Cada vial de polvo contiene 100 mg de carmustina.

Excipiente con efecto conocido:

Cada vial de disolvente contiene 3 ml de etanol anhidro (equivalente a 2,37 g).

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

Polvo y disolvente para solución para perfusión.

Polvo amarillento para reconstituir

Apariencia de la solución: de incolora a amarillenta.

pH: de 4.0 a 6.8

La osmolaridad de la solución para perfusión que se reconstituye con etanol anhidro y agua esterilizada es de 15,6 mOsmol / l. La solución para perfusión que se diluye con solución salina fisiológica o con una solución de glucosa al 5% es isotónica con el plasma.

BiCNU está indicado como terapia paliativa como agente único o en terapia de combinación establecida con otros agentes quimioterapéuticos aprobados para lo siguiente:

• Tumores cerebrales - glioblastoma, meduloblastoma, astrocitoma y tumores cerebrales metastáticos.
• Mieloma múltiple - en combinación con glucocorticoides como la prednisona.
• Enfermedad de Hodgkin - como tratamiento de segunda línea en combinación con otros medicamentos aprobados en pacientes que sufren una recaída durante la primera línea detratamiento, o que no responden al tratamiento de primera línea.
• Linfoma no Hodgkin - como tratamiento de segunda línea en combinación con otros medicamentos aprobados en pacientes que sufren una recaída durante la primera línea de tratamiento, o que no responden al tratamiento de primera línea.
• Tratamiento de acondicionamiento previo al  trasplante autólogo de células progenitoras hematopoyéticas (TCPH) en trastornos hematológicos malignos (enfermedad de Hodgkin / linfoma no Hodgkin)

Posología y forma de administración

Posología

Forma de administración

BiCNU no debe administrarse a personas que:

• han demostrado previa hipersensibilidad al principio activo (carmustina), o a otras nitrosoureas o a cualquiera de los excipientes
• sufren déficit de plaquetas circulantes, de leucocitos o de eritrocitos debido a una quimioterapia previa o a otras causas.
• alto grado de insuficiencia renal
• embarazo y lactancia ( ver sección 4.6)
• niños y adolescentes

La carmustina debe ser utilizada únicamente por médicos con experiencia específica en el campo de la quimioterapia.

Mielosupresión

La depresión de la médula ósea retardada y acumulativa (especialmente trombocitopenia y leucopenia) que puede provocar hemorragias e infecciones graves en pacientes que ya están en riesgo es un efecto secundario tóxico frecuente y grave de la carmustina. Los parámetros hematológicos (leucocitos, granulocitos, hemoglobina, plaquetas) deben comprobarse antes de iniciar el tratamiento y monitorizarse periódicamente durante el tratamiento hasta al menos 6 semanas después de la administración de una dosis (ver sección 4.2). Las dosis repetidas de Carmustina no deben administrarse con más frecuencia que cada 6 semanas.

La reacción adversa más común y limitante de la dosis es la mielosupresión reversible y de aparición tardía, que suele ocurrir después de 4 a 6 semanas y cuya gravedad depende de la dosis. El efecto mielosupresor de la carmustina es acumulativo.

El recuento de plaquetas más bajo se observa después de 4 a 5 semanas, y el recuento de leucocitos más bajo se observa de 5 a 6 semanas después del inicio del tratamiento. La trombocitopenia es generalmente más grave que la leucocitopenia, pero ambos efectos secundarios pueden limitar la dosis.

Monitorización de las funciones de los órganos

Además, las funciones hepática, renal y pulmonar deben evaluarse antes del tratamiento y controlarse periódicamente durante el tratamiento (ver sección 4.8).

Administración intraarterial

No se ha evaluado la tolerabilidad. Es de esperar un daño tisular severo en caso de accidente en la  administración.

La aplicación directa de Carmustina en la arteria carótida debe considerarse experimental y se ha asociado con toxicidad ocular.

Etanol

Este medicamento contiene etanol (alcohol) al 0,57% por volumen, o hasta 7,68 g por dosis. Esto equivale a 11,32 ml de cerveza o 4,72 ml de vino por dosis. Estas cantidades se derivan de un ejemplo calculado de 320 mg de carmustina (200 mg / m2 de KOF por 1,6 m2) disueltos en 9,6 ml (etanol absoluto estéril) y un volumen de perfusión final de 1696 ml (ver sección 6.6). Riesgo para la salud de los pacientes que padecen alcoholismo. Debe considerarse en mujeres embarazadas o lactantes y en niños y pacientes con mayor riesgo debido a enfermedad hepática o epilepsia. La cantidad de alcohol de este medicamento puede afectar la eficacia de otros medicamentos. La cantidad de alcohol en este medicamento puede afectar la capacidad para conducir y utilizar maquinaria.

Toxicidad pulmonar

Se ha observado toxicidad pulmonar hasta en un 30% de los pacientes. La toxicidad pulmonar de inicio temprano (dentro de los 3 años de tratamiento) resultó en infiltrados pulmonares y / o fibrosis pulmonar, que en algunos casos fue fatal. Los pacientes tenían edades comprendidas entre los 22 meses y los 72 años. Los factores de riesgo incluyeron el tabaquismo, las enfermedades respiratorias, las anomalías radiográficas existentes, la irradiación torácica secuencial o simultánea y la combinación con otros agentes que pueden causar lesión pulmonar. Es probable que la incidencia de reacciones adversas dependa de la dosis. Las dosis acumuladas de 1200-1500 mg / m2 se han asociado con una mayor probabilidad de fibrosis pulmonar. La espirometría (FVC, DLCO) debe realizarse con regularidad durante el tratamiento. Los pacientes que tienen un valor de espirometría inicial de <70% de la capacidad vital espiratoria forzada esperada (FVC) o la capacidad de difusión de monóxido de carbono (DLCO) están particularmente en riesgo.

Se han observado casos de fibrosis pulmonar de aparición muy tardía (hasta 17 años después del tratamiento) en pacientes que recibieron carmustina en la infancia o la adolescencia.

Un seguimiento a largo plazo de 17 pacientes que sobrevivieron a tumores cerebrales infantiles mostró que 8 de ellos murieron de fibrosis pulmonar. Dos de estas 8 muertes ocurrieron dentro de los primeros 3 años de tratamiento y 6 dentro de los 8-13 años de tratamiento. La edad media (en el momento del tratamiento) de los pacientes que fallecieron fue de 2,5 años (1-12 años) y la edad media de los supervivientes a largo plazo fue de 10 años (5-16 años). Todos los pacientes menores de 5 años en el momento del tratamiento murieron de fibrosis pulmonar. Ni la dosis de carmustina ni la administración adicional de vincristina o la irradiación espinal afectaron el desenlace fatal.

Se encontró fibrosis pulmonar en todos los supervivientes restantes disponibles para seguimiento. La relación riesgo-beneficio de la terapia con carmustina debe sopesarse cuidadosamente debido al alto riesgo de toxicidad pulmonar.

Se ha informado un mayor riesgo de toxicidad pulmonar con los regímenes de acondicionamiento y el SCT en mujeres. Hasta la fecha, este aumento del riesgo se ha descrito para el tratamiento en sí, incluido el régimen de acondicionamiento sin carmustina (p. Ej., TBI o busulfanciclofosfamida) o con carmustina (BEAM: carmustina, etopsida, citarabina y melfalán o CBV: ciclofosfamida, carmustina y etopósido ).

Se ha demostrado que la terapia con dosis altas de carmustina (especialmente a 600 mg / m2) antes del trasplante de células madre hematopoyéticas aumenta el riesgo de incidencia y gravedad de toxicidades pulmonares. Por lo tanto, en pacientes con otros riesgos de toxicidad pulmonar, se debe sopesar el uso de carmustina frente a los riesgos.

Toxicidad renal

Se han observado cambios renales con disminución del tamaño renal, azotemia progresiva e insuficiencia renal después de altas dosis acumuladas y después del tratamiento a largo plazo con carmustina y nitrosoureas relacionadas.

Toxicidad hepática

Puede producirse necrosis hepática tras la administración de dosis superiores a las recomendadas en las instrucciones de dosificación.

Terapia de dosis alta

La terapia con dosis altas de carmustina aumenta el riesgo y la gravedad de infecciones, toxicidad cardíaca, hepática, gastrointestinal y renal, así como trastornos del sistema nervioso y alteraciones electrolíticas (hipopotasemia, hipomagnesemia e hipofosfatemia).

Comorbilidades y mal estado de la enfermedad

Los pacientes con comorbilidades y un peor estado de la enfermedad tienen un mayor riesgo de sufrir efectos adversos. Esto es especialmente importante para los pacientes de edad avanzada.

Toxicidad local

Pueden producirse reacciones en el lugar de administración durante la administración de Carmustina(ver sección 4.8). Teniendo en cuenta la posibilidad de extravasación, se recomienda una estrecha vigilancia del lugar de perfusión debido a la posible infiltración durante la administración. Actualmente no se conoce un método específico para manejar la extravasación.

El contacto accidental de la solución para perfusión reconstituida con la piel ha provocado quemaduras y pigmentación excesiva en las áreas afectadas.

Se ha informado de toxicidad local de tejidos blandos resultante de la extravasación de Bicnu La infiltración de Bicnu puede causar hinchazón, dolor, eritema, ardor y necrosis de la piel.

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En combinación con:

• fenitoína – la reducción de la actividad de los medicamentos antiepilépticos debe tenerse en cuenta en el uso concomitante con medicamentos quimioterapéuticos
• cimetidina - el uso concomitante conduce a un efecto tóxico retrasado, importante, sospechado y aumentado de la carmustina (debido a la inhibición del metabolismo de carmustina)
• digoxina - el uso concomitante conduce a un efecto retrasado, moderado, sospechado y disminuido de la digoxina (debido a la disminución de la absorción de digoxina)
• melfalán - el uso concomitante conduce a un mayor riesgo de toxicidad pulmonar

Normalmente BiCNU no debería ser administrado a pacientes embarazadas o madres lactantes. Se debe aconsejar a los pacientes varones que utilicen medidas anticonceptivas adecuadas durante el tratamiento con carmustina durante al menos 6 meses.

No se ha establecido el uso seguro durante el embarazo y por lo tanto el beneficio y riesgo de toxicidad deben sopesarse cuidadosamente. BiCNU es embriotóxico en ratas y conejos, y teratogénico en ratas cuando se administra en dosis equivalentes a las dosis humanas. Si se utiliza este medicamento durante el embarazo, o si la paciente se queda embarazada mientras está tomando (recibiendo) este medicamento, la paciente debe ser informada del riesgo potencial para el feto. Se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil que deben evitar quedarse embarazadas.

No se sabe si la carmustina o sus metabolitos se excretan en la leche materna. La lactancia materna no debe permitirse durante el tratamiento.

No se ha llevado a cabo ningún estudio sobre las consecuencias del medicamento en la capacidad para conducir o utilizar maquinaria. No obstante, la posibilidad tendrá que ser considerada, puesto que la cantidad de alcohol en estos medicamentos puede afectar la capacidad para conducir o utilizar maquinaria.

La tabla incluye las reacciones adversas que se presentaron durante el tratamiento, pero no necesariamente tienen una relación causal con el medicamento. Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo bajo condiciones muy específicas, las tasas de reacciones adversas observadas pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica. Las reacciones adversas generalmente se incluyen si fueron notificadas en más de un 1% de los pacientes en la monografía del producto o en los ensayos pivotales, y/o fueron determinadas como clínicamente importantes. Cuando estén disponibles ensayos controlados con placebo, los efectos adversos se incluyen si la incidencia es >5% en el grupo tratado.

Una dosis alta se define como >200 mg/m2

La tabla siguiente incluye las reacciones adversas de BiCNU divididas por grupos según la terminología MedDRA con una frecuencia de ocurrencia: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1,000 a <1/100); raras (≥1/10,000 a < 1/1,000); muy raras (<1/10,000), frecuencia no conocida (no se puede estimar una frecuencia con los datos disponibles):

1 La toxicidad pulmonar también se ha manifestado como neumonitis y enfermedad pulmonar intersticial en la experiencia pos-comercialización.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaram.es

El principal síntoma de la intoxicación es la mielosupresión. Además, pueden producirse los siguientes efectos secundarios graves:

Necrosis hepática, neumonitis intersticial, encefalomielitis.

No hay disponible un antídoto específico.

Grupo farmacoterapéutico: Agentes antineoplásicos, agentesalquilantes, nitrosoureas.

Código - ATC: L01AD01

Se ha demostrado que los alquilatos de BiCNU ADN y ARN también inhiben varias enzimas por carbamoilación de aminoácidos en las proteínas. Se cree que las actividades antineoplásicas y tóxicas de BiCNU pueden deberse a los metabolitos.

Administrado por vía intravenosa, BiCNU se degrada rápidamente, sin ningún fármaco intacto detectable después de 15 minutos. Debido a la buena solubilidad en lípidos y la falta de ionización en el pH fisiológico, BiCNU está muy bien transferido a través de la barrera sangre-cerebro. Los niveles de radiactividad en el LCR son al menos un 50% mayores que los medidos simultáneamente en el plasma

La cinética de carmustina en los seres humanos se caracteriza por un modelo de dos cámaras. Después de la perfusión intravenosa durante 1 hora, el nivel de plasma de carmustina cae en una forma bifásica. La media vida de a cuenta de 1-4 minutos y las ß de 18-69 minutos.

Se presume que los metabolitos de carmustina causan su actividad antineoplásica y tóxica.

Aproximadamente el 60-70% de la dosis total se excreta en la orina en 96 horas y alrededor del 10% en forma de CO2 con la respiración. El destino del resto no está determinado.

La carmustina fue embriotóxica y teratogénica en ratas y embriotóxica en conejos a dosis equivalentes a las dosis humanas. La carmustina afectó la fertilidad de las ratas macho a dosis superiores a las dosis humanas. La carmustina, a niveles de dosis clínicamente relevantes, fue carcinogénica en ratas y ratones.

Etanol anhidro.

Compatibilidad / Incompatibilidad con los contenedores recipientes

La solución intravenosa es inestable en envase de cloruro de polivinilo. La solución de carmustina se puede administrar solamente desde las botellas de vidrio o desde los recipientes de polipropileno.

El medicamento debe utilizarse en base a las instrucciones de la Sección 6.6, y no mezclarlo con otros medicamentos farmacéuticos.

3 años.

Una vez reconstituido siguiendo las recomendaciones, BiCNU es estable durante 24h en nevera (2°C - 8°C) en un recipiente de vidrio.

La solución reconstituida diluida con 500ml adicionales de cloruro de sodio para inyección o con 5% de glucosa para inyección, en recipientes de vidrio o de polipropileno, da como resultado una solución que debe utilizarse en 4 horas a temperatura ambiente y debe estar protegida de la luz. Estas soluciones son también estables durante 24 horas en nevera (2-8ºC) y unas 6 horas adicionales a temperatura ambiente, protegidas de la luz.

Desde un punto de vista microbiológico, a menos que el método de la reconstitución excluya el riesgo de contaminación microbiológica, el producto debe utilizarse inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, los tiempos y condiciones de almacenamiento en uso, son responsabilidad del usuario. 

Conservar en nevera (entre 2ºC–8ºC).

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz..

Alternativamente, BiCNU puede transportarse utilizando hielo seco y conservarse en nevera a (2°C a 8°C). Siguiendo las condiciones de almacenamiento recomendadas es posible evitar la descomposición del vial sin abrir hasta la fecha de caducidad mencionada en el envase.

El producto congelado en seco no contiene conservantes y es adecuado para un sólo uso. Puede haber apariencias físicas de copos puntiagudos o de una masa rígida en el vial sin abrir, no obstante, sin ninguna descomposición de la carmustina. El almacenamiento de la carmustina a 27°C o mayor temperatura puede conducir a la licuefacción de la sustancia, ya que la carmustina tiene un punto de fusión bajo (aproximadamente de 30,5°C a 32,0°C).

Un indicio de la descomposición es la aparición de una película de aceite en la parte inferior del vial. Si esto ocurre, este medicamento no debe utilizarse más. Cuando usted no esté seguro de si el producto está enfriado adecuadamente, entonces debe inspeccionar inmediatamente todos y cada uno de los viales de la caja. Para la verificación, mantenga el vial a la luz brillante. La carmustina aparece con pequeñas cantidades de escamas secas o masa rígida seca.

Polvo: vial tipo I de vidrio ámbar (30 ml) sellado con un tapón de goma de bromobutilo gris oscuro y un sellado de aluminio con una tapa de polipropileno.

Disolvente: Vial de vidrio tipo I (5 ml) sellados con un tapón de goma de bromobutilo gris con un sellado de aluminio con una tapa de polipropileno.

Envase conteniendo 1 vial de polvo y 1 vial de disolvente.

NOTA IMPORTANTE: La formulación de dosificación liofilizada no contiene conservantes y no es un vial de múltiples dosis. La reconstitución y las diluciones adicionales deben llevarse a cabo bajo condiciones asépticas.

Preparación de la solución intravenosa:

Disuelva BiCNU con 3 ml del disolvente estéril suministrado y luego añada asépticamente 27 ml de agua estéril para inyección a la solución de etanol. Cada ml de solución resultante contendrá 3,3 mg de BiCNU en 10% de etanol y tendrá un pH de 5,6 a 6,0.

La reconstitución como se recomienda da lugar a una solución incolora clara que se puede diluir aún más en 500 ml de cloruro de sodio para inyección, o 5% de glucosa para inyección. La solución reconstituida debe administrarse por vía intravenosa y se debe administrar por goteo intravenoso durante una o dos horas. La inyección de BiCNU durante períodos más cortos de tiempo puede producir un intenso dolor y ardor en la zona de la inyección.

NOTA: Los viales reconstituidos almacenados bajo refrigeración deben ser examinados por si hay formación de cristales antes de su uso. Si se observan cristales, pueden volver a disolverse calentando el vial a temperatura ambiente mediante su agitación.

BiCNU tiene un punto de fusión bajo (aproximadamente 30,5-32,0ºC ó 86,9-89,6ºF). La exposición de este medicamento a esta temperatura o por encima hará que el medicamento se licue y aparezca como una película de aceite en la parte inferior de los viales. Este es un signo de descomposición y los viales deben ser desechados.

Guía para el manejo seguro de los agentes antineoplásicos:

1. El medicamento debe ser reconstituido por personal cualificado.
2. El proceso debe llevarse a cabo en un área adecuada para ello.
3. Se deben utilizar guantes de protección adecuados.
4. Se deben tomar precauciones para evitar que el medicamento entre accidentalmente en contacto con los ojos. En caso de contacto con los ojos, enjuague con abundante agua y / o solución salina.
5. El preparado citotóxico no debe ser manipulado por trabajadoras embarazadas.
6. Se debe tener precaución y una atención adecuada en la eliminación del material (jeringas, agujas etc.) usado para reconstituir los medicamentos citotóxicos. El exceso de materiales y desechos corporales pueden ser eliminados mediante la colocación en dobles bolsas de polietileno selladas e incinerar a una temperatura de 1.000ºC. Los desechos líquidos pueden eliminarse con agua abundante.
7. La superficie de trabajo debe cubrirse con papel desechable absorbente con el reverso de plástico.
8. Use accesorios Luer-Lock en todas las jeringas. Se recomiendan agujas de gran calibre para reducir al mínimo la presión y la posible formación de aire. Esto último también se puede reducir usando una aguja de venteo.
9. Cualquier producto que no haya sido utilizado o cualquier residuo debe desecharse de acuerdo a la política local de eliminación de residuos de riesgo biológico.

Zentiva k.s.,

U kabelovny 130,

Prague 10 – Dolní Mecholupy,

102 37 República Checa

80523

Marzo 2016

10/2021