CEPLENE 0,5 mg/0,5 ml SOLUCION INYECTABLE   

Cada vial de 0,5 ml de solución contiene 0,5 mg de dihidrocloruro de histamina.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Solución inyectable.

Solución acuosa clara y transparente.

El tratamiento de mantenimiento con Ceplene está indicado para pacientes adultos con leucemia mieloide aguda (LMA) en primera remisión tratados de manera concomitante con interleucina 2 (IL-2). No se ha demostrado completamente la eficacia de Ceplene en pacientes mayores de 60 años.

• Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
• Pacientes con una considerable afectación cardiaca, por ejemplo, clases III y IV de la NYHA.
• Pacientes que reciben un tratamiento corticoesteroideo sistémico, clonidina y antihistamínicos H2.
• Pacientes que hayan recibido un alotransplante hemocitoblástico.
• Durante el embarazo.
• Durante la lactancia.

Será preciso esperar entre 1 y 3 minutos para administrar Ceplene tras la IL-2, en lugar de hacerlo de manera concomitante.

Si la inyección subcutánea es rápida o si se inyecta en un espacio vascular, puede dar lugar a hipotensión, taquicardia o síncope agudos.

El tratamiento con Ceplene combinado con IL-2 deberá emplearse con precaución en pacientes cuya actividad cardiaca esté mal compensada. En pacientes con afecciones cardiacas habrá que analizar si padecen fracción de eyección ventricular y actividad parietal mediante un ecocardiograma o mediante una prueba de esfuerzo con medicina nuclear y, posteriormente, deben ser tratados con precaución.

Se debe vigilar a los pacientes durante el tratamiento por si surgen complicaciones clínicas debidas a la hipotensión o a la hipovolemia. Ceplene deberá administrarse en la clínica bajo la supervisión de un médico el día 1 del ciclo inicial de tratamiento. El día 1 habrá que controlar las constantes vitales del paciente, incluidos el ritmo cardiaco, la presión arterial y la frecuencia respiratoria.

El seguimiento del paciente debe continuar durante los siguientes días o ciclos de tratamiento mientras el paciente siga experimentando cambios significativos en sus constantes vitales al administrarle Ceplene. Si se observa una hipotensión relevante o síntomas afines en los siguientes ciclos de tratamiento, habrá que iniciar una reducción de la dosis y, si es preciso, administrarla en el hospital hasta que las respuestas al tratamiento permitan administrarla a domicilio.

Se debe tener precaución con los pacientes que sufren: arteriopatía periférica sintomática, que sufren o han sufrido úlcera gastroduodenal o esofágica con antecedentes de hemorragia, una afección renal clínicamente relevante o una apoplejía en los últimos 12 meses. Cuando corresponda, habrá que considerar la posibilidad de ofrecer un tratamiento simultáneo con un inhibidor de bomba de protones.

Se debe tener precaución con aquellos pacientes que sufran una infección clínicamente relevante que exija el uso de antibióticos, antifúngicos o antivirales o que hayan concluido un tratamiento antiinfeccioso dentro de los 14 días posteriores al inicio del tratamiento, salvo que el uso de los antibióticos o antivirales tenga fines profilácticos.

Se debe tener precaución con aquellos pacientes que tengan antecedentes de enfermedades autoinmunes (como lupus sistémico, enfermedad inflamatoria intestinal, soriasis y artritis reumatoide).

Se recomienda el seguimiento de los resultados de las pruebas de laboratorio, incluidos los análisis bioquímicos y hemáticos habituales.

Habrá que tratar con precaución a los pacientes a los que se administren los siguientes medicamentos (ver sección 4.5):

• Betabloqueantes u otros antihipertensores.
• Antihistamínicos H1 y neurolépticos (antipsicóticos) con propiedades antagonistas de los receptores H1.
• Antidepresivos tricíclicos que puedan tener propiedades antagonistas de los receptores H1 y H2.
• Inhibidores de monoaminoxidasa y fármacos antipalúdicos y antitripanosómicos.
• Inhibidores neuromusculares, analgésicos narcóticos y varios medios de contraste.

Aunque la posología varía, cuando se use Ceplene conjuntamente con IL-2, los médicos también deben consultar el Resumen de Características de Producto o Ficha Técnica (RCP) de la IL-2 y observar las respectivas interacciones del medicamento.

Los antagonistas de los receptores H2 con estructuras imidazoles similares a la histamina -por ejemplo, cimetidina, esteroides sistémicos y clonidina– no se deben usar durante el tratamiento con Ceplene (ver sección 4.3).

Los betabloqueantes u otros antihipertensores se deben utilizar con prudencia durante el tratamiento con Ceplene. La administración simultánea de medicamentos con cardiotoxicidad o con efectos hipotensores puede aumentar la toxicidad de Ceplene.

Se deben evitar los antihistamínicos o neurolépticos (antipsicóticos) con propiedades antagonistas de los receptores H1 que puedan reducir la eficacia de Ceplene.

Se deben evitar los antidepresivos tricíclicos que puedan tener propiedades antagonistas de los receptores H1 y H2.

Los inhibidores de monoaminoxidasa y sustancias activas antipalúdicas y antitripanosómicas pueden alterar el metabolismo de Ceplene y deben evitarse (ver sección 4.4).

Se ha señalado que los bloqueantes neuromusculares, los analgésicos narcóticos y varios medios de contraste pueden inducir la secreción de histamina endógena; por ello, habrá que tener en cuenta el efecto adictivo del tratamiento con Ceplene antes de una operación en los pacientes que se vayan a someterse a una intervención diagnóstica o quirúrgica (ver sección 4.4).

Anticoncepción en mujeres y hombres

Las mujeres en edad fértil y los hombres sexualmente activos deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con Ceplene e IL-2.

Embarazo

No hay datos clínicos sobre embarazadas expuestas a Ceplene. Los estudios realizados en animales muestran toxicidad para la reproducción, pero sólo con dosis maternotóxicas, y no sugieren efectos perjudiciales directos con respecto al embarazo, al desarrollo embrionario/fetal, al parto o al desarrollo postnatal (ver sección 5.3). No debe utilizarse Ceplene combinado con IL-2 durante el embarazo.

Lactancia

Se desconoce si histamina se excreta en la leche materna humana. La excreción de histamina en la leche no se ha estudiado en animales, pero con dosis maternotóxicas administradas a ratas, las crías mostraron una ligera toxicidad durante las primeras lactancias (ver sección 5.3). No debe utilizarse Ceplene combinado con IL-2 durante la lactancia.

Consulte el RCP de la IL-2 para obtener información sobre el embarazo y la lactancia con IL-2.

Fertilidad

No hay datos clínicos sobre los efectos de Ceplene en la fertilidad. Estudios con animales no han revelado efectos adversos en la fertilidad, aparte de una ligera reducción en las implantaciones y en los fetos viables (ver sección 5.3).

Ceplene afecta de forma moderada a la capacidad para conducir y utilizar máquinas. La administración de Ceplene puede provocar hipotensión y puede dar lugar a mareos, ligeros aturdimientos y visión borrosa. Los pacientes no deben conducir ni manejar máquinas durante al menos 1 hora tras recibir Ceplene.

Resumen del perfil de seguridad

Se han detectado reacciones adversas al menos posiblemente relacionadas con el tratamiento con IL-2 y Ceplene en casi todos los pacientes en estudios sobre LMA.

Las reacciones adversas más habituales, experimentadas por el 30 % o más de los pacientes que recibieron IL-2 y Ceplene (enumeradas en orden descendente según su frecuencia), fueron: rubores, cefaleas, fatiga, granuloma en el lugar de la inyección, fiebre y eritema en el lugar de la inyección.

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas consideradas al menos posiblemente relacionadas con el tratamiento con dosis bajas de IL-2 con Ceplene en estudios de LMA (n=280 para el grupo de tratamiento con IL-2 y Ceplene) se enumeran a continuación por órganos y sistema, clase y frecuencia. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Las frecuencias se definen como muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000) o de frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Otros estudios oncológicos (tumor avanzado)

Ceplene y la IL-2 en dosis bajas se han investigado en otros estudios clínicos con diferentes dosis (1,0 mg de dihidrocloruro de histamina dos veces al día) y con diferentes regímenes de dosis para la IL-2 en dosis bajas y el interferón α. Las siguientes reacciones adversas, no mencionadas anteriormente, fueron relacionadas, al menos posiblemente, con el medicamento en estudio:

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

La administración de Ceplene o IL-2 mediante perfusión rápida en los espacios vasculares, con dosis más altas que las aprobadas, puede exacerbar las reacciones adversas asociadas a Ceplene.

Grupo farmacoterapéutico: Agentes inmunoestimulantes, otros inmunoestimulantes; Código ATC: L03AX14.

Mecanismo de acción

Ceplene/IL-2 es una inmunoterapia que busca inducir la destrucción inmunitaria de células leucémicas mieloides residuales para, con ello, prevenir una recaída de la leucemia. El papel de Ceplene es proteger los linfocitos, especialmente los linfocitos citolíticos naturales y los linfocitos T, que son los encargados de la destrucción inmunitaria de las células leucémicas residuales. El papel de la IL-2 es favorecer las funciones de los linfocitos citolíticos naturales y linfocitos T mediante la activación de las propiedades antileucémicas de estas células y mediante la expansión de estas poblaciones celulares induciendo la proliferación de los ciclos celulares.

Efectos farmacodinámicos

El mecanismo mediante el cual Ceplene mejora la función antileucémica de los linfocitos en la LMA, no está completamente establecido; se cree que lo hace inhibiendo las especies reactivas del oxígeno (ERO o «radicales libres del oxígeno»), que se sintetizan a través de monocitos/macrófagos y granulocitos. Se sabe que las ERO limitan los efectos antileucémicos de activadores de linfocitos como la IL-2, ya que desencadenan la disfunción y la muerte por apoptosis de los linfocitos citolíticos naturales y de los linfocitos T. Ceplene inhibe la NAPDH oxidasa, que inicia la formación y secreción de ERO desde los fagocitos. Al inhibir la función de oxidasa y reducir la producción de ERO, Ceplene protege los linfocitos citolíticos naturales y los linfocitos T, activados por la IL-2, de la inhibición inducida por los radicales libres del oxígeno y de la apoptosis. En consecuencia, la administración simultánea de Ceplene y de IL-2 pretende optimizar las funciones antileucémicas de los linfocitos citolíticos naturales y de los linfocitos T.

Eficacia clínica y seguridad

Se han realizado dos ensayos clínicos para evaluar el uso de Ceplene en el mantenimiento de la remisión en pacientes adultos afectados por LMA. El ensayo LMA-1 fue exploratorio y contó con 39 pacientes afectados por LMA en remisión para determinar la dosis y la viabilidad de Ceplene si se administra conjuntamente con IL-2. Los resultados de este estudio piloto se utilizaron para diseñar y poner en marcha un ensayo multinacional de fase III. El ensayo aleatorizado de fase III (0201) comparó el tratamiento con Ceplene e IL-2 con la ausencia de tratamiento en 261 pacientes en primera remisión (RC1) y en otros 59 pacientes en una remisión posterior a una recaída (RC>1). Para los pacientes RC1, la mediana de la duración de la supervivencia sin leucemia aumentó de 291 días (9,7 meses) a 450 días (15 meses) tras la administración de Ceplene/IL-2 frente a la ausencia de tratamiento de mantenimiento (intención de tratar, p=0,01, n=261). El número de pacientes RC1 que seguían sin padecer leucemia 3 años después de administrar Ceplene e IL-2 fue del 40 %, frente al 26 % en los pacientes que no recibieron dicho tratamiento (p=0,01).

Población pediátrica

El uso de Ceplene está indicado en adultos. No existen datos disponibles sobre las propiedades farmacodinámicas en niños menores de 18 años.

Este medicamento se ha autorizado en «Circunstancias excepcionales». Esta modalidad de aprobación significa que, debido a la rareza de la enfermedad, no ha sido posible obtener información completa de este medicamento. La Agencia Europea de Medicamentos revisará anualmente la información nueva del medicamento que pueda estar disponible y esta Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto (RCP) se actualizará cuando sea necesario.

Absorción

La histamina se absorbe con rapidez tras la inyección subcutánea. La concentración plasmática máxima se alcanza aproximadamente 10 minutos después de terminar la inyección subcutánea. Las concentraciones de histamina y los valores farmacocinéticos fueron muy variables durante los ensayos, al igual que en los grupos de pacientes y voluntarios sanos.

Distribución

Los pacientes mostraron un mayor grado de variabilidad con respecto a la exposición sistémica comparado con los sujetos sanos. La exposición sistémica global de Ceplene fue mayor en pacientes frente a sujetos sanos. Sin embargo esta diferencia no fue estadísticamente significativa.

Se desconoce si la histamina atraviesa la placenta.

Biotransformación/Eliminación

La histamina se elimina mediante metabolismo en el riñón, hígado y otros tejidos. Las principales enzimas que participan en el metabolismo de la histamina son las HNMT (histamina-N-metiltransferasa) y DAO (diamina oxidasa). Los metabolitos son excretados principalmente en la orina. La media de la semivida en los pacientes fue de 0,75 a 1,5 horas.

Ni la edad ni el peso tienen efectos relevantes en las propiedades farmacocinéticas de la histamina. El aclaramiento de Ceplene es casi el doble de alto en las mujeres, lo que supone una exposición sistémica considerablemente inferior que en los hombres.

Insuficiencia renal

Los valores farmacocinéticos de la histamina en voluntarios sanos con una función renal normal son similares a los de los voluntarios con insuficiencia renal leve, moderada o aguda. En sujetos con una insuficiencia renal aguda se observaron descensos en la tensión sistólica y diastólica con concentraciones de histamina en plasma que no habían provocado disminución destacable en la tensión arterial de otros sujetos. Así, es posible que los sujetos con insuficiencia renal aguda sean más sensibles a los efectos hipotensores de la histamina administrada por vía exógena que los sujetos con una función renal normal o que los sujetos con insuficiencia renal leve o moderada. Aunque el grado de insuficiencia renal influye poco en la disposición farmacocinética de la histamina, habrá que observar prudencia al administrar histamina a pacientes con insuficiencia renal aguda.

Insuficiencia hepática

Se realizó un ensayo para medir los niveles farmacocinéticos de la histamina en voluntarios sanos comparados con pacientes afectados por insuficiencia hepática leve, moderada o aguda. No se detectaron diferencias clínicamente relevantes ni en cuanto a los parámetros de seguridad ni en cuanto a los valores farmacodinámicos. Las concentraciones de histamina en plasma eran muy variables y mucho más elevadas en los grupos de pacientes con insuficiencia hepática moderada o aguda (medianas 10 y 5 veces superiores a las de los voluntarios sanos, respectivamente). Los pacientes, independientemente de su grado de insuficiencia hepática, pueden sufrir taquicardia o hipotensión durante los 30-60 minutos posteriores a la administración de Ceplene e IL-2.

Los datos de los estudios no clínicos muestran que no hay riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de toxicidad a dosis repetidas, tolerancia local y genotoxicidad. Solo se observaron reacciones en los estudios no clínicos con exposiciones consideradas superiores a la máxima humana, lo que indica poca relevancia para su uso clínico. No se han realizado estudios sobre carcinogenia con Ceplene.

El dihidrocloruro de histamina no resultó teratógeno ni en ratas ni en conejos en dosis que suponen exposiciones sistémicas varios cientos de veces superiores a la exposición clínica. En ratas hembra a las que se administró el fármaco desde antes del celo hasta el séptimo día de gestación se observó una ligera reducción en el número de implantaciones y de fetos viables, pero sin que hubiera reacciones a la dosis y dentro de los datos de control históricos. En el estudio del desarrollo peri-/postnatal, las dosis altas de dihidrocloruro de histamina provocaron toxicidad materna y las crías mostraron toxicidad durante la lactancia (menos crías vivas en el día 21 comparado con la lactancia en el día 4), pero no tras el destete.

Cloruro sódico

Hidróxido sódico (para ajustar el pH)

Ácido clorhídrico (para ajustar el pH)

Agua para preparaciones inyectables

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros fármacos, diluyentes ni soluciones para infusión.

3 años

No congelar.

Viales de cristal de 2 ml tipo I, con tapón de goma en bromobutilo y cierre flip-off de aluminio, que contienen 0,5 ml de solución (0,70 ml si incluimos el sobrante).

Cada caja contiene 14 viales.

Ceplene

Los viales contienen 0,70 ml de solución (incluyendo el sobrante) para facilitar la extracción de una única dosis de 0,5 ml.

Se debe entregar a los pacientes jeringas de polipropileno con tapón y se les enseña a pasar 0,5 ml de disolución a la jeringa.

Se debe revisar visualmente la solución en busca de partículas o decoloración previas a la administración. La solución debe tener una apariencia clara y transparente.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Interleukina-2 (IL-2; aldesleukina)

La IL-2 diluida y dispensada en jeringas de tuberculina de polipropileno con tapa protectora se debe preparar en la farmacia en un medio aséptico controlado y conservar en nevera entre 2ºC– 8°C.

Para las instrucciones de reconstitución inicial y posterior dilución a 200 μg/mL de Interleukina-2 (aldesleukina) antes de la administración, ver RCP disponible comercialmente de IL-2.

Instrucciones de dispensación para IL-2 (aldesleukina)

IL-2 (aldesleukina) se debe reconstituir de forma aséptica, diluida y dispensada por la farmacia, en jeringa de tuberculina de polipropileno con cápsula de cierre, en función del peso individual de los pacientes (ver más abajo las pautas de administración para aldesleukina) a la dosis recomendada de 16.400 UI/kg (1 μg/kg). Para la administración en casa, a los pacientes se les puede proporcionar jeringas de tuberculina precargadas con cápsula de cierre para hasta dos semanas de tratamiento, con instrucciones de que las jeringas se deben conservar en nevera entre 2°C – 8°C hasta la administración.

Los estudios han mostrado estabilidad química y esterilidad de aldesleukina diluida (dispensada en jeringas de tuberculina de polipropileno con cápsula de cierre) de hasta tres semanas, cuando se preparan en un medio aséptico controlado y se conservan en nevera entre 2°C – 8°C.

NOTA: La dispensación de aldesleukina se debe llevar a cabo en condiciones asépticas controladas.

Dispensación para cada paciente de la IL-2 (aldesleukina) diluida

La IL-2 (aldesleukina) diluida se prepara asépticamente para cada paciente en jeringas de tuberculina estériles de polipropileno con cápsula de cierre a la dosis de 1 μg/kg, con un volumen de dosificación estándar mínimo de 0,25 ml (50 μg) y una dosis máxima de 0,5 ml (100 μg). Los volúmenes de dosificación basados en el peso del paciente se indican en la Tabla 3. Esta tabla también indica el volumen requerido en caso de prescribirse una reducción de dosis del 20% .

Tabla 3: Pauta de administración para IL-2 (aldesleukina)

*Volumen de inyección redondeado al 0,05 ml

** Volúmenes de inyección basados en reducciones del 20%, redondeados de forma que la reducción real de

dosis varía del 15%-25%

Laboratoires Delbert

49 Rue Rouelle

75015 Paris

France

EU/1/08/477/001

Fecha de la primera autorización:               07/10/2008

Fecha de la última renovación:                             26/08/2018

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.