Cada vial contiene 3,5 miligramos de bortezomib (como éster bórico de manitol).

Tras la reconstitución, 1 mililitro de la solución para inyección subcutánea contiene 2,5 miligramos de

bortezomib.

Tras la reconstitución, 1 mililitro de la solución para inyección intravenosa contiene 1 miligramo de

bortezomib.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Polvo para solución inyectable.

Pasta o polvo de color blanco a blanquecino.

Bortezomib Kern Pharma en monoterapia, o en combinación con doxorubicina liposomal pegilada o con

dexametasona, está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con mieloma múltiple en

progresión que han recibido previamente al menos 1 tratamiento y que han sido sometidos o no son

candidatos a trasplante de progenitores hematopoyéticos.

Bortezomib Kern Pharma está indicado en combinación con melfalán y prednisona, en el tratamiento de pacientes adultos con mieloma múltiple que no han sido previamente tratados y que no sean candidatos a recibir tratamiento con altas dosis de quimioterapia previo a un trasplante de progenitores hematopoyéticos.

Bortezomib Kern Pharma está indicado en combinación con dexametasona, o con dexametasona y talidomida, en el tratamiento de inducción de pacientes adultos con mieloma múltiple que no han sido previamente tratados y que sean candidatos a recibir tratamiento con altas dosis de quimioterapia previo a un trasplante de progenitores hematopoyéticos.

Bortezomib Kern Pharma está indicado en combinación con rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina y prednisona en el tratamiento de pacientes adultos con linfoma de células del manto que no han sido previamente tratados y que no sean considerados apropiados para un trasplante de progenitores hematopoyéticos.

Hipersensibilidad al principio activo, al boro o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Enfermedad pulmonar infiltrativa difusa aguda y enfermedad pericárdica.

Cuando bortezomib se administre en combinación con otros medicamentos, consultar la Ficha Técnica

o Resumen de las Características de Producto de dichos medicamentos para contraindicaciones

adicionales.

Cuando bortezomib se administre en combinación con otros medicamentos, se debe consultar la Ficha

Técnica o Resumen de las Características de Producto de dichos medicamentos antes de iniciar el

tratamiento con bortezomib. Cuando se administre talidomida, se precisa una particular atención tanto

a los requisitos de pruebas de embarazo como a los de prevención del embarazo (ver sección 4.6).

Administración intratecal

Se han descrito casos mortales tras la administración intratecal accidental de bortezomib. Bortezomib

1 mg polvo para solución inyectable se debe administrar únicamente por vía intravenosa, mientras que

bortezomib 3,5 mg polvo para solución inyectable se puede administrar por vía intravenosa o

subcutánea. Bortezomib no se debe administrar por vía intratecal.

Toxicidad gastrointestinal

La toxicidad gastrointestinal, incluyendo náuseas, diarrea, vómitos y estreñimiento, es muy frecuente

durante el tratamiento con bortezomib. Se han notificado casos de íleo paralítico poco frecuente (ver

sección 4.8). Por lo tanto, los pacientes que experimenten estreñimiento deberán ser estrechamente

monitorizados.

Toxicidad hematológica

El tratamiento con bortezomib se asocia con gran frecuencia a toxicidad hematológica

(trombocitopenia, neutropenia y anemia). En estudios con pacientes con mieloma múltiple en recaída

tratados con bortezomib y en pacientes con LCM no tratados previamente tratados con bortezomib en

combinación con rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina y prednisona (BR-CAP), una de las

toxicidades hematológicas más frecuentes fue trombocitopenia transitoria. Los niveles de plaquetas

más bajos se alcanzaron en el Día 11 de cada ciclo de tratamiento con bortezomib y generalmente se

recuperó el nivel basal en el siguiente ciclo. No hubo ninguna evidencia de trombocitopenia acumulativa. La media aritmética del recuento de plaquetas absoluto medido, fue aproximadamente el

40% de la situación inicial en los estudios de mieloma múltiple en monoterapia y el 50% en el estudio

de LCM. En pacientes con mieloma avanzado, la gravedad de la trombocitopenia se relacionó con el

recuento de plaquetas del pretratamiento: para un recuento de plaquetas en la situación inicial

< 75.000/µl, el 90% de 21 pacientes tuvo un recuento ≤ 25.000/µl durante el estudio, incluyendo 14% < 10.000/µl; en contraste, con un recuento de plaquetas en la situación inicial > 75.000/µl, sólo el 14% de 309 pacientes tuvo un recuento de ≤ 25.000 /μl durante el estudio.

En pacientes con LCM (estudio LYM-3002), hubo una mayor incidencia (56,7% frente a 5,8%) de

trombocitopenia Grado ≥ 3 en el grupo de tratamiento con bortezomib (BR-CAP) comparado con el

grupo no tratado con bortezomib (rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina, y prednisona

[R-CHOP]). Los dos grupos de tratamiento fueron similares en cuanto a la incidencia global de los

eventos hemorrágicos de todos los grados (6,3% en el grupo BR -CAP y 5,0% en el grupo R-CHOP)

y también en cuanto a los eventos hemorrágicos Grado 3 y superior (BR -CAP: 4 pacientes [1,7%]; RCHOP: 3 pacientes [1,2%]). En el grupo BR -CAP, el 22,5% de los pacientes recibieron trasfusiones

de plaquetas en comparación con el 2,9% de los pacientes del grupo R-CHOP.

Se han notificado hemorragia gastrointestinal e intracerebral en asociación con el tratamiento con bortezomib. Por lo tanto, los recuentos de plaquetas deberían ser supervisados antes de cada administración de bortezomib. El tratamiento con bortezomib debería ser suspendido cuando el recuento de plaquetas es

< 25.000/μl o, en el caso del tratamiento en combinación con melfalán y prednisona, cuando el recuento de plaquetas es ≤ 30.000/μl (ver sección 4.2).

Se debe sopesar cuidadosamente el beneficio potencial del tratamiento frente a los riesgos, particularmente en el caso de trombocitopenia de moderada a grave y factores de riesgo de hemorragia.

Los recuentos sanguíneos completos (RSC) con fórmula leucocitaria e incluyendo el recuento de plaquetas, se deberían supervisar con frecuencia desde el principio hasta el final del tratamiento con bortezomib. Se debe considerar la trasfusión de plaquetas cuando sea clínicamente apropiado (ver sección 4.2).

En pacientes con LCM, se observó entre ciclos neutropenia transitoria que fue reversible, sin evidencia de neutropenia acumulativa. Los neutrófilos fueron más bajos en el Día 11 de cada ciclo de tratamiento con bortezomib y generalmente se resolvió a la situación inicial en el siguiente ciclo. En el estudio LYM-3002, se administró soporte con factores estimulantes de colonias al 78% de los pacientes del brazo BR-CAP y al 61% de los pacientes del brazo R-CHOP. Debido a que los pacientes con neutropenia tienen un mayor riesgo de infecciones, se deben controlar los signos y síntomas de infección y tratar inmediatamente. De acuerdo con la práctica clínica habitual, se puede administrar factores estimulantes de colonias de granulocitos para la toxicidad hematológica. Se debe considerar el uso profiláctico de factores estimulantes de colonias de granulocitos en caso de retrasos repetidos en el ciclo de administración (ver sección 4.2).

Reactivación del virus herpes zóster

Se recomienda la profilaxis antiviral en pacientes que estén en tratamiento con bortezomib.

En un estudio Fase III en pacientes con mieloma múltiple no tratados anteriormente, la incidencia global de reactivación del virus herpes zóster fue más frecuente en pacientes tratados con Bortezomib +Melfalán +Prednisona comparado con Melfalán+Prednisona (14 % versus 4 % respectivamente).

En pacientes con LCM (estudio LYM-3002), la incidencia de infección por herpes zóster fue del 6,7% en el brazo BR-CAP y del 1,2% en el brazo R-CHOP (ver sección 4.8).

Reactivación e infección del virus de Hepatitis B (VHB)

Cuando rituximab se usa en combinación con bortezomib, antes de iniciar el tratamiento, se debe realizar siempre un análisis de detección del VHB en pacientes con riesgo de infección por VHB. En portadores de hepatitis B y pacientes con antecedentes de hepatitis B se deben monitorizar estrechamente los signos clínicos y de laboratorio de infección activa por VHB durante y después del tratamiento combinado con rituximab y bortezomib. Se debe considerar la profilaxis antiviral.

Consultar la Ficha Técnica o Resumen de las Características de Producto de rituximab para más

información.

Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP)

Se han notificado casos muy raros con causalidad desconocida de la infección por el virus de John Cunningham (JC) que produjeron LMP y muerte en pacientes tratados con bortezomib. Los pacientes diagnosticados de LMP habían recibido terapia inmunosupresora previamente o de forma concomitante. La mayoría de los casos de LMP fueron diagnosticados durante los 12 primeros meses posteriores a la primera dosis de bortezomib. Como parte del diagnóstico diferencial de alteraciones del SNC, se debe controlar a los pacientes de forma regular para identificar cualquier signo o síntoma neurológico nuevo o el empeoramiento de los ya existentes que puedan sugerir la presencia de LMP.

Si se sospecha un diagnóstico de LMP, se debe remitir a los pacientes a un especialista en LMP y se deben iniciar las medidas adecuadas para diagnosticar la LMP. Interrumpir el tratamiento con bortezomib si se diagnostica LMP.

Neuropatía periférica

El tratamiento con bortezomib se asocia con gran frecuencia a una neuropatía periférica que suele ser

fundamentalmente sensitiva. Sin embargo, se han descrito casos de neuropatía motora grave con o sin

neuropatía sensitiva periférica. La incidencia de la neuropatía periférica aumenta al comienzo del

tratamiento y se ha observado el pico máximo durante el ciclo 5.

Se recomienda una vigilancia cuidadosa de los pacientes para identificar la aparición de síntomas de

neuropatía tales como: sensación de quemazón, hiperestesia, hipoestesia, parestesia, molestias, dolor

neuropático o debilidad.

En el estudio Fase III en el que se compara bortezomib administrado por vía intravenosa frente a la vía subcutánea, la incidencia de acontecimientos de neuropatía periférica de Grado ≥ 2 fue del 24% en el grupo de inyección subcutánea y del 41% en el grupo de inyección intravenosa (p = 0,0124). Se observó europatía periférica de Grado ≥ 3 en el 6% de los pacientes del grupo de tratamiento subcutáneo, en comparación con el 16% en el grupo de tratamiento intravenoso (p = 0,0264). La incidencia de neuropatía periférica de cualquier grado con bortezomib administrado por vía intravenosa fue menor en los estudios históricos de bortezomib administrado por vía intravenosa que en el estudio MMY-3021.

En caso de neuropatía o de agravamiento de una neuropatía periférica preexistente, se debe someter a

los pacientes a evaluación neurológica y puede estar indicada una modificación de las dosis, la pauta o

un cambio a la vía de administración subcutánea (ver sección 4.2). La neuropatía ha sido manejada

con medidas de soporte y otros tratamientos.

Se debe valorar la conveniencia de vigilar de forma precoz y periódica mediante evaluación neurológica la aparición de síntomas de neuropatía emergente debidos al tratamiento en pacientes que reciben bortezomib en combinación con medicamentos que se conoce que están asociados con neuropatía (p.ej. talidomida) y se debe considerar una adecuada reducción de dosis o la interrumpción del tratamiento.

Además de la neuropatía periférica, un componente de neuropatía del sistema nervioso autónomo (SNA) podría contribuir a algunas reacciones adversas tales como: hipotensión postural y estreñimiento intenso con obstrucción intestinal. Se dispone de información limitada sobre la neuropatía del sistema nervioso autónomo (SNA) y su contribución a dichos efectos adversos.

Convulsiones

En pacientes sin historial anterior de convulsiones o de epilepsia, se han notificado convulsiones de

forma poco frecuente. Se requiere cuidado especial al tratar a pacientes con cualquier factor de riesgo

de convulsiones.

Hipotensión

El tratamiento con bortezomib se asocia habitualmente a hipotensión postural/ortostática. La mayor

parte de las reacciones adversas fueron de carácter leve a moderado y se observaron durante todo el

tratamiento. Los pacientes que experimentaron hipotensión ortostática durante el tratamiento con

bortezomib (por vía intravenosa), no tenían signos de hipotensión ortostática antes de dicho

tratamiento. La mayoría de los pacientes precisaron tratamiento de la hipotensión ortostática. Una

minoría de ellos experimentó episodios sincopales. No hubo relación inmediata entre la perfusión en

bolo de bortezomib y la aparición de la hipotensión postural/ortostática. Se desconoce el mecanismo

de este efecto, aunque podría deberse en parte a una neuropatía del sistema nervioso autónomo (SNA).

Dicha neuropatía podría estar relacionada con bortezomib o bortezomib podría agravar un trastorno

subyacente como, por ejemplo, una neuropatía diabética o amiloidótica. Se aconseja precaución durante el tratamiento de los pacientes con antecedentes de síncope, que reciben medicamentos con asociación conocida con el desarrollo de hipotensión o que sufren deshidratación por vómitos o diarrea recurrentes. El tratamiento de la hipotensión postural/ortostática puede consistir en ajustes de las dosis de los antihipertensivos, rehidratación o administración de mineralocorticoides y/o simpaticomiméticos. Debe informarse a los pacientes de la necesidad de acudir al médico en caso de mareos, aturdimiento o lipotimia.

Síndrome de Encefalopatía Posterior Reversible (SEPR)

Se han notificado casos de SEPR en pacientes que estaban recibiendo bortezomib. SEPR es una enfermedad neurológica rara y con frecuencia reversible, que evoluciona rápidamente, y que puede venir acompañada de convulsiones, hipertensión, cefalea, letargo, confusión, ceguera, y otros trastornos visuales y neurológicos. Para confirmar el diagnóstico, se realizan pruebas de imagen cerebral, preferiblemente Imágenes por Resonancia Magnética (RM). Los pacientes que desarrollen SEPR, han de interrumpir el tratamiento con bortezomib.

Insuficiencia cardiaca

Durante el tratamiento con bortezomib se ha comunicado un desarrollo agudo o exacerbación de insuficiencia cardiaca congestiva, y/o nueva aparición de una disminución de la fracción de eyección ventricular izquierda. La retención de líquidos, puede ser un factor de predisposición para la aparición de signos y síntomas de insuficiencia cardiaca. Los pacientes con factores de riesgo o con existencia de insuficiencia cardiaca deben someterse a vigilancia estrecha.

Exploraciones complementarias del electrocardiograma

En los ensayos clínicos hubo casos aislados de prolongación del intervalo QT, la causalidad no ha sido

establecida.

Trastornos pulmonares

Se han comunicado casos raros de infiltrado pulmonar difuso agudo de etiología desconocida como la

neumonitis, neumonía intersticial, infiltración pulmonar, y síndrome de distrés respiratorio agudo (ARDS) en pacientes en tratamiento con bortezomib (ver sección 4.8). Algunos de estos casos fueron mortales. Se recomienda realizar una radiografía de tórax antes de iniciar el tratamiento para que sirva como base para la evaluación de potenciales alteraciones pulmonares que aparezcan una vez iniciado el tratamiento.

En caso de aparición de nuevos síntomas pulmonares o de agravamiento de los existentes, (por ejemplo, tos, disnea), se debe realizar una evaluación diagnóstica inmediata y tratar adecuadamente a los pacientes. Se debe considerar el balance beneficio/riesgo antes de continuar el tratamiento con bortezomib.

En un ensayo clínico, a dos pacientes (de entre dos) se les administró mediante perfusión continua dosis altas de citarabina (2 gramos/m2 por día) con daunorubicina y bortezomib durante 24 horas, para tratar recaídas de leucemia mielógena aguda, produciéndose la muerte en el curso del tratamiento debido a un síndrome de distrés respiratorio agudo (ARDS) temprano y el estudio fue cerrado. Por lo tanto, no se recomienda este régimen específico con administración concomitante con dosis altas de citarabina (2 gramos/m2 por día) por perfusión continua, más de 24 horas.

Insuficiencia renal

Las complicaciones renales son frecuentes en los pacientes con mieloma múltiple. Los pacientes con

insuficiencia renal deben someterse a una vigilancia estricta (ver secciones 4.2 y 5.2).

Insuficiencia hepática

Bortezomib se metaboliza por enzimas hepáticas. La exposición a bortezomib es mayor en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave; estos pacientes deben ser tratados con bortezomib a dosis reducidas y monitorizados estrechamente para identificar posibles toxicidades (ver secciones 4.2 y 5.2).

Acontecimientos hepáticos

En pacientes que reciben bortezomib y medicamentos concomitantes y con enfermedad médica grave

subyacente, se han notificado casos raros de fallo hepático. Otros acontecimientos hepáticos comunicados incluyen aumentos en las enzimas hepáticas, hiperbilirrubinemia, y hepatitis. Estos cambios pueden ser reversibles tras la interrupción del tratamiento con bortezomib (ver sección 4.8).

Síndrome de lisis tumoral

Bortezomib es un agente citotóxico capaz de destruir las células plasmáticas malignas y células del LCM con gran rapidez, por lo que pueden producirse las complicaciones del síndrome de lisis tumoral.

Los pacientes con riesgo de dicho síndrome son los que presentan una elevada carga tumoral antes del tratamiento. Estos pacientes deben someterse a vigilancia estrecha, adoptando las precauciones oportunas.

Medicamentos concomitantes

Los pacientes deben ser estrechamente supervisados cuando bortezomib se administra en combinación con potentes inhibidores de CYP3A4. Deben tomarse precauciones durante el tratamiento con bortezomib en combinación con sustratos de CYP3A4 o CYP2C19 (ver sección 4.5).

Se deberá tener precaución en los pacientes que reciben antidiabéticos orales y confirmar que la función hepática es normal (ver sección 4.5).

Potenciales reacciones mediadas por inmunocomplejos

Se han notificado infrecuentemente potenciales reacciones mediadas por inmunocomplejos, como  reacciones del tipo enfermedad del suero, poliartritis con exantema y glomerulonefritis proliferativa.

Si se producen reacciones graves, se debe interrumpir la terapia con bortezomib.

Los estudios in vitro indican que bortezomib es un inhibidor débil de las isoenzimas del citocromo P450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 y 3A4. Dada la limitada contribución (7%) de CYP2D6 al metabolismo de bortezomib, no es de esperar que el fenotipo de metabolizador lento de CYP2D6 modifique la disponibilidad general del fármaco.

En un estudio de interacción fármaco-fármaco evaluando el efecto de ketoconazol, un potente inhibidor de CYP3A4, sobre la farmacocinética de bortezomib (por vía intravenosa), se observó un incremento medio de la AUC para bortezomib del 35% (CI90% [1,032 a 1,772]) basado en datos de 12 pacientes. Por lo tanto, los pacientes deben ser estrechamente supervisados cuando se administre bortezomib en combinación con potentes inhibidores de CYP3A4 (p.ej., ketoconazol, ritonavir).

En un estudio de interacción fármaco-fármaco evaluando el efecto sobre la farmacocinética de bortezomib (por vía intravenosa) de omeprazol, un potente inhibidor de CYP2C19 basado en datos de 17 pacientes, se observó que no hubo ningún efecto significativo sobre la farmacocinética de bortezomib.

Un estudio de interacción fármaco-fármaco para evaluar el efecto sobre la farmacocinética de bortezomib (por vía intravenosa) de rifampicina, un potente inductor del CYP3A4, mostró una reducción media del AUC de bortezomib del 45% basado en datos de 6 pacientes. Por lo tanto, el uso concomitante de bortezomib con inductores potentes del CYP3A4 (p.ej., rifampicina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital y hierba de San Juan) no está recomendado, ya que la eficacia puede verse reducida.

En el mismo estudio de interacción fármaco-fármaco para evaluar el efecto sobre la farmacocinética de bortezomib (por vía intravenosa), de dexametasona, un inductor más débil del CYP3A4, no hubo efecto significativo en la farmacocinética de bortezomib basado en datos de 7 pacientes.

Un estudio de interacción fármaco-fármaco para evaluar el efecto de melfalán-prednisona sobre la farmacocinética de bortezomib (por vía intravenosa), mostró un aumento medio de la AUC para bortezomib del 17 % basado en datos de 21 pacientes. Esto no se considera clínicamente relevante. 

Durante los ensayos clínicos se describieron hipoglucemia e hiperglucemia poco frecuente y frecuente en los pacientes que recibían antidiabéticos orales. Los pacientes con medicación antidiabética oral, tratados con bortezomib, pueden precisar una vigilancia estricta de la glucemia con ajuste de las dosis de los antidiabéticos.

Los estudios de interacción se han realizado solo en adultos.

Anticoncepción en hombres y mujeres

Los pacientes hombres y mujeres, con potencial de tener hijos, deben utilizar medidas anticonceptivas

eficaces durante y hasta 3 meses después del tratamiento.

Embarazo

No se dispone de datos clínicos de bortezomib en relación con la exposición durante el embarazo. No se ha investigado por completo el potencial teratógeno de bortezomib.

En estudios no clínicos, bortezomib no produjo efectos sobre el desarrollo embrionario/fetal de ratas y conejos con las dosis máximas toleradas maternas. Los estudios en animales para establecer los efectos de bortezomib en el parto y el desarrollo postnatal no se han efectuado (ver sección 5.3).

Bortezomib no se debe usar durante el embarazo a menos que la situación clínica de la mujer requiera el tratamiento con bortezomib.

Si se decide usar bortezomib durante el embarazo o si la paciente queda embarazada mientras recibe este medicamento, debe ser informada de los posibles riesgos para el feto.

Talidomida es un principio activo con conocidos efectos teratógenos en humanos que causa defectos de nacimiento graves y potencialmente mortales. La talidomida está contraindicada durante el embarazo y en mujeres en edad fértil a menos que se cumplan todas las condiciones del programa de prevención del  embarazo de la talidomida. Los pacientes que reciban bortezomib en combinación con talidomida deben adherirse al programa de prevención del embarazo de la talidomida. Consultar la Ficha Técnica o Resumen de las Características de Producto de la talidomida para información adicional.

Lactancia

Se desconoce si bortezomib se excreta en la leche materna. Dada la posibilidad de reacciones adversas graves en lactantes, la lactancia materna se debe discontinuar durante el tratamiento con bortezomib.

Fertilidad

No se han llevado a cabo estudios de fertilidad con bortezomib (ver sección 5.3).

La influencia de bortezomib sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es moderada. Bortezomib puede producir fatiga muy frecuentemente, mareos frecuentemente, síncope poco frecuentemente e hipotensión postural/ortostática o visión borrosa frecuentemente. Por tanto, los pacientes deben tener precaución durante la conducción o el manejo de máquinas y se les debe informar que no conduzcan o manejen maquinaria si experimentan estos síntomas (ver sección 4.8).

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas graves notificadas de forma poco frecuente durante el tratamiento con bortezomib incluyen insuficiencia cardíaca, síndrome de lisis tumoral, hipertensión pulmonar,  síndrome de encefalopatía posterior reversible, enfermedad pulmonar infiltrativa difusa aguda y raras veces neuropatía autónoma.

Las reacciones adversas notificadas más frecuentemente durante el tratamiento con bortezomib son náuseas, diarrea, estreñimiento, vómito, fatiga, pirexia, trombocitopenia, anemia, neutropenia, neuropatía periférica (incluida sensitiva), cefalea, parestesia, pérdida del apetito, disnea, exantema, herpes zóster y mialgia.

Tabla de reacciones adversas

Mieloma Múltiple

Las siguientes reacciones adversas en la Tabla 7, fueron consideradas por los investigadores como al

menos probablemente o posiblemente relacionadas con bortezomib. Estas reacciones adversas se

basan en un conjunto de datos integrados de 5.476 pacientes, de los cuales 3.996 fueron tratados con

bortezomib a 1,3 mg/m2 e incluidos en la Tabla 7.

En total, bortezomib fue administrado para el tratamiento del mieloma múltiple en 3.974 pacientes.

A continuación se enumeran las reacciones adversas clasificadas por órganos y sistemas y por grupos

de frecuencia. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a

< 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100); raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000),

frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas

se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. La Tabla 7 se

ha generado usando la Versión 14.1 de MedDRA.

Se han incluido también las reacciones adversas postcomercialización no observadas durante los

ensayos clínicos.

Tabla 7: Reacciones adversas en pacientes con Mieloma Múltiple tratados con bortezomib en ensayos clínicos y todas las reacciones adversas poscomercialización, independientemente de la indicación

NE = no especificado

* Agrupación de más de un término preferente de MedDRA

# Reacción adversa postcomercialización independientemente de la indicación

Linfoma de Células del Manto (LCM)

El perfil de seguridad de bortezomib en 240 pacientes con LCM tratados con bortezomib a 1,3 mg/m2

en combinación con rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina, y prednisona (BR-CAP) frente a

242 pacientes tratados con rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina, y prednisona [RCHOP]

fue relativamente consistente con el observado en pacientes con mieloma múltiple con las

principales diferencias descritas a continuación. Las reacciones adversas adicionales identificadas

asociadas con el uso del tratamiento en combinación (BR -CAP) fueron infección por hepatitis B

(< 1%) e isquemia miocárdica (1,3%). La incidencia similar de estos acontecimientos en ambos brazos

de tratamiento, es indicativo de que estas reacciones adversas no son atribuibles solamente a

bortezomib. Las notables diferencias en la población de pacientes con LCM en comparación con los

pacientes de los estudios en mieloma múltiple, resultó en una incidencia de reacciones adversas

hematológicas un ≥ 5% superior (neutropenia, trombocitopenia, leucopenia, anemia, linfopenia),

neuropatía periférica sensitiva, hipertensión, pirexia, neumonía, estomatitis, y trastorno capilar.

A continuación en la tabla 8 se incluyen las reacciones adversas identificadas como aquellas con una

incidencia ≥ 1%, incidencia similar o superior en el brazo BR -CAP y con al menos una relación

causal posible o probable con los componentes del brazo BR -CAP. También están incluidas las

reacciones adversas identificadas en el brazo BR -CAP que los investigadores consideraron con al

menos una relación causal posible o probable con bortezomib en base a datos históricos en los

estudios de mieloma múltiple.

A continuación se incluyen las reacciones adversas clasificadas según el sistema de clasificación de

órganos y por grupos de frecuencia. Las frecuencias se definen como: Muy frecuentes (≥ 1/10);

frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100); raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000);

muy raras (< 1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Las reacciones adversas se incluyen en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de

frecuencia. La Tabla 8 se ha generado usando la Versión 16 de MedDRA.

Tabla 8 Reacciones adversas en pacientes con Linfoma de Células del Manto tratados con

BR-CAP en un ensayo clínico

* Agrupación de más de un término preferente de MedDRA

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Reactivación del virus Herpes zóster

Mieloma Múltiple

Se administró profilaxis antiviral al 26% de los pacientes de la rama B+M+P. La incidencia de herpes

zóster entre los pacientes del grupo de tratamiento B+M+P fue del 17% en los pacientes que no

recibieron profilaxis antiviral en comparación con el 3% en los pacientes que sí la recibieron.

Linfoma de células del manto

Se administró profilaxis antiviral a 137 de 240 pacientes (57%) en el brazo BR-CAP. La incidencia

de herpes zóster entre los pacientes del grupo de tratamiento BR-CAP fue del 10,7% en los pacientes

que no recibieron profilaxis antiviral en comparación con el 3,6% en los pacientes que sí recibieron

profilaxis antiviral (ver sección 4.4).

Reactivación e infección por Virus de la Hepatitis B (VHB)

Linfoma de células del manto

En el grupo de pacientes no tratados con bortezomib (rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina,

vincristina, y prednisona; R-CHOP) se produjo infección con VHB con desenlace mortal en el 0,8%

(n = 2) y en el 0,4% (n = 1) de los pacientes que recibieron bortezomib en combinacion con rituximab,

ciclofosfamida, doxorubicina, y prednisona (BR-CAP). La incidencia global de las infecciones por

hepatitis B fue similar en pacientes tratados con BR-CAP o con R-CHOP (0,8% frente al 1,2%

respectivamente).

Neuropatía periférica en tratamientos en combinación

Mieloma Múltiple

En los ensayos en los que bortezomib fue administrado como tratamiento de inducción en

combinación con dexametasona (estudio IFM-2005-01), y dexametasona-talidomida (estudio MMY-

3010), la incidencia de neuropatía periférica en los regímenes en combinación se presenta en la

siguiente tabla:

Tabla 9: Incidencia de neuropatía periférica por toxicidad durante el tratamiento de inducción e

interrupción del tratamiento debido a neuropatía periférica

VDD = vincristina, doxorubicina, dexametasona; BDx = bortezomib, dexametasona; TDx = talidomida, dexametasona;

BTDx = bortezomib, talidomida, dexametasona; NP = neuropatía periférica

Nota: Neuropatía periférica incluye los siguientes términos: neuropatía periférica, neuropatía periférica motora, neuropatía

periférica sensitiva, y polineuropatía

Linfoma de células del manto

En el estudio LYM-3002 en que bortezomib se administró con rituximab, ciclofosfamida,

doxorubicina, y prednisona (R-CAP), la incidencia de neuropatía periférica en las combinaciones se

presenta en la tabla a continuación:

Tabla 10: Incidencia de neuropatía periférica en el estudio LYM-3002 por toxicidad e interrupción

del tratamiento debido a neuropatía periférica

BR-CAP = bortezomib, rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina, y prednisona; R-CHOP = rituximab, ciclofosfamida,

doxorubicina, vincristina, y prednisona; NP = Neuropatía periférica

Neuropatía periférica incluye los siguientes términos: neuropatía periférica sensitiva, neuropatía periférica, neuropatía

periférica motora, y neuropatía periférica sensitivomotora.

Pacientes de edad avanzada con linfoma de células del manto

El 42,9% y el 10,4% de los pacientes en el brazo BR-CAP estaban en un rango de 65-74 años y

≥ 75 años de edad, respectivamente. Aunque en pacientes ≥ 75 años, ambos regímenes BR-CAP y RCHOP, fueron menos tolerados, la tasa de acontecimientos adversos graves en los grupos BR-CAP

fue de 68%, comparado con 42% en el grupo R-CHOP.

Diferencias notables en el perfil de seguridad de bortezomib administrado por vía subcutánea frente a

la vía intravenosa en monoterapia

En el estudio Fase III, los pacientes que recibieron bortezomib por vía subcutánea, en comparación

con la administración intravenosa, presentaron un 13% menos de incidencia global de reacciones

adversas de toxicidad grado 3 o mayor que aparecieron con el tratamiento, así como una incidencia un

5% menor de suspensión de bortezomib. La incidencia global de diarrea, dolor gastrointestinal y

abdominal, estados asténicos, infecciones de las vías respiratorias altas y neuropatías periféricas fue un

12%-15% menor en el grupo de tratamiento subcutáneo que en el grupo de tratamiento intravenoso.

Además, la incidencia de neuropatías periféricas de grado 3 o mayor fue un 10 % menor, y la tasa de

abandonos por neuropatías periféricas fue un 8% menor en el grupo de tratamiento subcutáneo en

comparación con el grupo de tratamiento intravenoso.

El 6% de los pacientes, tuvo una reacción adversa local a la administración subcutánea, en su mayoría

eritema. Los casos se resolvieron en una mediana de 6 días, fue necesario modificar la dosis en dos

pacientes. Dos (1%) de los pacientes presentaron reacciones graves; un caso de prurito y un caso de

eritema.

La incidencia de muerte durante el tratamiento fue del 5% de los pacientes en el grupo de tratamiento

subcutáneo y del 7% de los pacientes en el grupo de tratamiento intravenoso. La incidencia de muerte

por “Progresión de la enfermedad” fue del 18% en el grupo de tratamiento subcutáneo y del 9% en el

grupo intravenoso.

Retratamiento de pacientes con mieloma múltiple en recaída

En un estudio en el que el retratamiento con bortezomib fue administrado a 130 pacientes con

mieloma múltiple en recaída, que previamente tenían al menos respuesta parcial a un régimen que

incluía bortezomib, los acontecimientos adversos más frecuentes de todos los grados que aparecieron

en al menos el 25% de los pacientes fueron trombocitopenia (55%), neuropatía (40%), anemia (37%),

diarrea (35%), y estreñimiento (28%). Todos los grados de neuropatía periférica y neuropatía

periférica de grado ≥ 3 se observaron en un 40% y un 8,5% de los pacientes, respectivamente.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigi-lancia de Medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es.

La sobredosis en los pacientes, con más del doble de la dosis recomendada, ha sido asociada con el

comienzo agudo de hipotensión sintomática y trombocitopenia con desenlace fatal. Para estudios

preclínicos farmacológicos de seguridad cardiovascular, ver sección 5.3.

No hay ningún antídoto específico conocido para la sobredosis con bortezomib. En caso de sobredosis,

deben ser supervisadas las constantes vitales del paciente y dar un cuidado de soporte apropiado para

mantener la tensión arterial (como líquidos, hipertensores, y/o agentes inotrópicos) y la temperatura

corporal (ver secciones 4.2 y 4.4).

Grupo farmacoterapéutico: Agentes antineoplásicos, otros agentes antineoplásicos, código ATC:

L01XG01.

Mecanismo de acción

Bortezomib es un inhibidor del proteosoma. Se ha diseñado específicamente para inhibir la actividad quimotripsina del proteosoma 26S en células de mamífero. El proteosoma 26S es un complejo proteico de gran tamaño que degrada las proteínas ubiquitinadas. La vía ubiquitina-proteosoma desempeña un papel esencial en la regulación del recambio de determinadas proteínas, manteniendo así la homeostasis en el interior de las células. La inhibición del proteosoma 26S evita esta proteólisis dirigida y afecta a múltiples cascadas de señalización intracelulares, lo que origina en última instancia la muerte de la célula neoplásica.

Bortezomib es muy selectivo para el proteosoma. En concentraciones de 10 micromolar (μM), no inhibe ninguno de una gran variedad de receptores y proteasas investigados, y su selectividad por el proteosoma es 1.500 veces superior a la que muestra por la siguiente enzima preferida. La cinética de inhibición del proteasoma se ha evaluado in vitro, y se ha demostrado que bortezomib se disocia del proteosoma con una t½ de 20 minutos, lo que demuestra que la inhibición del proteosoma por bortezomib es reversible.

La inhibición del proteosoma mediada por bortezomib afecta de varias maneras a las células neoplásicas, entre ellas mediante la alteración de las proteínas reguladoras que controlan la progresión del ciclo celular y la activación nuclear del factor nuclear kappa B (NF-kB). La inhibición del proteosoma provoca la detención del ciclo celular y la apoptosis. El NF-kB es un factor de transcripción cuya activación es necesaria para muchos aspectos de la tumorogénesis, incluido el crecimiento y la supervivencia celulares,

la angiogénesis, las interacciones intercelulares y de metástasis. En el mieloma, bortezomib altera la capacidad de las células mielomastosas para interactuar con el microambiente de la médula ósea.

Los experimentos realizados demuestran que bortezomib es citotóxico para distintos tipos de células neoplásicas y que las células cancerosas, son más sensibles a los efectos pro-apoptóticos de la inhibición del proteosoma que las células normales. Bortezomib reduce el crecimiento tumoral in vivo en muchos modelos preclínicos de tumor, incluido el mieloma múltiple.

Datos in vitro y ex-vivo de modelos de animales tratados con bortezomib indican que incrementa la diferenciación y actividad de los osteoblastos e inhibe la función de los osteoclastos. Estos efectos se han observado en pacientes con mieloma múltiple afectados por enfermedad osteolítica avanzada y tratados con bortezomib.

Eficacia clínica en mieloma múltiple no tratados anteriormente

Se realizó un ensayo clínico (MMY-3002 VISTA) prospectivo Fase III, internacional, aleatorizado

(1:1), abierto en 682 pacientes para determinar si bortezomib (1,3 mg/m2 por vía intravenosa) en

combinación con melfalán (9 mg/m2) y prednisona (60 mg/m2) producía mejora en el tiempo hasta la

progresión (TTP) en comparación con la administración de melfalán (9 mg/m2) y prednisona

(60 mg/m2) en pacientes con mieloma múltiple no tratados anteriormente. El tratamiento fue

administrado en un máximo de 9 ciclos (aproximadamente 54 semanas) y fue interrumpido pronto por

la progresión de la enfermedad o por toxicidad inaceptable. La mediana de edad de los pacientes del

estudio era de 71 años, el 50% eran varones, el 88% eran caucásicos y la mediana de la puntuación de

la escala de Karnofsky era de 80. Los pacientes tenían un mieloma IgG/IgA/Cadenas ligeras en el

63%/25%/8% de los casos, la mediana de hemoglobina era de 105 g/l y la mediana de recuento

plaquetario de 221,5 x109/l. La proporción de pacientes con un aclaramiento de creatinina ≤ 30 ml/min

era semejante (3% en cada grupo).

En el momento de un análisis intermedio preespecificado, se determinó la variable primaria, tiempo

hasta la progresión, y se les ofreció a los pacientes en la rama M+P tratamiento B+M+P. La mediana

de seguimiento fue de 16,3 meses. Se realizó una actualización final de la supervivencia con una

mediana de duración del seguimiento de 60,1 meses. Se observó un beneficio en la supervivencia

estadísticamente significativo a favor del grupo de tratamiento B+M+P (HR = 0,695; p = 0,00043) a

pesar de que los tratamientos posteriores incluyeron regímenes basados en bortezomib. La mediana de

supervivencia en el grupo de tratamiento B+M+P fue de 56,4 meses comparado con 43,1 en el grupo

de tratamiento M+P. Los resultados de eficacia se presentan en la Tabla 11:

Tabla 11: Resultados de eficacia tras la actualización final de la supervivencia en el estudio VISTA

a               Estimación de Kaplan-Meier.

b               Razón de Riesgo estimado basado en un modelo de riesgo proporcional de Cox ajustado para factores de

              estratificación: ß2-microglobulina, albúmina, y región. Un índice de riesgo menor de 1 indica una ventaja para VMP

c               p-valor nominal basado en el log-rank test estratificado ajustado a factores de estratificación: ß2-microglobulina,

              albúmina, y región

d               p-valor para Índice de Respuesta (CR+PR) del test chi cuadrado de Cochran-Mantel-Haenszel ajustado para los

              factores de estratificación

e               La población de respuesta incluye a los pacientes que tenían enfermedad moderada en la situación inicial

f               CR = Respuesta Completa; PR = Respuesta Parcial. Criterio EBMT

g               Todos los pacientes aleatorizados con enfermedad secretora

*               Actualización de la supervivencia con una mediana de duración de seguimiento de 60,1 meses

              mo: meses

CI = Intervalo de Confianza

Pacientes candidatos a trasplante de médula ósea

Se han realizado dos estudios aleatorizados, abiertos, multicéntricos Fase III (IFM-2005-01, MMY-

3010) para demostrar la seguridad y eficacia de bortezomib en combinaciones doble y triple con otros

agentes quimioterápicos, como tratamiento de inducción previo al trasplante de progenitores

hematopoyéticos en pacientes con mieloma múltiple que no han sido previamente tratados.

En el estudio IFM-2005-01, se comparó bortezomib en combinación con dexametasona [BDx,

n = 240] con vincristina-doxorubicina-dexametasona [VDD, n = 242]. Los pacientes del grupo BDx

recibieron cuatro ciclos de 21 días, consistiendo cada uno en bortezomib (1,3 mg/m2 por vía

intravenosa dos veces por semana en los días 1, 4, 8 y 11), y dexametasona oral (40 mg/día en los días

1 a 4 y días de 9 a 12, en los Ciclos 1 y 2, y en los días 1 a 4 en los Ciclos 3 y 4). 198 (82%) de los pacientes y 208 (87%) de los pacientes de los grupos VDD y BDx respectivamente, recibieron trasplantes autólogos de progenitores hematopoyéticos; la mayoría de los pacientes recibieron un único trasplante. Las características demográficas de los pacientes y las características basales de la enfermedad fueron similares en ambos grupos de tratamiento. La mediana de edad de los pacientes en el estudio fue de 57 años, el 55% eran varones y el 48% de los pacientes tenían citogenética de alto riesgo. La mediana de duración del tratamiento fue de 13 semanas para el grupo VDD y 11 semanas para el grupo BDx. La mediana del número de ciclos recibidos para ambos grupos fue de 4 ciclos.

La variable principal de eficacia del estudio fue la tasa de respuesta (CR+nCR) post-inducción. Se

observó una diferencia estadísticamente significativa en CR+nCR a favor del grupo de bortezomib en

combinación con dexametasona. Las variables de eficacia secundarias incluyeron tasas de respuesta

post-trasplante (CR+nCR, CR+nCR+VGPR+PR), Supervivencia Libre de Progresión y Supervivencia

Global. Los principales resultados de eficacia se presentan en la Tabla 12.

Tabla 12: Resultados de eficacia en el estudio IFM-2005-01

IC = intervalo de confianza; CR = respuesta completa; nCR = respuesta casi completa; ITT = Población por intención de

tratar; RR = Tasa de respuesta; B = bortezomib; BDx= bortezomib, dexametasona; VDD = vincristina, doxorubicina,

dexametasona; VGPR = muy buena respuesta parcial; PR = respuesta parcial; OR = razón de probabilidades.

*               Variable principal

a               OR para tasas de respuesta basado en la estimación común de probabilidades de Mantel-Haenszel ajustada para los

              factores de estratificación; valor de p basado en el test de Cochran Mantel-Haenszel.

b               Se refiere a la tasa de respuesta después del segundo trasplante en pacientes que recibieron un segundo trasplante

              (42/240 [18% ] en el grupo BDx y 52/242 [21%] en el grupo VDD).

Nota: Un OR > 1 indica una ventaja para el tratamiento de inducción que contiene B.

En el estudio MMY-3010, se comparó el tratamiento de inducción con bortezomib en combinación con talidomida y dexametasona [BTDx, n = 130] frente a talidomida -dexametasona [TDx, n = 127].

Los pacientes en el grupo de BTDx recibieron 6 ciclos de cuatro semanas, consistiendo cada uno en

bortezomib (1,3 mg/m2 administrados dos veces por semana en los días 1, 4, 8, y 11, seguido de un

período de descanso de 17 días desde el día 12 hasta el día 28), dexametasona (40 mg administrado

por vía oral en los días 1 a 4 y días 8 a 11), y talidomida (50 mg al día administrado por vía oral en los días 1-14, aumentado a 100 mg en los días 15-28 y posteriormente a 200 mg al día).

105 (81%) de los pacientes y 78 (61%) de los pacientes de los grupos BTDx y TDx respectivamente,

recibieron un único trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos. Las características

demográficas de los pacientes y las características basales de la enfermedad eran similares en ambos

grupos de tratamiento. Los pacientes de los grupos BTDx y TDx respectivamente tenían una mediana

de edad de 57 frente a 56 años, el 99% frente al 98% de los pacientes eran caucásicos y 58% frente al

54% eran varones. En el grupo de BTDx el 12% de los pacientes se clasificaron como

citogenéticamente de alto riesgo frente al 16% de los pacientes en el grupo de TDx. La mediana de

duración del tratamiento fue de 24,0 semanas y la mediana del número de ciclos de tratamiento

recibidos fue de 6,0 y fue uniforme en todos los grupos de tratamiento.

Las variables principales de eficacia del estudio fueron las tasas de respuesta (CR+nCR) postinducción

y post-trasplante. Se observó una diferencia estadísticamente significativa en CR+nCR a

favor del grupo de bortezomib en combinación con dexametasona y talidomida. Las variables de

eficacia secundarias incluyeron Supervivencia Libre de Progresión y Supervivencia Global. Los

principales resultados de eficacia se presentan en la Tabla 13.

Tabla 13: Resultados de eficacia en el estudio MMY-3010

IC = intervalo de confianza; CR = respuesta completa; nCR = respuesta casi completa; ITT = Población por intención de

tratar; RR = Tasa de respuesta; B_bortezomib; BTDx = bortezomib, talidomida, dexametasona; TDx = talidomida,

dexametasona; PR = respuesta parcial; OR = razón de probabilidades;

*               Variable principal

a               OR para tasas de respuesta basado en la estimación común de probabilidades de Mantel-Haenszel ajustada para los

              factores de estratificación; valor de p basado en el test de Cochran Mantel-Haenszel.

Nota: Un OR > 1 indica una ventaja para el tratamiento de inducción que contiene B.

Eficacia clínica en mieloma múltiple en recaída o refractario

La seguridad y la eficacia de bortezomib (por vía intravenosa) a la dosis recomendada de 1,3 miligramos/m2, se valoraron en 2 ensayos: un ensayo Fase III, aleatorizado y comparativo (APEX), versus dexametasona (Dex), de 669 pacientes con mieloma múltiple en recaída o refractario, los cuales, habían recibido 1-3 líneas previas de tratamiento, y un ensayo Fase II, de una sola rama, de 202 pacientes con mieloma múltiple en recaída y refractario, los cuales, habían recibido al menos 2 líneas previas de tratamiento y estaban progresando con su tratamiento más reciente.

En el ensayo Fase III, el tratamiento con bortezomib llevó a significativos retrasos de la progresión, supervivencia más prolongada y ratio de respuesta más alto, comparado con el tratamiento con dexametasona (ver Tabla 14), en todos los pacientes, así como, en los pacientes que habían recibido

1 línea previa de tratamiento. Como consecuencia de un análisis intermedio predeterminado, la rama

de dexametasona fue interrumpida por recomendación del comité que supervisa los datos y entonces

ofrecieron bortezomib a todos los pacientes aleatorizados con dexametasona, independientemente del

estado de enfermedad. Debido a este entrecruzamiento precoz, la mediana de duración del seguimiento

para los pacientes supervivientes es de 8,3 meses. Tanto en los pacientes que fueron refractarios a su

último tratamiento previo como los que sí respondieron, la supervivencia global fue significativamente

más larga y la tasa de respuesta significativamente más alta en la rama de bortezomib.

De los 669 pacientes reclutados, 245 (el 37%) tenían 65 años o más. Los parámetros de respuesta así como Tiempo hasta la Progresión (TTP) permanecieron significativamente mejor para bortezomib independientemente de la edad. Independientemente de los niveles de microglobulina ß2 en la situación

inicial, todos los parámetros de eficacia (el tiempo hasta la progresión y la supervivencia global, así como la tasa de respuesta) fueron significativamente mejorados en la rama de bortezomib.

En la población refractaria del ensayo Fase II, un comité de revisión independiente determinó las

respuestas según los criterios del Grupo Europeo de Trasplante de Médula Ósea (EBMT). La mediana

de supervivencia de todos los pacientes participantes, fue de 17 meses (intervalo < 1 a 36+ meses).

Esta supervivencia fue superior a la mediana de supervivencia de 6 a 9 meses prevista por los investigadores clínicos consultores, para una población similar de pacientes. En el análisis multivariante, la tasa de respuesta fue independiente del tipo de mieloma, del estado funcional, de la presencia de deleción del cromosoma 13 y del número o el tipo de tratamientos anteriores. Los pacientes sometidos a 2 ó 3 protocolos terapéuticos previos tuvieron una tasa de respuesta del 32% (10/32), y los sometidos a más de 7 protocolos terapéuticos previos tuvieron una tasa de respuesta del 31% (21/67).

Tabla 14: Resumen de la respuesta de la enfermedad en los ensayos Fase III (APEX) y Fase II

a               Población por intención de tratar (ITT)

b               p-valor de la prueba logarítmico ordinal de la estratificación; análisis por línea de terapia excluye la estratificación

              para la historia terapéutica; p < 0,0001

c              La población de respuesta incluye a los pacientes que tenían enfermedad moderada en la línea de inicio y recibieron al

              menos 1 dosis del medicamento en estudio.

d               p-valor de la prueba de chi cuadrado de Cochran-Mantel-Haenszel ajustada para los factores de estratificación; análisis

              por línea de terapia excluye la estratificación según la historia terapéutica

*               CR+PR+MR **CR = CR, (IF-); nCR = CR IF+)

NA =              no aplicable, NE = no estimada

TTP = Tiempo hasta la Progresión

CI =              Intervalo de Confianza

B =               bortezomib; Dex = dexametasona

CR =              Respuesta Completa; nCR = Respuesta Casi Completa

PR =               Respuesta Parcial; MR = Respuesta Mínima

En el ensayo Fase II, los pacientes que no obtuvieron una respuesta óptima al tratamiento con bortezomib pudieron recibir dexametasona en dosis altas en combinación con bortezomib. El  rotocolo permitía a los pacientes recibir dexametasona si tenían una respuesta menor que la óptima a bortezomib solo. En conjunto, a 74 pacientes evaluables se les administró dexametasona en combinación con bortezomib. El dieciocho por ciento de los pacientes consiguió o tuvo una mejoría de la respuesta [Respuesta Mínima (MR) (11%) o Respuesta Parcial (PR) (7%)] con el tratamiento de combinación.

Eficacia clínica con la administración subcutánea de bortezomib en pacientes con mieloma múltiple

en recaída/refractario

Un estudio abierto, aleatorizado, Fase III de no inferioridad comparó la eficacia y la seguridad de la

administración subcutánea de bortezomib con la administración intravenosa. En el estudio

participaron 222 pacientes con mieloma múltiple en recaída/refractario, que fueron aleatorizados en

una proporción 2:1 para recibir 1,3 mg/m2 de bortezomib por vía subcutánea o intravenosa durante 8

ciclos. Los pacientes que no lograron una respuesta óptima (menos que Respuesta Completa [CR]) al

tratamiento con bortezomib en monoterapia tras 4 ciclos pudieron recibir 20 mg diarios de

dexametasona el mismo día de la administración de bortezomib y el día siguiente. Se excluyó a los

pacientes con neuropatía periférica basal de grado ≥ 2 o con un recuento plaquetario < 50.000/μl en el

momento basal. Un total de 218 pacientes fueron evaluables en cuanto a respuesta.

Este estudio cumplió su objetivo principal de no inferioridad en la tasa de respuesta (CR+PR) después

de 4 ciclos de bortezomib en monoterapia por vía tanto subcutánea como intravenosa, 42% en ambos

grupos. Además, los criterios de valoración de la eficacia secundarios relacionados con la respuesta y

con el tiempo hasta el acontecimiento mostraron resultados consistentes para la administración

subcutánea e intravenosa (Tabla 15).

Tabla 15: Resumen de los análisis de la eficacia que compararon la administración subcutánea e

intravenosa de bortezomib

a               El valor p corresponde a la hipótesis de no inferioridad, según la cual el grupo SC (subcutáneo) mantiene como

              mínimo el 60% de la tasa de respuesta observada en el grupo IV (intravenoso).

b               Se incluyeron 222 sujetos en el estudio; 221 sujetos fueron tratados con bortezomib

c               La estimación de la razón de riesgo se basa en un modelo de Cox ajustado por los factores de estratificación: estadio

              ISS y número de líneas previas de tratamiento.

d               Prueba del rango logarítmico ajustada por los factores de estratificación: estadio ISS y número de líneas previas de

              tratamiento.

e               La mediana de la duración del seguimiento es de 11,8 meses  

Tratamiento combinado con bortezomib y doxorubicina liposomal pegilada (estudio DOXIL-MMY-3001)

Se llevó a cabo un estudio de fase III aleatorizado, de grupos paralelos, abierto y multicéntrico en 646 pacientes para comparar la seguridad y la eficacia de bortezomib más doxorubicina liposomal pegilada frente a bortezomib en monoterapia en pacientes con mieloma múltiple que habían recibido al menos un tratamiento previo y que no habían presentado progresión durante el tratamiento basado en antraciclinas. El criterio de valoración principal de la eficacia fue el TTP, y los criterios secundarios fueron la supervivencia global y la ORR (CR+PR), utilizando los criterios del Grupo Europeo de Trasplante de Médula Ósea (EBMT).

Un análisis intermedio definido en el protocolo (basado en 249 acontecimientos de TTP) provocó la terminación prematura del estudio por eficacia. Este análisis intermedio mostró una reducción del riesgo de TTP del 45 % (IC 95 %: 29-57 %, p < 0,0001) en los pacientes tratados con la combinación de bortezomib y doxorubicina liposomal pegilada. La mediana del TTP fue de 6,5 meses en los pacientes que recibieron bortezomib en monoterapia, en comparación con 9,3 meses en los tratados con la combinación de  bortezomib más doxorubicina liposomal pegilada. Estos resultados, pese a no estar maduros, constituyeron el análisis final definido en el protocolo.

El análisis final de la supervivencia global (SG) realizado después de una mediana de seguimiento de 8,6 años mostró diferencias no significativas en la SG entre los dos brazos de tratamiento. La mediana de SG fue de 30,8 meses (95% IC: 25,2-36,5 meses) para los pacientes con bortezomib en monoterapia y de 33 meses (95% IC: 28,9-37,1 meses) para los pacientes tratados con la combinación de bortezomib más doxorubicina liposomal pegilada.

Tratamiento combinado con bortezomib y dexametasona

Al no existir ninguna comparación directa entre bortezomib y bortezomib combinado con

dexametasona en pacientes con mieloma múltiple en progresión, se realizó un análisis estadístico de

datos pareados para comparar los resultados del grupo no aleatorizado de bortezomib en combinación

con dexametasona (estudio de fase II abierto MMY-2045) con los resultados obtenidos en los grupos

de bortezomib en monoterapia de diferentes estudios de fase III aleatorizados (M34101-039 [APEX] y

DOXIL MMY-3001) en la misma indicación.

El análisis de datos pareados es un método estadístico en el cual los pacientes del grupo de tratamiento

(p. ej., bortezomib combinado con dexametasona) y los pacientes del grupo de comparación (p. ej.,

bortezomib) se hacen comparables con respecto a los factores de confusión mediante el

emparejamiento individual de los sujetos del estudio. De este modo se minimizan los efectos de los

factores de confusión observados a la hora de calcular los efectos del tratamiento utilizando datos no

aleatorizados.

Se identificaron 127 pares emparejados de pacientes. El análisis demostró una mejora de ORR (CR+PR) (razón de probabilidades: 3,769; IC 95%: 2,045-6,947; p < 0,001), PFS (razón de riesgos: 0,511; IC 95%: 0,309-0,845; p = 0,008) y TTP (razón de riesgos: 0,385; IC 95%: 0,212-0,698; p = 0,001) para bortezomib en combinación con dexametasona con respecto a bortezomib en monoterapia.

Se dispone de información limitada sobre el retratamiento con bortezomib en mieloma múltiple en recaída.

El estudio abierto Fase II, de un solo brazo, MMY-2036 (RETRIEVE), se realizó para determinar la eficacia y seguridad del retratamiento con bortezomib. Ciento treinta pacientes (≥ 18 años de edad) con mieloma múltiple que anteriormente habían presentado al menos respuesta parcial a un régimen que contenía bortezomib, fueron retratados en el momento de la progresión. Al menos 6 meses después del tratamiento anterior, bortezomib se inició con la última dosis tolerada de 1,3 mg/m2 (n = 93) o ≤ 1,0 mg/m2 (n = 37) y se administró en los días 1, 4, 8 y 11 cada 3 semanas hasta un máximo de 8 ciclos en monoterapia o en combinación con dexametasona de acuerdo al estándar de tratamiento.

Dexametasona se administró en combinación con bortezomib a 83 pacientes en el Ciclo 1 y 11 pacientes adicionales recibieron dexametasona a lo largo de los ciclos de retratamiento con bortezomib.

La variable principal fue la mejor respuesta confirmada al retratamiento, evaluada según los criterios EBMT. La mejor tasa de respuesta global (CR+PR), al retratamiento en 130 pacientes fue del 38,5% (95% IC: 30,1; 47,4).

Eficacia clínica en linfoma de células del manto (LCM) no tratado previamente

El estudio LYM-3002 fue un estudio Fase III, aleatorizado, abierto que compara la eficacia y seguridad de la combinación de bortezomib, rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina, y prednisona (BR-CAP; n = 243) con la de rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina, y prednisona (R-CHOP; n = 244) en pacientes adultos con LCM no tratados previamente (Estadio II, III o IV). Los pacientes en el brazo de tratamiento BR-CAP recibieron bortezomib (1,3 mg/m2; en los días 1, 4, 8, 11, periodo de descanso los días 12-21), rituximab a dosis de 375 mg/m2 por vía intravenosa en el día 1; ciclofosfamida a dosis de 750 mg/m2 por vía intravenosa en el día 1; doxorubicina a dosis de 50 mg/m2 por vía intravenosa en el día 1; y prednisona a dosis de 100 mg/m2 por vía oral en el día 1 hasta el día 5 de los 21 días del ciclo de tratamiento de bortezomib. En pacientes con una primera respuesta documentada en el ciclo 6, se les administró 2 ciclos adicionales de bortezomib.

La variable principal de eficacia fue supervivencia libre de progresión conforme a la evaluación de un comité de revisión independiente (CRI). Las variables secundarias incluyeron, tiempo hasta la progresión (TTP), tiempo hasta el siguiente tratamiento (TNT), duración del intervalo libre de tratamiento (TFI), tasa de respuesta global (ORR) y tasa de respuesta completa (CR/CRu), supervivencia global (SG) y la duración de la respuesta.

Las características demográficas y basales de la enfermedad estaban en general bien equilibradas entre los dos brazos de tratamiento: la mediana de edad de los pacientes fue de 66 años, 74% eran varones, 66% eran caucásicos y el 32% asiáticos, 69% de los pacientes tenían un aspirado de médula ósea positivo y/o una biopsia de médula ósea positiva para LCM, el 54% de los pacientes tenían una puntuación según el Índice Internacional de Pronóstico (IPI) ≥ 3, y el 76% tenían un Estadio IV de la enfermedad. La duración del tratamiento (mediana = 17 semanas) y la duración del seguimiento (mediana = 40 meses) fueron comparables en ambas ramas de tratamiento. Los pacientes recibieron una mediana de 6 ciclos en ambos brazos de tratamiento, y un 14% de los sujetos en el grupo BR-CAP y un 17% de pacientes en el grupo R-CHOP recibieron 2 ciclos adicionales. La mayoría de los pacientes en ambos grupos completaron el

tratamiento, el 80% en el grupo BR-CAP y el 82% en el grupo R-CHOP. Los resultados de eficacia se presentan en la Tabla 16:

Tabla 16: Resultados de eficacia en el estudio LYM-3002

a               Basado en la evaluación de un Comité de Revisión Independiente (CRI) (sólo datos radiológicos).

b               La estimación de la razón de riesgo se basa en un modelo de Cox estratificado por el riesgo IPI y el estadio de la

              enfermedad. Una razón de riesgo < 1 indica una ventaja para BR-CAP.

c              Basado en las estimaciones de los límites de producto de Kaplan-Meier.

d              Basado en el test Log rank estratificado con el riesgo IPI y el estadio de la enfermedad.

e               Se usa la estimación común de probabilidades de Mantel-Haenszel ajustada para los factores de estratificación , con el

              riesgo IPI y el estadio de la enfermedad como factores de estratificación. Una razón de probabilidades (OR) > 1 indica una ventaja para BR-CAP.

f               Incluye todos CR + CRu, por el CRI, médula ósea y LDH.

g               Valor p de la prueba de chi-cuadrado de Cochran-Mantel-Haenszel, con IPI y el estadio de la enfermedad como

              factores de estratificación.

h                  Incluye todos las CR+CRu+PR radiológicas por el CRI independientemente de la verificación de la médula ósea y la LDH.

CR = Respuesta Completa ; CRu = Respuesta Completa no confirmada; PR = Respuesta Parcial; IC = Intervalo de
Confianza, HR = Razón de Riesgo; OR = Razón de probabilidades; ITT = Población por intención de tratar

La mediana de supervivencia libre de progresión basada en la evaluación del investigador fue de 30,7 meses en el grupo BR-CAP y de 16,1 meses en el grupo R-CHOP (Razón de Riesgo [HR] = 0,51; p < 0,001). Se observó un beneficio estadísticamente significativo (p < 0,001) a favor del grupo de tratamiento BR-CAP comparado con el grupo R-CHOP en el TTP (mediana 30,5 frente a 16,1 meses), TNT (mediana 44,5 frente a 24,8 meses) y TFI (mediana 40,6 frente a 20,5 meses). La mediana de duración de la respuesta completa fue de 42,1 meses en el grupo BR-CAP en comparación con 18 meses en el grupo R-CHOP. La duración de la respuesta global fue 21,4 meses más larga en el grupo BR-CAP (mediana de 36,5 meses frente a 15,1 meses en el grupo R-CHOP). El analisis final de SG fue realizado despues de una mediana de duración del seguimiento de 82 meses. La mediana de la SG fue 90,7 meses para el BR-CAP en comparación con 55,7 meses en el grupo R-CHOP (HR  = 0,66; p = 0,001).  La mediana observada final en el SG enre los dos grupos de tratamiento fue 35 meses.

Pacientes con Amiloidosis de cadenas ligeras (AL) tratados previamente

Se llevó a cabo un estudio en Fase I/II no randomizado y abierto para determinar la seguridad y

eficacia de bortezomib en pacientes con Amiloidosis de cadenas ligeras (AL) tratados previamente.

No se observaron problemas de seguridad nuevos durante el estudio, y en particular, bortezomib no

agravó el daño de los órganos diana (corazón, riñón e hígado). En un análisis de eficacia exploratorio,

se obtuvo una tasa de respuesta del 67,3% (incluyendo un 28,6% de CR) medida como respuesta

hematológica (proteína–M) notificada para 49 pacientes evaluados y tratados con el máximo de dosis

permitido de 1,6 mg/m2 semanalmente y 1,3 mg/m2 dos veces a la semana. Para estas cohortes de

dosis, la supervivencia a un año combinada fue de 88,1%.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los

resultados de los ensayos realizados con bortezomib en los diferentes grupos de la población

pediátrica en mieloma múltiple y en linfoma de células del manto (ver sección 4.2 para consultar la

información sobre el uso en población pediátrica).

Un estudio de fase II de un solo brazo sobre actividad, seguridad y farmacocinética realizado por el

Children’s Oncology Group evaluó la actividad de la adición de bortezomib a múltiples agentes

quimioterápicos re-inductores en pacientes pediátricos y adultos jóvenes con neoplasias linfoides

(leucemia linfoblástica aguda [LLA] de células precursoras-B, LLA de células T, y linfoma

linfoblástico [LL] de células T). Se administró un régimen eficaz de quimioterapia con multiagentes

reinductores en 3 bloques. Bortezomib se administró sólo en los Bloques 1 y 2 para evitar posibles

toxicidades superpuestas con los fármacos administrados de forma conjunta en el Bloque 3.

La respuesta completa (CR) fue evaluada al final del Bloque 1. En los pacientes con LLA-B con

recaída dentro de los 18 meses desde el diagnóstico (n = 27) la tasa de CR fue del 67% (95% IC: 46;

84); la tasa de supervivencia libre de eventos a los 4 meses fue del 44% (95% IC: 26; 62). En los

pacientes con LLA-B con recaída entre los 18-36 meses desde el diagnóstico (n = 33) la tasa de CR

fue del 79% (95% IC: 61; 91) y la tasa de supervivencia libre de eventos a los 4 meses fue del 73%

(95% IC: 54; 85). La tasa de CR en pacientes con LLA de células T en primera recaída (n = 22) fue

del 68% (95% IC: 45; 86) y la tasa de supervivencia libre de eventos a los 4 meses fue del 67% (95%

IC: 42; 83). Los datos de eficacia notificados no se consideran concluyentes (ver sección 4.2).

Hubo 140 pacientes con LLA o LL que participaron y se evaluó la seguridad; mediana de edad era 10

años (rango de 1 a 26). No se observaron nuevos problemas de seguridad cuando bortezomib se

añadió al tratamiento de base de quimioterapia convencional para LLA pediátrica de células

precursoras-B. Las siguientes reacciones adversas (Grado ≥ 3) se observaron con una mayor

incidencia en el régimen de tratamiento que contenía bortezomib en comparación con un estudio de

control histórico en el cual se administró el tratamiento de base sólo: en el Bloque 1 neuropatía

sensitiva periférica (3% frente 0%); íleo (2,1% frente 0%); hipoxia (8% frente 2%). No hay datos

disponibles en este estudio acerca de las posibles secuelas o de las tasas de resolución de la neuropatía

periférica. Se observaron también incidencias más altas para las infecciones con neutropenia

Grado ≥ 3 (24% frente a 19% en el Bloque 1 y 22% frente a 11% en el Bloque 2), el aumento de ALT

(17% frente al 8% en el Bloque 2), hipopotasemia (18% frente al 6% en el Bloque 1 y el 21% frente al

12% en el Bloque 2) e hiponatremia (12% frente al 5% en el Bloque 1 y el 4% frente a 0 en el Bloque

2).

Absorción

Después de la administración en bolo intravenoso de una dosis de 1,0 mg/m2 y 1,3 mg/m2 a 11 pacientes con mieloma múltiple y valores de aclaramiento de creatinina mayores de 50 ml/min, la media de las concentraciones plasmáticas máximas de la primera dosis de bortezomib fueron 57 y 112 ng/ml, respectivamente. En dosis siguientes, la media de las concentraciones plasmáticas máximas observada está en un intervalo de 67 a 106 ng/ml para la dosis de 1,0 mg/m2 y de 89 a 120 ng/ml para la dosis de 1,3 mg/m2.

Después de un bolo intravenoso o una inyección subcutánea de una dosis de 1,3 mg/m2 en pacientes

con mieloma múltiple (n = 14 en el grupo de tratamiento intravenoso, n = 17 en el grupo de

tratamiento subcutáneo), la exposición sistémica total tras la administración de dosis repetidas

(AUClast) fue equivalente en las administraciones intravenosas y subcutáneas. La Cmax tras la

administración subcutánea (20,4 ng/ml) fue más baja que la intravenosa (223 ng/ml). La razón de la

media geométrica del AUClast fue de 0,99 y los intervalos de confianza del 90% estuvieron

comprendidos entre 80,18% - 122,80%.

Distribución

La media del volumen de distribución (Vd) de bortezomib osciló desde 1.659 a 3.294 litros después de

la administración intravenosa de una dosis única o dosis repetida de 1,0 mg/m2 ó 1,3 mg/m2 a pacientes con mieloma múltiple. Esto sugiere que bortezomib se distribuye extensamente a los tejidos periféricos. En el intervalo de concentración del bortezomib de 0,01 a 1,0 µg /ml, la unión in vitro a las proteínas del plasma humano fue en promedio del 82,9%.

La fracción de bortezomib unido a las proteínas del plasma no fue proporcional a la concentración.

Biotransformación

Ensayos in vitro con microsomas de hígado humano e isoenzimas del citocromo P450 expresadas en cDNA humano, indican que bortezomib se metaboliza principalmente por oxidación vía enzimas del citocromo P450, 3A4, 2C19, y 1A2. La principal vía metabólica es la deboronación para formar dos metabolitos deboronados que posteriormente sufren hidroxilación a varios metabolitos. Los metabolitos deboronados de bortezomib son inactivos como inhibidores del proteosoma 26S.

Eliminación

La media de la semivida de eliminación (t1/2) de bortezomib en dosis múltiple osciló entre 40-193 horas. Bortezomib se elimina más rápidamente después de la primera dosis, en comparación con las dosis siguientes. La media del aclaramiento corporal total después de la primera dosis, fue de 102 y 112 l/h para las dosis de 1,0 mg/m2 y 1,3 mg/m2, respectivamente y se extendieron de 15 a 32 l/h y 18 a 32 l/h después de dosis siguientes para las dosis de 1,0 mg/m2 y 1,3 mg/m2, respectivamente.

Poblaciones especiales

Insuficiencia hepática

El efecto de la insuficiencia hepática sobre la farmacocinética de bortezomib fue evaluada en un estudio fase I durante el primer ciclo de tratamiento, que incluyó a 61 pacientes con tumores sólidos fundamentalmente y distintos grados de insuficiencia hepática, con dosis de bortezomib de 0,5 a 1,3

mg/m2. Comparado con pacientes con una función hepática normal, la insuficiencia hepática leve no modifica el AUC de bortezomib normalizada por dosis. Sin embargo, los valores medios del AUC normalizada por dosis se incrementaron en aproximadamente un 60% en los pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave. Se recomienda una dosis de inicio más baja en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave, y estos pacientes deberán ser estrechamente monitorizados (ver sección 4.2, Tabla 6).

Insuficiencia renal

Se llevó a cabo un estudio farmacocinético en pacientes con varios grados de insuficiencia renal, los

cuales se clasificaron según sus valores de aclaramiento de creatinina (ClCr) como: Normal

(ClCr ≥ 60 ml/min/1,73 m2; n = 12), Leve (ClCr = 40-59 ml/min/1,73 m2; n = 10), Moderado

(ClCr = 20-39 ml/min/1,73 m2; n = 9), y Grave (ClCr < 20 ml/min/1,73 m2; n = 3). En el estudio

también se incluyó un grupo de pacientes en diálisis, los cuales fueron tratados después de la diálisis

(n = 8). A los pacientes se les administraron dosis intravenosas de 0,7 a 1,3 mg/m2 de bortezomib dos veces a la semana. La exposición de bortezomib (AUC y Cmax dosis normalizada) fue comparable

entre todos los grupos (ver sección 4.2).

Edad

La farmacocinética de bortezomib se caracterizó siguiendo la administración en bolo intravenoso dos

veces a la semana de dosis de 1,3 mg/ m2 a 104 pacientes pediátricos (2-16 años de edad) con

leucemia aguda linfoblástica (LLA) o leucemia mieloide aguda (LMA). Basado en un análisis

farmacocinético poblacional, el aclaramiento de bortezomib aumentaba a medida que el área de

superficie corporal incrementaba. La media geométrica del aclaramiento (%CV) fue 7,79 (25%)

l/h/m2, el volumen de distribución en estado estacionario fue de 834 (39%) l/m2, y la semivida de

eliminación fue de 100 (44%) horas. Después de corregir el efecto del área de superficie corporal,

otros datos demográficos como la edad, el peso corporal y el sexo no tuvieron efectos clínicamente

significativos sobre el aclaramiento de bortezomib. El aclaramiento de bortezomib con el área de

superficial corporal ya normalizado en pacientes pediátricos fue similar al observado en adultos.

En la prueba de aberraciones cromosómicas in vitro efectuada en células de ovario de hámster chino

(OHC), bortezomib presentó actividad clastógena (aberraciones estructurales de los cromosomas) en

concentraciones de sólo 3,125 μg /ml, las más bajas valoradas. Bortezomib no resultó genotóxico en la prueba de mutagenicidad in vitro (prueba de Ames) ni en el estudio de micronúcleos del ratón in vivo.

Estudios de toxicidad desarrollados en ratas y conejos, demuestran letalidad embriofetal en dosis maternas tóxicas, pero sin toxicidad embriofetal directa con dosis inferiores a las tóxicas para la madre. No se han realizado estudios de fertilidad, pero en los estudios de toxicidad general se estudiaron los tejidos reproductivos. En el estudio de 6 meses sobre ratas, se observaron efectos degenerativos tanto en los testículos, como en los ovarios. Por lo tanto, es probable que bortezomib tenga un efecto potencial en la fertilidad masculina o femenina. No se han llevado a cabo estudios de desarrollo peri y post-natal.

En los estudios de toxicidad generales con ciclos múltiples realizados en ratas y monos, los órganos más sensibles fueron el aparato digestivo, en el que se observaron vómitos, diarrea o ambos; los tejidos hematopoyético y linfático, con citopenias en sangre periférica, atrofia del tejido linfático e hipocelularidad hematopoyética de la médula ósea; neuropatía periférica (observada en monos, ratones y perros) de los axones nerviosos sensitivos; y cambios renales leves. Tras la interrupción del tratamiento, todos estos órganos diana presentaron recuperación parcial o total.

En base a los estudios en animales, el paso de bortezomib a través de la barrera hematoencefálica parece ser limitada, y si la hubiera, la importancia en humanos es desconocida.

Estudios farmacológicos de seguridad cardiovascular en monos y perros, muestran que dosis intravenosas aproximadamente dos a tres veces la dosis clínica recomendada en mg/m2, se asocian con aumentos del ritmo cardiaco, disminuciones en contractibilidad, hipotensión y muerte. En los perros, la disminución de contractibilidad cardiaca y la hipotensión respondieron a la intervención aguda con agentes inotrópicos positivos o agentes hipertensores. Además, en estudios en perros, se observó un aumento leve en el intervalo QT corregido.

Manitol (E421)

Este medicamento no debe mezclarse con otros, excepto con los mencionados en la sección 6.6.

Vial sin abrir

3 años

Solución reconstituida

Se ha demostrado la estabilidad química y física de la solución reconstituida durante un período de 8 días a 25ºC/60% RH y 15 días a 2-8 ºC conservada en la oscruidad tanto en el vial original y/o una jeringa de polipropileno.

Desde el punto de vista microbiológico, a menos que el método de reconstitución/dilución excluya el riesgo de contaminación microbiana, el producto debe usarse inmediatamente. Si no se usa de inmediato, los tiempos de almacenamiento y las condiciones durante el uso son responsabilidad del usuario.

Almacenar el vial en su envase original para protegerlo de la luz.

Este medicamento no requiere ninguna temperatura especial de conservación.

Para las condiciones de conservación tras la reconstitución del medicamento, ver sección 6.3.

Cada envase de Bortezomib Kern Pharma 3,5 mg polvo para solución inyectable EFG se envasa en un vial incoloro tipo I de vidrio 10R (volumen nominal 10 ml) con un tapón de goma de bromobutilo y cierre con tapa flip-off de color azul.

Cada envase contiene 1 vial de un solo uso.

Precauciones generales

Bortezomib es un agente citotóxico. Por lo tanto, Bortezomib Kern Pharma debe manipularse y prepararse con

precaución. Se recomienda el uso de guantes y ropa protectora para evitar el contacto con la piel.

Se aconseja seguir una técnica aséptica estricta durante la manipulación de bortezomib, puesto que

carece de conservantes.

Se han descrito casos mortales tras la administración intratecal accidental de bortezomib. Bortezomib Kern Pharma 1 mg polvo para solución inyectable se debe administrar únicamente por vía intravenosa, mientras que Bortezomib Kern Pharma 3,5 mg polvo para solución inyectable se puede administrar por vía intravenosa o subcutánea.

Bortezomib Kern Pharma no se debe administrar por vía intratecal.

Instrucciones para la reconstitución

Bortezomib Kern Pharma debe ser reconstituido por un profesional sanitario.

Inyección intravenosa

Cada vial de 10 ml de Bortezomib Kern Pharma se debe reconstituir cuidadosamente con 3,5 mililitros de solución  de cloruro sódico para inyección a 9 miligramos/mililitro (0,9%), utilizando una jeringa de tamaño  adecuado, sin quitar el tapón del vial. La disolución del polvo liofilizado se completa en menos de 2 minutos.

Después de la reconstitución, cada mililitro de la solución contiene 1 miligramo de bortezomib. La solución reconstituida es transparente e incolora, y su pH final oscila entre 4 y 7.
La solución reconstituida debe someterse a inspección visual para descartar la presencia de partículas y cambios de color antes de la administración. Si se observan partículas o cambios de color, la  solución reconstituida debe desecharse.

Inyección subcutánea

Cada vial de 10 ml de bortezomib se debe reconstituir cuidadosamente con 1,4 mililitros de solución de cloruro sódico para inyección a 9 miligramos/mililitro (0,9%), utilizando una jeringa de tamaño adecuado, sin quitar el tapón del vial. La disolución del polvo liofilizado se completa en menos de 2 minutos.

Después de la reconstitución, cada mililitro de la solución contiene 2,5 miligramos de bortezomib. La

solución reconstituida es transparente e incolora, y su pH final oscila entre 4 y 7. La solución reconstituida debe someterse a inspección visual para descartar la presencia de partículas y cambios de color antes de la administración. Si se observan partículas o cambios de color, la solución reconstituida debe desecharse.

Procedimiento adecuado de eliminación

Bortezomib Kern Pharma es para un solo uso.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto

con él se realizará de acuerdo con la normativa local para agentes citotóxicos.

Kern Pharma, S.L.

Venus, 72 - Pol. Ind. Colón II

08228 Terrassa - Barcelona

España

Mayo 2018

Febrero 2021