudio clínico prospectivo realizado en Estados Unidos en 18 pacientes pediátricos en estado crítico con (presunta) TIH de tipo II que precisaron un tratamiento alternativo a la anticoagulación con heparina.

El rango de edad de los pacientes que participaron en dicho estudio fue de menos de seis meses (8 pacientes), de seis meses a menos de 8 años (6 pacientes) y de 8 a 16 años (4 pacientes). Todos los pacientes presentaban enfermedades subyacentes graves y estaban recibiendo varios medicamentos concomitantes.

Trece pacientes recibieron Arganova exclusivamente mediante perfusión continua (sin dosis en bolo). En la mayoría de esos 13 pacientes, el tratamiento se inició con 1 microgramo/kg/min para conseguir un TTPA entre 1,5 y 3 veces mayor que el valor basal (sin exceder los 100 segundos). La mayoría de los pacientes precisaron varios ajustes de la dosis para mantener los parámetros de anticoagulación dentro del intervalo deseado.

En los 30 días del período de estudio, se produjeron episodios trombóticos durante la administración de Arganova en dos pacientes y tras la suspensión de Arganova en otros tres pacientes. Se produjeron hemorragias graves en dos pacientes; un paciente presentó hemorragia intracraneal después de 4 días de tratamiento con Arganova en presencia de sepsis y tromobocitopenia. Otro paciente finalizó 14 días de tratamiento, pero experimentó una hemorragia intracraneal durante la administración de Arganova después de finalizar el periodo de tratamiento del estudio

Como sólo se dispone de datos limitados, se recomienda una velocidad de perfusión continua inicial de 0,75 microgramos/kg/min en los pacientes pediátricos en estado crítico con función hepática normal. En los pacientes pediátricos en estado crítico con insuficiencia hepática (ver sección 5.2), se recomienda reducir la dosis inicial a 0,2 microgramos/kg/min. Esa dosis se puede ajustar para conseguir un TTPA entre 1,5 y 3 veces mayor que el valor basal, sin exceder los 100 segundos.

Absorción
Las concentraciones en estado de equilibrio del argatroban y los efectos anticoagulantes se alcanzan normalmente al cabo de entre 1 y 3 horas y se mantienen hasta que se suspende la perfusión o se ajusta la dosis. Las concentraciones plasmáticas de argatroban en estado de equilibrio aumentan proporcionalmente con la dosis (con dosis de perfusión de hasta 40 microgramos/kg/min en sujetos sanos) y se correlacionan estrechamente con los efectos anticoagulantes en estado de equilibrio. Con dosis de perfusión de hasta 40 microgramos/kg/min, el argatroban aumenta, de una manera dependiente de la dosis, el tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPA), el tiempo de coagulación activado (TCA), el cociente internacional normalizado (CIN) y el tiempo de trombina (TT) en voluntarios sanos y pacientes con problemas cardíacos.

Distribución

El argatroban se distribuye principalmente en el líquido extracelular. El volumen de distribución (Vdβ) fue de 391 ± 155 ml/kg (media ± DE). El argatroban se une en un 54 % a proteínas séricas humanas, concretamente a la albúmina y a la glucoproteína ácida alfa 1 en un 20 % y un 34 %, respectivamente.

Biotransformación

El metabolismo del argatroban aún no se ha descrito por completo. Los metabolitos identificados (M-1, M-2 y M-3) se forman por hidroxilación y aromatización del anillo de la 3- metiltetrahidroquinolina en el hígado. La formación de metabolitos está catalizada in vitro por las enzimas CYP3A4/5 del citocromo P450, pero esa no es una vía importante de eliminación in vivo. El efecto antitrombina del metabolito principal (M1) es 40 veces más débil que el del argatroban. Los metabolitos M-1, M-2 y M-3 se han detectado en la orina y el metabolito M-1, en el plasma y las heces.

No hay interconversión entre los diastereoisómeros 21-(R) y 21- (S). La proporción entre diasteroisómeros no se ve alterada por el metabolismo ni por la insuficiencia hepática, manteniéndose constante en 65:35 (± 2 % ).

Eliminación

Al finalizar la perfusión, la concentración de argatroban disminuyó con rapidez. La semivida de eliminación terminal aparente (media ± DE) fue de 52 ± 16 minutos. El aclaramiento (media ± DE) fue de 5,2 ± 1,3 ml/kg/min.

Argatroban se excreta principalmente en las heces, presumiblemente a través de la secreción biliar. Tras la administración intravenosa de argatroban marcado radiactivamente con 14C, el 21,8 ±5,8 % de la dosis se excretó en la orina y el 65,4 ± 7,1 %, en las heces.

Poblaciones especiales

Ancianos: El aclaramiento es aproximadamente un 15 % menor que en las personas más jóvenes. No es necesario ningún ajuste de la dosis relacionado con la edad.

Insuficiencia renal: en comparación con los pacientes con función renal normal que tuvieron una semivida terminal de 47 ± 22 minutos (aclaramiento de creatinina ≥ 80 ml/min), los pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina ≤ 29 ml/min) mostraron sólo un ligero aumento de ese valor (65 ±35 min). No es necesario ajustar la posología inicial en pacientes con disfunción renal.

Insuficiencia hepática: en pacientes con insuficiencia hepática (índice de Child Pugh de 7 a 11), el aclaramiento fue un 26 % del observado en voluntarios sanos. En pacientes con insuficiencia hepática moderada es preciso reducir la dosis inicial. Arganova está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Población pediátrica: el aclaramiento de argatroban está reducido en los pacientes pediátricos en estado crítico. Según los modelos farmacocinéticos de poblaciones, el aclaramiento en los pacientes pediátricos (0,17 l/h/kg) fue un 50% menor que en los adultos sanos (0,31 l/h/kg). Los datos farmacocinéticos de poblaciones indican también que la velocidad de perfusión debe ajustarse en función del peso corporal.

Según esos modelos farmacocinéticos de poblaciones, los pacientes con cifras altas de bilirrubina (por complicaciones cardíacas o insuficiencia hepática) mostraron, por término medio, una reducción del aclaramiento del 80% (0,03 l/h/kg) en comparación con los pacientes pediátricos que tenían cifras normales de bilirrubina.

Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para el ser humano según los estudios convencionales de farmacología de seguridad y genotoxicidad. Los estudios de toxicidad con perfusiones intravenosas continuas y los estudios de toxicidad reproductiva con inyecciones en bolo diarias por vía intravenosa consiguieron sólo una exposición sistémica limitada al argatroban (2 veces la exposición observada en el ser humano). Aunque estos estudios no indican ningún riesgo concreto para el ser humano, tienen un valor limitado por la baja exposición sistémica conseguida.

Sorbitol (E 420i)

Etanol anhidro

Agua para preparaciones inyectables

Este medicamento no debe mezclarse con otros excepto con los mencionados en la sección 6.6.

Vial antes de abrir

4 años. (ver sección 6.4).

Después de la dilución

Solución diluida: se ha demostrado su estabilidad química y física para el uso hasta 14 días a temperaturas de 25 °C y de 2 °C a 8 °C en una solución para infusión de cloruro de sodio de 9 mg/ml (0,9 %) o de glucosa de 50 mg/ml (5 %) o en un preparado para infusión intravenosa de lactato de sodio (ver sección 6.6).

Desde el punto de vista microbiológico, el producto debe usarse inmediatamente. De lo contrario, el período y las condiciones de conservación del producto hasta su empleo serán responsabilidad del usuario y, normalmente no deberían transcurrir más de 24 horas a 2 °C-8 °C, salvo que la dilución se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas.

Vial antes de abrir

Conservar el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.
No refrigerar o congelar

Después de la dilución

Las soluciones diluidas no deben exponerse a la luz solar directa.

Vial de vidrio transparente de tipo I de 5 ml con tapón de caucho de clorobutilo recubierto de teflón, precinto de aluminio y cápsula de polipropileno de tipo “flip-off”. Cada vial contiene 2,5 ml de concentrado para solución para perfusión.

Los viales se suministran en cajas de cartón de 1 ó 6 viales.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

Arganova debe diluirse en una solución para perfusión de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9%), una solución para perfusión de glucosa 50 mg/ml (5%) o un preparado para perfusión intravenosa de lactato de sodio hasta una concentración final de 1 mg/ml. El vial debe desecharse si la solución está turbia o si presenta algún precipitado insoluble.

Cada vial de 2,5 ml debe ser diluido 100 veces mezclándolo con 250 ml de diluyente. Los viales son para un solo uso. Se usan 250 mg (2,5 ml) por 250 ml de diluyente o 500 mg (5 ml) por 500 ml de diluyente. La solución preparada se mezcla mediante inversión repetida de la bolsa o frasco de diluyente durante un minuto. La solución diluida debe estar límpida y prácticamente exenta de partículas visibles. Durante la preparación, la solución puede mostrar una ligera turbidez transitoria, debido a la formación de microprecipitados que se disuelven rápidamente al mezclarla. El pH de la solución intravenosa preparada siguiendo las instrucciones es de 3,2-7,5.

No es necesario evitar la exposición a la luz solar con medidas como la protección de las líneas intravenosas con láminas de aluminio. No se han observado pérdidas importantes de potencia tras la administración simulada de la solución a través de líneas intravenosas.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

Mitsubishi Tanabe Pharma GmbH,

Schiessstraße 47,

40549 Düsseldorf, Alemania.

74.548

Noviembre 2011 / Febrero 2016

12.03.2021