BUVIDAL 96 MG SOLUCION INYECTABLE DE LIBERACION PROLONGADA   

Buvidal 64 mg solución inyectable de liberación prolongada

Cada jeringa precargada contiene 64 mg de buprenorfina

Buvidal 96 mg solución inyectable de liberación prolongada

Cada jeringa precargada contiene 96 mg de buprenorfina

Buvidal 128 mg solución inyectable de liberación prolongada

Cada jeringa precargada contiene 128 mg de buprenorfina

Buvidal 160 mg solución inyectable de liberación prolongada

Cada jeringa precargada contiene 160 mg de buprenorfina

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Solución inyectable de liberación prolongada.

Líquido transparente de color amarillento a amarillo.

Tratamiento de la dependencia de opioides, en el marco de un tratamiento médico, social y psicológico. El tratamiento está indicado en adultos y adolescentes de 16 años en adelante.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Insuficiencia respiratoria grave.

Insuficiencia hepática grave.

Alcoholismo agudo o delirium tremens.

Administración

Se debe tener cuidado para evitar las inyecciones accidentales de Buvidal. La dosis no se debe administrar por vía intravascular (intravenosa), intramuscular o intradérmica.

La administración por vía intravascular, como una inyección intravenosa, podría producir riesgo de daño grave, dado que Buvidal forma una masa sólida al entrar en contacto con el líquido corporal, lo que podría provocar lesión en los vasos sanguíneos, oclusiones o acontecimientos tromboembólicos.

Para minimizar el riesgo de uso indebido, abuso y uso ilícito, se deben tomar las precauciones adecuadas al recetar y dispensar buprenorfina. Los profesionales sanitarios deben administrar Buvidal directamente al paciente. No se permite a los pacientes llevarse el producto a casa ni autoadministrárselo. Se debe controlar cualquier intento de retirar el medicamento del depósito durante el tratamiento.

Propiedades de liberación prolongada

Se deben tener en cuenta las propiedades de liberación prolongada del producto durante el tratamiento, incluidos el inicio y la finalización (ver sección 4.2). En especial, debe supervisar a los pacientes que reciben medicamentos concomitantes y/o que presentan comorbilidades para detectar signos y síntomas de toxicidad, sobredosis o abstinencia causadas por un aumento o disminución de las concentraciones de buprenorfina (ver secciones 4.5 y 5.2).

Depresión respiratoria

Se han notificado varios casos de muerte por depresión respiratoria en pacientes tratados con buprenorfina, en concreto cuando se utilizó en combinación con benzodiazepinas (ver sección 4.5) o cuando la buprenorfina no se utilizó de acuerdo con la ficha técnica. También se han notificado muertes relacionadas con la administración concomitante de buprenorfina y otros depresores como el alcohol, gabapentinoides (pregabalina y gabapentina) (ver sección 4.5) u otros opioides.

La buprenorfina se debe usar con precaución en pacientes con insuficiencia respiratoria (p. ej. enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma, cor pulmonale, reserva respiratoria disminuida, hipoxia, hipercapnia, depresión respiratoria preexistente o cifoescoliosis).

La buprenorfina puede causar una depresión respiratoria grave, y posiblemente mortal, en niños y personas no dependientes de opioides que lo usen de forma accidental o intencionada.

Depresión del Sistema Nervioso Central

La buprenorfina puede provocar somnolencia, en especial cuando se toma junto con alcohol o depresores del sistema nervioso central, como benzodiazepinas, tranquilizantes, sedantes, gabapentinoides o hipnóticos) (ver las secciones 4.5 y 4.7).

Tolerancia y trastorno por consumo de opioides (abuso y dependencia)

La buprenorfina es un agonista parcial del receptor opioide mu y la administración crónica produce dependencia de opioides.

Se puede desarrollar tolerancia, dependencia física y psicológica y transtorno por consumo de opioides (TCO) tras la administración repetida de opioides como la buprenorfina. El abuso o uso indebido intencionado de buprenorfina puede provocar una sobredosis y/o la muerte. El riesgo de presentar TCO es mayor en los pacientes con antecedentes personales o familiares (progenitores o hermanos) de trastornos relacionados con el consumo de sustancias (incluido el trastorno por consumo de bebidas alcohólicas), en fumadores o en pacientes con antecedentes personales de otros trastornos mentales (p. ej., depresión mayor, ansiedad y trastornos de la personalidad).

Debe acordarse con el paciente el objetivo del tratamiento y una estrategia de suspensión del mismo antes de iniciar el tratamiento y durante el tratamiento con buprenorfina (ver sección 4.2).

Se debe hacer un seguimiento a los pacientes para detectar signos de comportamiento de búsqueda de fármacos (p. ej., solicitud de renovación anticipada del medicamento). Esto incluye la revisión de los opioides concomitantes y los psicofármacos (como las benzodiacepinas). En el caso de los pacientes con signos y síntomas de TCO, se debe considerar la posibilidad de consultar a un especialista en adicciones.

Síndrome serotoninérgico

La administración concomitante de Buvidal y otros fármacos serotoninérgicos, como los inhibidores de la MAO, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN) o antidepresivos tricíclicos pueden provocar el síndrome serotoninérgico, enfermedad potencialmente mortal (ver sección 4.5). Si está justificado clínicamente el tratamiento concomitante con otros fármacos serotoninérgicos, se aconseja una observación atenta del paciente, especialmente durante el inicio del tratamiento y los aumentos de dosis.

Los síntomas del síndrome de la serotonina pueden incluir cambios en el estado mental, inestabilidad autonómica, alteraciones neuromusculares o síntomas gastrointestinales. Si se sospecha un sindrome serotoninérgico, se considerará la reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento, dependiendo de la gravedad de los síntomas.

Hepatitis y efectos hepáticos

Antes de comenzar el tratamiento, se recomienda realizar pruebas de función hepática basal y documentar el estado con respecto a hepatitis vírica. Los pacientes que dan positivo para hepatitis vírica, con ciertos medicamentos concomitantes (ver sección 4.5) y/o que tienen disfunción hepática en la actualidad presentan un mayor riesgo de desarrollar una lesión hepática. Se recomienda la supervisión periódica de la función hepática.

Con medicamentos que contienen buprenorfina, se han notificado casos de lesión hepática aguda en pacientes dependientes de opioides, notificados tanto en estudios clínicos como en reacciones adversas poscomercialización. El espectro de anomalías varía desde aumentos asintomáticos y transitorios de las transaminasas hepáticas a casos de hepatitis citolítica, insuficiencia hepática, necrosis hepática, síndrome hepatorrenal, encefalopatía hepática y muerte. En muchos casos, la presencia de anomalías de las enzimas hepáticas, enfermedad genética, infección por virus de la hepatitis B o C, abuso de alcohol o anorexia preexistentes, el uso concomitante de otros medicamentos potencialmente hepatotóxicos y el uso continuado de drogas inyectadas puede tener un papel causal o ser un factor contribuyente. Estos factores subyacentes se deben tener en cuenta antes de prescribir buprenorfina y durante el tratamiento. Cuando se sospecha que hay un efecto hepático, es necesaria una evaluación biológica y etiológica adicional. Según los resultados, el tratamiento con Buvidal se puede interrumpir. Es posible que sea necesario extender la supervisión más allá del periodo de tratamiento semanal o mensual. Si el tratamiento continúa, se debe controlar de forma cuidadosa la función hepática.

Precipitación del síndrome de abstinencia de opioides

Cuando se inicia el tratamiento con buprenorfina, es importante ser consciente del perfil agonista parcial de buprenorfina. Los productos con buprenorfina han provocado la precipitación de los síntomas de abstinencia en pacientes dependientes de opioides cuando se administró antes de que desaparecieran los efectos agonistas producidos por el uso o uso indebido reciente de opioides. Para no precipitar la abstinencia, se debe realizar la inducción cuando los síntomas y signos objetivos de abstinencia leve a moderada sean evidentes (ver sección 4.2).

La interrupción del tratamiento puede provocar síndrome de abstinencia de inicio tardío.

Insuficiencia hepática

La buprenorfina se metaboliza ampliamente en el hígado. Se debe supervisar a los pacientes con insuficiencia hepática moderada para detectar signos y síntomas de abstinencia de opioides precipitada, toxicidad o sobredosis, causados por un aumento de los niveles de buprenorfina. La buprenorfina se debe utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática moderada (ver las secciones 4.2 y 5.2). La función hepática se debe controlar con regularidad durante el tratamiento. El uso de buprenorfina está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver sección 4.3).

Insuficiencia renal

Los metabolitos de buprenorfina se acumulan en pacientes con insuficiencia renal. Se recomienda precaución al administrar dosis a pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) (ver las secciones 4.2 y 5.2).

Prolongación del intervalo QT

Es necesario actuar con precaución al administrar conjuntamente Buvidal y otros medicamentos que prolongan el intervalo QT y en pacientes con antecedentes de síndrome de QT largo u otros factores de riesgo de prolongación del intervalo QT.

Tratamiento del dolor agudo

Para tratar el dolor agudo durante el uso continuo de Buvidal, puede ser necesario el uso de una combinación de opioides con alta afinidad por el receptor opioide mu (p. ej., fentanilo), analgésicos no opioides y anestesia regional. Es posible que para el ajuste de la dosis del analgésico opioide de acción corta (morfina, oxicodona o fentanilo de liberación inmediata) oral o intravenoso para lograr el efecto analgésico deseado en pacientes tratados con Buvidal sean necesarias dosis más altas. Se debe supervisar a los pacientes durante el tratamiento.

Uso en niños y adolescentes

No se ha establecido la seguridad y la eficacia de buprenorfina en niños menores de 16 años (ver sección 4.2). Debido a los datos limitados en adolescentes (de 16 o 17 años de edad), los pacientes de este grupo de edad deben estar bajo una supervisión más estrecha durante el tratamiento.

Trastornos respiratorios relacionados con el sueño

Los opioides pueden causar trastornos respiratorios relacionados con el sueño, incluyendo apnea central del sueño (ACS) e hipoxemia relacionada con el sueño. El uso de opioides aumenta el riesgo de ACS de manera dosis dependiente. Debe considerarse una disminución de la dosis total de opioides en pacientes que presenten ACS.

Efectos de clase

Los opioides pueden producir hipotensión ortostática.

Los opioides pueden elevar la presión de líquido cefalorraquídeo, lo que puede causar convulsiones. Por lo tanto, se deben utilizar con precaución en pacientes con lesiones en la cabeza, lesiones intracraneales, otras circunstancias en las que la presión del líquido cefalorraquídeo pueda estar incrementada, o con antecedentes de convulsiones.

Los opioides se deben utilizar con precaución en pacientes con hipotensión, hipertrofia de próstata o estenosis uretral.

La miosis inducida por opioides, los cambios en el nivel de consciencia, o los cambios en la percepción del dolor como síntoma de la enfermedad, pueden interferir en la evaluación del paciente o dificultar el diagnóstico o la evolución clínica de la enfermedad concomitante.

Los opioides se deben utilizar con precaución en pacientes con mixedema, hipotiroidismo o insuficiencia de la corteza suprarrenal (p. ej. enfermedad de Addison).

Se ha demostrado que los opioides aumentan la presión intracoledocal, y se deben utilizar con precaución en pacientes con disfunción del tracto biliar.

Látex

No se ha usado goma natural o látex en la formulación del protector de la aguja. Sin embargo, no puede excluirse la presencia de trazas negligibles por lo que existe, por lo tanto, un riesgo potencial de reacciones alérgicas que no puede descartarse completamente en individuos con sensibilidad al látex.

No se han realizado estudios de interacciones con Buvidal.

La buprenorfina se debe utilizar con precaución cuando se administra conjuntamente con:

• naltrexona y nalmefeno: Son antagonistas de opioides que pueden bloquear los efectos farmacológicos de la buprenorfina. En pacientes dependientes de opioides en tratamiento con buprenorfina la naltrexona puede desencadenar una aparición repentina de síntomas intensos y prolongados de abstinencia de opioides. En pacientes en tratamiento con naltrexona, es posible que la naltrexona bloquee los efectos terapéuticos deseados de la administración de buprenorfina.
• bebidas alcohólicas o medicamentos que contengan alcohol, ya que el alcohol aumenta el efecto sedante de la buprenorfina (ver sección 4.7).
• benzodiazepinas: Esta combinación puede provocar la muerte debida a depresión respiratoria de origen central. Por lo tanto, se debe controlar de forma minuciosa la posología y evitar esta combinación en los casos en los que exista un riesgo de uso indebido. Se debe advertir a los pacientes de que es extremadamente peligroso autoadministrarse benzodiazepinas no prescritas mientras se está tomando este producto, y además se debe advetir que solo usen benzodiazepinas junto con este medicamento  siguiendo las indicaciones de su médico (ver sección 4.4).
• gabapentinoides: El uso concomitante de Buvidal con gabapentinoides (gabapentina y pregabalina) puede provocar depresión respiratoria, hipotensión, sedación profunda, coma o la muerte. Por lo tanto, se debe controlar de forma minuciosa la posología y evitar esta combinación en los casos que existe un riesgo de uso indebido. Se debe prevenir a los pacientes de que el uso de gabapentinoides junto con este producto solo se debe realizar siguiendo las indicaciones de su médico (ver sección 4.4).
• Medicamentos serotoninérgicos, como inhibidores de la MAO, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN) o antidepresivos tricíclicos, ya que aumenta el riesgo de síndrome serotoninérgico, enfermedad potencialmente mortal (ver sección 4.4).
• otros depresores del sistema nervioso central: Otros derivados de opioides (p. ej. metadona, analgésicos y antitusígenos), ciertos antidepresivos, sedantes antagonistas del receptor H1, barbitúricos, ansiolíticos distintos de las benzodiazepinas, antipsicóticos, clonidina y sustancias relacionadas. Estas combinaciones aumentan la depresión del sistema nervioso central. La disminución en el nivel de alerta puede hacer que conducir y utilizar máquinas sea peligroso (ver sección 4.7).
• analgésicos opioides: La analgesia adecuada puede ser difícil de conseguir al administrar un agonista opioide completo en pacientes que reciben buprenorfina. También existe la posibilidad de sobredosis con un agonista completo, en especial cuando se intentan mitigar los efectos agonistas parciales de la buprenorfina, o cuando disminuyen los niveles plasmáticos de buprenorfina (ver sección 4.4).
• La buprenorfina es metabolizada a norbuprenorfina por el CYP3A4. No se han estudiado los efectos de la exposición a buprenorfina en pacientes tratados con Buvidal. Se ha establecido la interacción con inductores o inhibidores administrados conjuntamente en estudios en los que se utilizó buprenorfina transmucosa y transdérmica. La buprenorfina también es metabolizada por UGT1A1 para formar buprenorfina – 3β - glucurónido.
• Los inhibidores del CYP3A4 pueden inhibir el metabolismo de la buprenorfina dando como resultado un aumento de la Cmáx y el ABC de la buprenorfina y la norbuprenorfina. Buvidal evita los efectos de primer paso y se espera que los efectos de los inhibidores del CYP3A4 (p. ej., inhibidores de la proteasa como ritonavir, nelfinavir o indinavir, antifúngicos azoles como ketoconazol, itraconazol o antibióticos macrólidos) sobre el metabolismo de la buprenorfina sean menores cuando se administran conjuntamente con Buvidal, comparado con la administración conjunta con buprenorfina sublingual. Al cambiar de buprenorfina sublingual a Buvidal, puede que sea necesario supervisar a los pacientes para asegurarse de que las concentraciones plasmáticas de buprenorfina sean las adecuadas.

A los pacientes que ya reciban Buvidal y comiencen el tratamiento con inhibidores del CYP3A4 se les debe tratar con Buvidal semanal y supervisar para detectar signos y síntomas de tratamiento excesivo. Por otra parte, si un paciente que está recibiendo tratamiento concomitantemente con Buvidal y un inhibidor del CYP3A4 interrumpe el tratamiento con el inhibidor del CYP3A4, se le debe supervisar para detectar síntomas de abstinencia (ver sección 4.4).

• Los inductores del CYP3A4 pueden inducir el metabolismo de la buprenorfina dando como resultado un descenso de las concentraciones de buprenorfina. Buvidal evita los efectos de primer paso y se espera que los efectos de los inductores del CYP3A4 (p. ej., fenobarbital, carbamazepina, fenitoína, rifampicina) sobre el metabolismo de la buprenorfina sean menores cuando se administran de forma conjunta con Buvidal, comparado con la administración conjunta con buprenorfina sublingual. Al cambiar de buprenorfina sublingual a Buvidal, puede que sea necesario supervisar a los pacientes para asegurarse de que las concentraciones plasmáticas de buprenorfina sean adecuadas. A los pacientes que ya reciban Buvidal y comiencen el tratamiento con inductores del CYP3A4 se les debe tratar con Buvidal semanal y supervisar para detectar signos y síntomas de abstinencia. Por otra parte, si un paciente que está recibiendo tratamiento de forma concomitante con Buvidal y un inductor del CYP3A4 interrumpe el tratamiento con el inductor del CYP3A4, se le debe supervisar para detectar síntomas de tratamiento excesivo.
• Los inhibidores de UGT1A1 pueden afectar la exposición sistémica de buprenorfina.
• Los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO): Posible agravamiento de los efectos de los opioides, con base en la experiencia con morfina.
• La administración concomitante de buprenorfina con anticolinérgicos o medicamentos con actividad anticolinérgica (p.ej. antidepresivos tricíclicos, antihistamínicos, antipsicóticos, relajantes musculares y medicamentos contra el parkinson) puede resultar en un aumento de los efectos adversos anticolinérgicos.

Embarazo

No hay datos o estos son limitados relativos al uso de buprenorfina en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales no han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). La buprenorfina solo se debe utilizar durante el embarazo si el beneficio potencial justifica el posible riesgo para el feto.

Hacia el final del embarazo, la buprenorfina puede provocar depresión respiratoria en el recién nacido, incluso después de un breve período de administración. La administración prolongada durante los últimos tres meses de embarazo puede causar síndrome de abstinencia en el neonato (p. ej. hipertonía, temblor neonatal, agitación neonatal, mioclonía o convulsiones). Por lo general, el síndrome se suele retrasar de varias horas a varios días después del nacimiento.

Debido a la larga semivida de la buprenorfina, se debe considerar la vigilancia del neonato durante varios días tras el nacimiento para prevenir el riesgo de depresión respiratoria o síndrome de abstinencia en los neonatos.

Lactancia

La buprenorfina y sus metabolitos se excretan en la leche materna y Buvidal se debe utilizar con precaución durante la lactancia.

Fertilidad

No hay datos o estos son limitados sobre los efectos de buprenorfina en la fertilidad humana.

No se ha observado ningún efecto de buprenorfina sobre la fertilidad en animales (ver sección 5.3).

La influencia de buprenorfina sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es de pequeña a moderada cuando se administra a los pacientes dependientes de opioides. La buprenorfina puede provocar somnolencia, mareos, o trastornos del pensamiento, en especial durante el tratamiento de inducción y ajuste de dosis. Si se utiliza junto con alcohol o depresores del sistema nervioso central, es probable que este efecto sea más pronunciado (ver las secciones 4.4 y 4.5).

Se debe advertir a los pacientes que no conduzcan ni manejen máquinas peligrosas mientras toman este medicamento hasta que se conozca cómo este afecta al paciente. El profesional sanitario responsable debe dar una recomendación individual.

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas comunicadas con más frecuencia para buprenorfina fueron cefalea, náuseas, hiperhidrosis, insomnio, síndrome de abstinencia y dolor.

Tabla de reacciones adversas

La Tabla 2presenta las reacciones adversas notificadas para buprenorfina, incluido Buvidal. Se aplican los siguientes términos y frecuencias: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100) y de frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Descripción de algunas reacciones adversas

Reacciones en la zona de inyección

En el ensayo en fase III, doble ciego, para evaluar la eficacia, se observaron reacciones adversas en 36 (16,9 %) de los 213 pacientes (5 % de las inyecciones administradas) en el grupo de tratamiento de Buvidal. Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia fueron dolor en la zona de inyección (8,9 %), prurito en la zona de inyección (6,1 %) y eritema en la zona de inyección (4,7 %). La gravedad de todas las reacciones en la zona de inyección fue leve o moderada y la mayoría de los episodios fueron transitorios.

Las reacciones adversas en la zona de inyección abceso, ulceración y necrosis han sido notificadas durante el periodo poscomercialización con Buvidal.

Dependencia al fármaco

El uso repetido de buprenorfina puede causar dependencia al fármaco, incluso a dosis terapéuticas. El riesgo de dependencia al fármaco puede variar dependiendo de los factores de riesgo individuales del paciente, la dosis, y la duración del tratamiento con opioides (ver sección 4.4).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español  de Farmacovigilancia de medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.com

Síntomas

La depresión respiratoria como resultado de la depresión del sistema nervioso central es el síntoma principal que requiere intervención en caso de sobredosis de buprenorfina, ya que puede conducir a un parada respiratoria y a la muerte. Los síntomas preliminares de sobredosis pueden incluir también sudoración excesiva, somnolencia, ambliopía, miosis, hipotensión, náuseas, vómitos y/o trastornos del habla.

Tratamiento

Se deben instaurar medidas de soporte generales, incluida la supervisión estrecha del estado respiratorio y cardíaco del paciente. Se debe instaurar el tratamiento sintomático de la depresión respiratoria, luego de las medidas habituales de cuidados intensivos. Se debe asegurar que las vías respiratorias estén despejadas y la ventilación asistida o controlada. El paciente se debe trasladar a un entorno en el que haya disponibles equipos de reanimación completos. Si el paciente vomita, se deben tomar precauciones para evitar la aspiración. Se recomienda el uso de un antagonista de opioides (es decir, naloxona), a pesar del modesto efecto que puede tener para revertir los síntomas respiratorios de buprenorfina, comparado con sus efectos sobre los opioides agonistas puros.

Se debe tener en cuenta la duración prolongada del efecto de la buprenorfina y la liberación prolongada de Buvidal al determinar la duración del tratamiento necesario para revertir los efectos de una sobredosis (ver sección 4.4). La naloxona se puede eliminar de forma más rápida que la buprenorfina, lo que hace posible que vuelvan a aparecer los síntomas de sobredosis de buprenorfina controlados previamente.

Grupo farmacoterapéutico: Otros fármacos que actúan sobre el sistema nervioso, fármacos usados en la dependencia a opioides, código ATC: N07BC01

Mecanismo de acción

La buprenorfina es un agonista/antagonista parcial de opioides que se une a los receptores opioides μ (mu) y κ (kappa) del cerebro. Su actividad en el tratamiento de mantenimiento con opioides se atribuye a sus propiedades lentamente reversibles sobre los receptores μ opioides que, durante un período prolongado, podrían minimizar la necesidad de opioides ilícitos por parte de los pacientes con dependencia a opioides.

Se observó un efecto techo como agonista opioide durante estudios de farmacología clínica en personas dependientes de opioides.

Eficacia clínica

La eficacia y la seguridad de Buvidal en el tratamiento de la dependencia a opioides se establecieron en un estudio pivotal fase III, aleatorizado, doble ciego, con doble simulación, con control activo y dosis flexible en pacientes con dependencia a opioides moderada a grave. En este estudio se asignó aleatoriamente a 428 pacientes a uno de dos grupos de tratamiento. Los pacientes del grupo de Buvidal (n = 213) recibieron inyecciones semanales (16 mg a 32 mg) durante las primeras 12 semanas, seguidas de inyecciones mensuales (64 mg a 160 mg) durante las últimas 12 semanas, más dosis diarias de comprimidos de placebo sublinguales durante todo el periodo de tratamiento. Los pacientes del grupo de buprenorfina/naloxona sublingual (n = 215) recibieron inyecciones semanales de placebo durante las primeras 12 semanas e inyecciones mensuales de placebo durante las últimas 12 semanas, más comprimidos diarios de buprenorfina/naloxona sublinguales durante todo el periodo de tratamiento (8 mg a 24 mg durante las primeras 12 semanas y 8 mg a 32 mg durante las últimas 12 semanas). Durante las 12 semanas en las que recibieron inyecciones mensuales, los pacientes de ambos grupos podían recibir una dosis adicional de 8 mg de Buvidal al mes, si era necesario. Los pacientes asistieron a 12 visitas semanales durante las primeras 12 semanas y a 6 visitas durante las últimas 12 semanas (3 visitas mensuales programadas y 3 visitas aleatorias para análisis de toxicología en orina). En cada visita se evaluaron las medidas de resultados de eficacia y seguridad.

De los 428 pacientes asignados a uno de los grupos, el 69,0 % (147/213) de los pacientes del grupo de tratamiento con Buvidal y el 72,6 % (156/215) de los pacientes del grupo de tratamiento con buprenorfina/naloxona sublingual completaron el periodo de tratamiento de 24 semanas.

El estudio cumplió con la variable principal de no inferioridad en el porcentaje promedio de muestras de orina con resultado negativo para opioides ilícitos durante las semanas de tratamiento 1 a 24 para el grupo de Buvidal, comparado con el grupo de buprenorfina/naloxona sublingual (Tabla 3).

Se estableció la superioridad de Buvidal frente a buprenorfina/naloxona sublingual (orden de las pruebas previamente especificado) para el criterio de valoración secundario, la función de distribución acumulada (FDA) para el porcentaje de muestras de orina con resultado negativo para opioides durante las semanas de tratamiento 4 a 24 (Tabla 3).

FDA = función de distribución acumulada, IC = intervalo de confianza, MC = mínimos cuadrados; EE = error estándar, BPN/NX SL = buprenorfina/naloxona sublingual

a Diferencia = Buvidal – BPN/NX SL.

b El valor de p fue para superioridad

Se realizó un estudio de seguridad en fase III a largo plazo, abierto con dosis flexible de Buvidal semanal y mensual durante 48 semanas. En el estudio se incluyó a un total de 227 pacientes con dependencia a opioides moderada a grave, de los cuales 190 pacientes se cambiaron de buprenorfina sublingual (con o sin naloxona) y 37 pacientes no habían recibido tratamiento con buprenorfina previamente. Durante el periodo de tratamiento de 48 semanas, los pacientes podían hacer la transición entre inyecciones semanales y mensuales de Buvidal, y entre dosis (8 mg a 32 mg semanales de Buvidal y 64 mg a 160 mg mensuales de Buvidal), de acuerdo con el criterio clínico del médico.

Para pacientes que cambiaron de buprenorfina sublingual, el porcentaje de pacientes con muestras de orina con resultado negativo para opioides ilícitos fue de 78,8 % en el inicio y 84,0 % al final del periodo de tratamiento de 48 semanas. Para los pacientes que no habían recibido el tratamiento previamente, el porcentaje de pacientes con muestras de orina con resultado negativo para opioides ilícitos fue de 0,0 % en el inicio y 63,0 % al final del periodo de tratamiento de 48 semanas. En total, 156 pacientes (68,7 %) completaron el periodo de tratamiento de 48 semanas.

Buvidal mensual

Absorción

Tras la inyección, la concentración plasmática de buprenorfina aumenta hasta la concentración plasmática máxima en un tiempo medio (tmáx) de 24 horas. La biodisponibilidad de Buvidal es absoluta. La exposición en el estado estacionario se alcanza a la cuarta dosis mensual.

Se observan incrementos proporcionales a la dosis en la exposición en el intervalo de dosis de 64 mg a 128 mg.

Distribución

El volumen de distribución aparente para buprenorfina es de 1900 l aproximadamente. De forma aproximada, la buprenorfina tiene una tasa de unión a proteínas de 96 %, principalmente a globulina alfa y beta.

Biotransformación y eliminación

La buprenorfina es metabolizada de forma oxidativa por 14-N-desalquilación a N-desalquilbuprenorfina (también conocida como norbuprenorfina), por medio del citocromo P450 CYP3A4 y glucuroconjugación de la molécula original y del metabolito desalquilado. La norbuprenorfina es un agonista µ?opioide con una actividad intrínseca débil.

La administración subcutánea de Buvidal produce concentraciones plasmáticas significativamente menores del metabolito norbuprenorfina comparado con la administración de buprenorfina sublingual, debido a que se evita el metabolismo de primer paso.

La eliminación de la buprenorfina de Buvidal está limitada por la velocidad de liberación y tiene una semivida terminal que oscila entre 19 y 25 días.

La buprenorfina se elimina de manera principal en heces por excreción biliar de los metabolitos glucuroconjugados (70 %) y el resto se elimina en orina. La eliminación total de buprenorfina es de 68 l/h aproximadamente.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

No hay datos farmacocinéticos disponibles en pacientes de edad avanzada (mayores de 65 años).

Insuficiencia renal

La eliminación renal tiene un papel relativamente pequeño (? 30 %) en la eliminación total de buprenorfina. No es necesaria la modificación de la dosis en función de la función renal, pero se recomienda precaución al administrar a los pacientes con insuficiencia renal grave (ver las secciones 4.2 y 4.4).

Insuficiencia hepática

La Tabla 4 recoge los resultados de un estudio clínico en el que se determinó la exposición a buprenorfina tras la administración de un comprimido sublingual de 2,0/0,5 mg de buprenorfina/naloxona en sujetos sanos y en sujetos con distintos grados de insuficiencia hepática.

En general, en pacientes con insuficiencia hepática grave la exposición plasmática a buprenorfina aumentó aproximadamente 3 veces (ver las secciones 4.2, 4.3 y 4.4).

Población pediátrica

No hay datos farmacocinéticos disponibles en pacientes pediátricos (de menos de 18 años de edad). Datos simulados de la exposición a buprenorfina en adolescentes de 16 años de edad muestran una Cmáx y un ABC más bajos comparado con los valores observados en adultos para Buvidal semanal y mensual.

Se determinó la toxicidad aguda de buprenorfina en ratones y ratas tras la administración oral y parenteral (intravenosa, intraperitoneal). Los efectos adversos se basaron en la actividad farmacológica conocida de la buprenorfina.

La buprenorfina presentó baja toxicidad tisular y bioquímica cuando se administró una dosis por vía subcutánea durante un mes a perros beagle, por vía oral durante un mes a monos rhesus y por vía intramuscular durante seis meses a ratas y babuinos.

En los estudios de teratogenia y toxicidad para la reproducción en ratas y conejos con administración intramuscular se concluyó que la buprenorfina no es embriotóxica ni teratogénica, y no tiene efectos notables sobre el potencial de destete. No hubo efectos adversos para la fertilidad de la función reproductiva general en ratas.

En los estudios de toxicidad crónica en ratas y perros del vehículo utilizado para Buvidal no reveló ningún riesgo especial para los humanos.

Fosfatidilcolina de soja

Dioleato de glicerol

N-metilpirrolidona

Este medicamento no debe mezclarse con otros.

3 años

No refrigerar o congelar.

Una jeringa precargada de 1 ml (vidrio, tipo I) con tapón de émbolo (goma de bromobutilo recubierta con un fluoropolímero) con una aguja (½ pulgada, calibre 23, 12 mm) y protector de aguja (caucho de estireno-butadieno). La jeringa precargada está ensamblada en un dispositivo de seguridad a fin de prevenir las lesiones por pinchazos después de la inyección. El protector de aguja de seguridad puede contener látex de caucho.

Tamaños de envases:

Envase que contiene 1 jeringa precargada con tapón, aguja, protector de aguja, dispositivo de seguridad y varilla del émbolo.

Información importante

• La administración se debe hacer en el tejido subcutáneo.
• Se debe evitar la administración por vía intravascular, intramuscular e intradérmica.
• No se debe usar si la jeringa de seguridad está rota o el envase está dañado.
• El protector de la aguja puede contener látex de caucho que puede provocar reacciones alérgicas a las personas con sensibilidad al látex.
• Manipular la jeringa de seguridad con cuidado para evitar pinchazos. La jeringa de seguridad incluye un dispositivo de seguridad de protección de la aguja que se activará al final de la inyección. No quitar el protector de seguridad de la jeringa hasta que se esté preparado para inyectarse. Una vez quitado el protector, nunca intente volver a poner el protector de aguja.
• Elimine la jeringa de seguridad usada inmediatamente tras su uso. No reutilizar la jeringa de seguridad.
• Vea el prospecto para consultar las instrucciones de uso completas.

Camurus AB

Ideon Science Park

SE-223 70 Lund, Suecia

[email protected]

Buvidal solución inyectable de liberación prolongada (mensual)

EU/1/18/1336/005 [64 mg de buprenorfina/0,18 ml]

EU/1/18/1336/006 [96 mg de buprenorfina/0,27 ml]

EU/1/18/1336/007 [128 mg de buprenorfina/0,36 ml

EU/1/18/1336/009 [160 mg de buprenorfina/0,45 ml]]

Fecha de la primera autorización: 20/11/2018

Fecha de la última renovación: 26/07/2023

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.