DARUNAVIR AUROVITAS 800 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA EFG   

Cada comprimido recubierto con película contiene 800 mg de darunavir (como propilenglicolato).

Excipiente con efecto conocido: cada comprimido contiene 111,12 mg de propilenglicol.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Comprimido recubierto con película

Comprimidos recubiertos con película de color rojo oscuro, ovalados, biconvexos, con la marca “D” en una cara y “800” en la otra. El tamaño es 20,2 mm × 10,1 mm.

Darunavir, administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir, está indicado para el tratamiento de pacientes con infección por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH-1) en combinación con otros medicamentos antirretrovirales.

Darunavir, administrado de forma conjunta con cobicistat, está indicado para el tratamiento de la infección por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH-1) en combinación con otros medicamentos antirretrovirales en adultos y adolescentes (de 12 años en adelante, que pesen al menos 40 kg) (ver sección 4.2).

Darunavir 400 mg y 800 mg comprimidos puede utilizarse para proporcionar adecuadas pautas posológicas para el tratamiento de la infección por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana VIH-1 en pacientes adultos y pediátricos a partir de los 3 años de edad y con al menos 40 kg de peso corporal que son:

•              Naïve al tratamiento antirretroviral (TAR) (ver sección 4.2).

•              Previamente tratados con TAR sin mutaciones asociadas a resistencia a darunavir (DRV-RAMs), con una carga viral plasmática <100.000 copias/ml y un recuento de linfocitos CD4+ ≥100 células × 106/l. A la hora de decidir iniciar el tratamiento con darunavir en pacientes previamente tratados con TAR, la prueba genotípica debería dirigir el uso de darunavir (ver secciones 4.2, 4.3, 4.4 y 5.1).

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh Clase C).

El tratamiento concomitante con cualquiera de los siguientes medicamentos dado que se esperan descensos en las concentraciones plasmáticas de darunavir, ritonavir y cobicistat y la posible pérdida de efecto terapéutico (ver secciones 4.4 y 4.5).

Aplicable a darunavir potenciado con ritonavir o cobicistat:

•              La administración concomitante con la combinación de lopinavir/ritonavir (ver sección 4.5).

•              Inductores potentes del CYP3A como rifampicina y medicamentos a base de plantas que contienen la hierba de San Juan (Hypericum perforatum). Se prevé que la administración de forma conjunta reduzca las concentraciones plasmáticas de darunavir, ritonavir y cobicistat, lo cual podría conducir a una pérdida del efecto terapéutico y a un posible desarrollo de resistencia (ver secciones 4.4 y 4.5).

Aplicable a darunavir potenciado con cobicistat, no cuando está potenciado con ritonavir:

•              Darunavir potenciado con cobicistat es más sensible a la inducción del CYP3A que darunavir potenciado con ritonavir. El uso concomitante con inductores potentes del CYP3A está contraindicado, dado que éstos pueden reducir la exposición a cobicistat y darunavir conduciendo a una pérdida del efecto terapéutico. Los inductores potentes del CYP3A incluyen p. ej., carbamazepina, fenobarbital y fenitoína (ver sección 4.4 y 4.5).

Darunavir potenciado con ritonavir o cobicistat inhibe la eliminación de principios activos cuya eliminación depende en gran medida del CYP3A, lo cual conlleva a un aumento en la exposición de aquellos medicamentos administrados conjuntamente. Por lo tanto, el tratamiento concomitante con este tipo de medicamentos en los que concentraciones plasmáticas elevadas pueden producir efectos graves y/o potencialmente mortales está contraindicada (aplica a darunavir potenciado con ritonavir o cobicistat). Estos principios activos incluyen p.ej.:

•              alfuzosina

•              amiodarona, bepridilo, dronedarona, ivabradina, quinidina, ranolazina

•              astemizol, terfenadina

•              colchicina cuando se utiliza en pacientes con insuficiencia renal y/o hepática (ver sección 4.5)

•              derivados del cornezuelo de centeno (p.ej., dihidroergotamina, ergometrina, ergotamina, metilergonovina)

•              elbasvir/grazoprevir

•              cisaprida

•              dapoxetina

•              domperidona

•              naloxegol

•              lurasidona, pimozida, quetiapina, sertindol (ver sección 4.5)

•              triazolam, midazolam administrado por vía oral (se debe tener precaución cuando se administre midazolam por vía parenteral, ver sección 4.5)

•              sildenafilo - cuando se usa para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar, avanafilo

•              simvastatina, lovastatina, lomitapida (ver sección 4.5)

•              ticagrelor (ver sección 4.5)

Se aconseja una evaluación regular de la respuesta virológica. Para ajustar la carencia o pérdida de respuesta virológica, se deben realizar pruebas de resistencia.

Los comprimidos de 800 mg de darunavir se deben administrar siempre por vía oral junto con cobicistat o dosis bajas de ritonavir como potenciador farmacocinético y en combinación con otros medicamentos antirretrovirales (ver sección 5.2). Por tanto, se debe consultar la Ficha Técnica de cobicistat o ritonavir según aplique, antes de instaurar el tratamiento con darunavir.

El incremento de la dosis de ritonavir por encima de lo recomendado en la sección 4.2, no modificó significativamente las concentraciones de darunavir. No se recomienda alterar la dosis de cobicistat o ritonavir.

Darunavir se une en su mayor parte a la glucoproteína α1-ácido. Esta unión a la proteína plasmática depende de la concentración, indicativo de la saturación del enlace. Por lo tanto, no se puede descartar el desplazamiento de la proteína de fármacos con gran afinidad por la glucoproteína α1-ácido (ver sección 4.5).

Pacientes previamente tratados con TAR - administración una vez al día

Darunavir utilizado en combinación con cobicistat o dosis bajas de ritonavir una vez al día en pacientes previamente tratados con TAR no se debe usar en pacientes con una o más mutaciones asociadas a resistencia a darunavir o con una carga viral ≥100.000 copias/ml o un recuento de linfocitos CD4+ <100 células × 106/l (ver sección 4.2). No se han estudiado en esta población las combinaciones con otros tratamientos de base optimizados (TBOs) aparte de las combinaciones con ≥2 ITIANs. La disponibilidad de datos para subtipos del VIH-1 diferentes al subtipo B, es limitada (ver sección 5.1).

Población pediátrica

No se recomienda el uso de darunavir en pacientes pediátricos menores de 3 años de edad o que pesen menos de 15 kg (ver secciones 4.2 y 5.3).

Embarazo

Solamente se debe utilizar darunavir/ritonavir durante el embarazo, si el potencial beneficio justifica el potencial riesgo. Se debe tener precaución en las mujeres embarazadas que tomen medicamentos concomitantes que puedan provocar mayor descenso en la exposición de darunavir (ver las secciones 4.5 y 5.2).

Se ha demostrado que el tratamiento con darunavir/cobicistat 800/150 mg una vez al día durante el segundo y tercer trimestre de embarazo da como resultado una baja exposición a darunavir, con un descenso de aproximadamente el 90% de los niveles de Cmin. Al reducirse el nivel de cobicistat, la potenciación puede no ser suficiente. La sustancial reducción de la exposición a darunavir puede provocar fracaso virológico y un aumento del riesgo de transmisión maternofilial de la infección por el VIH. Por tanto, no se debe iniciar el tratamiento con darunavir/cobicistat durante el embarazo y las mujeres que se queden embarazadas durante el tratamiento con darunavir/cobicistat se deben cambiar a un tratamiento alternativo (ver sección 4.6). Darunavir administrado con dosis bajas de ritonavir se puede considerar como una alternativa.

Población de edad avanzada

Se dispone de información limitada sobre el uso de darunavir en pacientes de 65 años o más, por lo que la administración de darunavir a pacientes de edad avanzada debe hacerse con precaución, dada la frecuencia mayor de deterioro de la función hepática y de enfermedades concomitantes u otras medicaciones (ver secciones 4.2 y 5.2).

Reacciones cutáneas graves

Durante el programa de desarrollo clínico de darunavir/ritonavir (N=3.063), se han notificado en el 0,4% de los pacientes, reacciones cutáneas graves, que pueden venir acompañados de fiebre y/o elevación de las transaminasas. En raras ocasiones (<0,1%), se han notificado DRESS (Reacción a Fármaco con Eosinofilia y Síntomas Sistémicos) y Síndrome de Stevens-Johnson, así como necrólisis epidérmica tóxica y pustulosis exantemática aguda generalizada durante el periodo de postcomercialización. El tratamiento con darunavir se deber interrumpir inmediatamente si aparecen signos o síntomas de erupción cutánea grave. Éstos pueden incluir, aunque no están limitados a, erupción grave o erupción acompañada de fiebre, malestar general, fatiga, dolor muscular o articular, ampollas, lesiones bucales, conjuntivitis, hepatitis y/o eosinofilia.

La erupción ocurre más frecuentemente en pacientes previamente tratados que reciben una pauta terapéutica consistente en darunavir/ritonavir + raltegravir comparado con pacientes tratados con darunavir/ritonavir sin raltegravir o raltegravir sin darunavir (ver sección 4.8).

Darunavir contiene una fracción sulfonamida. Darunavir se debe usar con precaución en pacientes con alergia conocida a las sulfonamidas.

Hepatotoxicidad

Se han notificado casos de hepatitis inducida por medicamentos (p.ej., hepatitis aguda, hepatitis citolítica) al administrar darunavir. Durante el programa de desarrollo clínico de darunavir/ritonavir (N=3.063), se notificó hepatitis en el 0,5% de los pacientes que estaban recibiendo terapia antirretroviral en combinación con darunavir/ritonavir. En pacientes que previamente hayan sufrido una disfunción hepática, incluyendo hepatitis activa crónica B o C, tienen un aumento del riesgo de padecer alteraciones de la función hepática incluyendo reacciones adversas hepáticas graves y potencialmente letales. En caso de terapia antiviral concomitante para hepatitis B o C, consultar la información relevante de estos medicamentos.

Previamente al inicio de la terapia con darunavir utilizado en combinación con cobicistat o dosis bajas de ritonavir, se deben llevar a cabo las pruebas de laboratorio adecuadas y los pacientes deben, asimismo, estar monitorizados durante el tratamiento. Se debe considerar la monitorización del aumento de AST/ALT en aquellos pacientes con enfermedades crónicas subyacentes tales como hepatitis crónica, cirrosis, o en pacientes que tenían transaminasas elevadas previas al tratamiento, especialmente durante los primeros meses de tratamiento con darunavir utilizado en combinación con cobicistat o dosis bajas de ritonavir.

Si tiene lugar cualquier prueba o evidencia en la que surja una nueva disfunción hepática o haya un empeoramiento de la misma (incluyendo cualquier elevación clínica significativa de enzimas hepáticas y/o síntomas como fatiga, anorexia, náuseas, ictericia, orina oscura, sensibilidad hepática, hepatomegalia) en pacientes que utilizan darunavir utilizado en combinación con cobicistat o dosis bajas de ritonavir, se debe considerar interrumpir o suspender el tratamiento inmediatamente.

Pacientes con enfermedades concomitantes

Insuficiencia hepática

No se ha establecido la seguridad y eficacia de darunavir en pacientes con enfermedades hepáticas graves subyacentes y, por lo tanto, darunavir está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave. Debido a un incremento en las concentraciones plasmáticas libres de darunavir, darunavir se debe administrar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (ver secciones 4.2, 4.3 y 5.2).

Insuficiencia renal

No se requieren precauciones especiales ni ajustes de la posología de darunavir/ritonavir en pacientes con insuficiencia renal. Tanto darunavir como ritonavir presentan una gran afinidad por las proteínas plasmáticas, por lo que no es probable que la hemodiálisis o la diálisis peritoneal incrementen su eliminación de forma significativa. Por lo tanto, para estos pacientes no se requieren precauciones especiales ni ajustes de la posología (ver secciones 4.2 y 5.2). No se ha estudiado cobicistat en los pacientes sometidos a diálisis, por lo tanto, no se puede hacer una recomendación del uso de darunavir/cobicistat en estos pacientes.

Cobicistat disminuye el aclaramiento estimado de creatinina debido a la inhibición de la secreción tubular de creatinina. Esto se debe tener en consideración si se administra darunavir con cobicistat a pacientes en los cuales el aclaramiento estimado de creatinina se utiliza para ajustar la dosis de los medicamentos administrados de forma conjunta (ver la Ficha Técnica de cobicistat).

Actualmente no hay datos adecuados para determinar si la administración de forma conjunta de tenofovir disoproxilo y cobicistat está asociada a un mayor riesgo de reacciones adversas renales en comparación con tratamientos que incluyen tenofovir disoproxilo sin cobicistat.

Pacientes hemofílicos

Se ha descrito un incremento de la frecuencia de hemorragias, incluyendo hematomas cutáneos espontáneos y hemartrosis, en los pacientes con hemofilia de tipo A y B tratados con IPs. Algunos de estos pacientes recibieron tratamiento adicional con factor VIII. En más de la mitad de los casos descritos, la administración de IPs se mantuvo o se reinició, si se había interrumpido. Se ha sugerido la existencia de una relación causal, aunque el mecanismo de acción no se ha dilucidado. Así pues, debe informarse a los pacientes hemofílicos de la posibilidad de un incremento de las hemorragias.

Peso y parámetros metabólicos

Durante el tratamiento antirretroviral se puede producir un aumento en el peso y en los niveles de glucosa y lípidos en la sangre. Tales cambios podrían estar relacionados en parte con el control de la enfermedad y en parte con el estilo de vida. Para los lípidos, hay en algunos casos evidencia de un efecto del tratamiento, mientras que para la ganancia de peso no hay una evidencia sólida que relacione esto con un tratamiento en particular. Para monitorizar los niveles de lípidos y de glucosa en la sangre, se hace referencia a pautas establecidas en las guías de tratamiento del VIH. Los trastornos lipídicos se deben tratar como se considere clínicamente apropiado

Osteonecrosis

Aunque se considera que su etiología es multifactorial (incluyendo empleo de corticosteroides, consumo de alcohol, inmunodepresión grave, mayor índice de masa corporal) se han descrito casos de osteonecrosis, sobre todo en pacientes con enfermedad por VIH avanzada y/o que hayan estado expuestos a tratamiento antirretroviral combinado (TARC) durante mucho tiempo. Debe indicarse a los pacientes que acudan a un servicio de atención sanitaria en caso de padecer dolores y molestias, rigidez de las articulaciones o dificultad para moverse.

Síndrome inflamatorio de reactivación inmune

En los pacientes infectados por el VIH que presentan inmunodeficiencia grave en el momento de iniciar el tratamiento antirretroviral combinado (TARC), puede aparecer una reacción inflamatoria frente a patógenos oportunistas asintomáticos o residuales y provocar trastornos clínicos graves o un empeoramiento de los síntomas. Normalmente, estas reacciones se han observado en las primeras semanas o meses después del inicio del tratamiento antirretroviral combinado (TARC). Algunos ejemplos relevantes son retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas o focales y neumonía causada por Pneumocystis jirovecii (conocido previamente como Pneumocystis carinii). Se debe evaluar cualquier síntoma inflamatorio e instaurar tratamiento cuando sea necesario. Además, en ensayos clínicos con darunavir administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir, se ha observado la reactivación de herpes simple y herpes zóster.

También se han notificado trastornos autoinmunes (como la enfermedad de Graves y la hepatitis autoinmune) en el contexto de una reactivación inmune; sin embargo, el tiempo notificado hasta la aparición es más variable y estos acontecimientos pueden producirse muchos meses después del inicio del tratamiento (ver sección 4.8).

Interacciones con otros medicamentos

Varios de los estudios de interacción han sido realizados con darunavir a dosis más bajas de las recomendadas. Los efectos en la administración de forma conjunta de medicamentos pueden estar subestimados y puede estar indicada la supervisión clínica de la seguridad. Para más detalles de interacciones con otros medicamentos ver sección 4.5.

Potenciador farmacocinético y medicación concomitante

Darunavir tiene diferentes perfiles de interacción dependiendo de si el compuesto es potenciado con ritonavir o cobicistat:

•              Darunavir potenciado con cobicistat es más sensible a la inducción del CYP3A: por lo tanto, el uso concomitante de darunavir/cobicistat e inductores potentes del CYP3A está contraindicado (ver secciones 4.3) y el uso concomitante con un inductor del CYP3A leve a moderado no está recomendado (ver sección 4.5). El uso concomitante de darunavir/ritonavir y darunavir/cobicistat con inductores potentes del CYP3A como lopinavir/ritonavir, rifampicina y medicamentos a base de plantas que contienen la hierba de San Juan (Hypericum perforatum), está contraindicado (ver sección 4.5).

•              A diferencia de ritonavir, cobicistat no tiene efecto inductor sobre las enzimas o proteínas transportadoras (ver sección 4.5). Si cambiamos el potenciador de ritonavir a cobicistat, se requiere precaución durante las dos primeras semanas de tratamiento con darunavir/cobicistat, particularmente si la dosis de cualquier medicamento administrado de forma concomitante ha sido titulada o ajustada durante el uso de ritonavir como potenciador. En estos casos puede ser necesaria una reducción de la dosis del medicamento concomitante.

Efavirenz en combinación con darunavir potenciado puede dar como resultado una Cmin de darunavir subóptima. Si se va a usar efavirenz en combinación con darunavir, la pauta posológica que se debe usar es 600/100 mg de darunavir/ritonavir dos veces al día (ver sección 4.5). Ver la Ficha Técnica de los comprimidos de 600 mg de darunavir (ver sección 4.5).

En pacientes tratados con colchicina e inhibidores fuertes del CYP3A y de la glicoproteína P (gp-P), se han notificado interacciones con medicamentos, letales y potencialmente mortales (ver secciones 4.3 y 4.5).

Darunavir Aurovitas 800 mg comprimidos contiene propilenglicol

Este medicamento contiene 111,12 mg de propilenglicol en cada comprimido recubierto con película de 800 mg. La administración conjunta con cualquier sustrato de la alcohol deshidrogenasa tal como el etanol, puede provocar reacciones adversas graves en recién nacidos.

El perfil de interacción de darunavir puede variar dependiendo de si se utiliza ritonavir o cobicistat como potenciador del fármaco. Las recomendaciones dadas para el uso concomitante de darunavir y otros medicamentos pueden por lo tanto diferir dependiendo de si darunavir es potenciado con ritonavir o cobicistat (ver secciones 4.3 y 4.4), y se requiere también precaución desde el primer momento de tratamiento si cambia el potenciador de ritonavir a cobicistat (ver sección 4.4).

Medicamentos que afectan a la exposición de darunavir (ritonavir como potenciador)

Darunavir y ritonavir se metabolizan a través del CYP3A. Cabe esperar que los medicamentos que inducen la actividad del CYP3A aumenten el aclaramiento de darunavir y ritonavir, lo cual, causaría una reducción en las concentraciones plasmáticas de estos componentes y a consecuencia de esto, de darunavir, provocando la pérdida de efecto terapéutico y el posible desarrollo de resistencia (ver secciones 4.3 y 4.4). Los inductores del CYP3A que están contraindicados incluyen p. ej., rifampicina, hierba de San Juan y lopinavir.

La administración conjunta de darunavir y ritonavir con otros medicamentos que inhiben el CYP3A pueden disminuir el aclaramiento de darunavir y ritonavir, lo cual provocaría un aumento de las concentraciones plasmáticas de darunavir y ritonavir. No se recomienda la administración conjunta con los inhibidores potentes del CYP3A4 y se debe tener precaución con las interacciones que están descritas en la siguiente tabla de interacción (p. ej. indinavir, antifúngicos azólicos como clotrimazol).

Medicamentos que afectan a la exposición de darunavir (cobicistat como potenciador)

Darunavir y cobicistat se metabolizan a través del CYP3A, y la administración de forma conjunta con inductores del CYP3A puede por tanto resultar en una exposición plasmática subterapéutica a darunavir. Darunavir potenciado con cobicistat es más sensible a la inducción del CYP3A que darunavir potenciado con ritonavir: está contraindicada la administración de forma conjunta de darunavir/cobicistat con medicamentos que son inductores potentes del CYP3A (p. ej., hierba de San Juan, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital y fenitoína) (ver sección 4.3).

No está recomendada la administración de forma conjunta de darunavir/cobicistat con inductores del CYP3A leves a moderados (p. ej., efavirenz, etravirina, nevirapina, fluticasona y bosentán) (ver la siguiente tabla de interacción).

Para la administración de forma conjunta con inhibidores fuertes del CYP3A4, se aplican las mismas recomendaciones independientemente de si darunavir es potenciado con ritonavir o con cobicistat (ver sección anterior).

Medicamentos que pueden estar afectados por darunavir potenciado con ritonavir

Darunavir y ritonavir son inhibidores del CYP3A, CYP2D6 y gp-P. La administración concomitante de darunavir/ritonavir con otros medicamentos que se metabolizan fundamentalmente por la vía del CYP3A y/o CYP2D6 o transportados por gp-P, puede aumentar la exposición sistémica a estos últimos, con el consiguiente incremento o prolongación de su efecto terapéutico y desarrollo de reacciones adversas.

Darunavir administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir no se debe administrar con otros medicamentos que dependan en gran medida del CYP3A para su eliminación y en los que un aumento de la exposición sistémica pueda producir acontecimientos graves y/o que puedan causar la muerte (índice terapéutico estrecho) (ver sección 4.3).

La administración conjunta de darunavir con fármacos que tienen metabolito(s) activo(s) formados por el CYP3A puede provocar la reducción de las concentraciones plasmáticas de estos metabolito(s) activo(s), lo que potencialmente puede provocar la pérdida de su efecto terapéutico (ver la tabla de Interacciones más adelante).

El efecto potenciador farmacocinético global de ritonavir consistió en un incremento aproximado de 14 veces de la exposición sistémica a darunavir, cuando la dosis única de 600 mg de este último se administró por vía oral combinada con ritonavir en dosis de 100 mg dos veces al día. Por lo tanto, darunavir sólo debe administrarse en combinación con un potenciador farmacocinético (ver secciones 4.4 y 5.2).

Un ensayo clínico que asocia medicamentos metabolizados por los citocromos CYP2C9, CYP2C19 y CYP2D6 demostró un aumento de la actividad del CYP2C9 y del CYP2C19 y una inhibición de la actividad del CYP2D6 en presencia de darunavir/ritonavir, que puede ser atribuido a la presencia de dosis bajas de ritonavir. La administración conjunta de darunavir y ritonavir con medicamentos metabolizados principalmente por el CYP2D6 (como flecainida, propafenona, metoprolol) puede causar un aumento de las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos, que podrían aumentar o prolongar su efecto terapéutico y las reacciones adversas. La administración conjunta de darunavir y ritonavir con medicamentos metabolizados principalmente por el CYP2C9 (como la warfarina) y por el CYP2C19 (como la metadona) puede causar una disminución en la exposición sistémica a tales medicamentos, que podrían disminuir o acortar su efecto terapéutico.

Aunque el efecto sobre el CYP2C8 sólo haya sido estudiado in vitro, la administración conjunta de darunavir y ritonavir con medicamentos metabolizados principalmente por el CYP2C8 (como paclitaxel, rosiglitazona, repaglinida) pueden causar disminución de la exposición sistémica a tales medicamentos, que podrían disminuir o acortar su efecto terapéutico.

Ritonavir inhibe los transportadores de la glicoproteína-P, OATP1B1 y OATP1B3, y la administración conjunta con sustratos de estos transportadores puede provocar un aumento en las concentraciones plasmáticas de estos componentes (p.ej., etexilato de dabigatrán, digoxina, estatinas y bosentan; ver la tabla de interacciones de abajo).

Medicamentos que pueden estar afectados por darunavir potenciado con cobicistat

Las recomendaciones de darunavir potenciado con ritonavir son similares a las recomendaciones para darunavir potenciado con cobicistat con relación a los sustratos del CYP3A4, CYP2D6, glicoproteína-P, OATP1B1 y OATP1B3 (ver contraindicaciones y recomendaciones presentes en la sección anterior). Cobicistat 150 mg dado junto con darunavir 800 mg una vez al día potencia los parámetros farmacocinéticos de darunavir en una forma comparable a ritonavir.

A diferencia de ritonavir, cobicistat no induce al CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 o UGT1A1. Para más información sobre cobicistat, consultar la Ficha Técnica de cobicistat.

Tabla de interacciones

Los estudios de interacciones se han realizado solamente en adultos.

Algunos de los estudios de interacción (indicados por # en la tabla siguiente) se realizaron con dosis de darunavir inferiores a las recomendadas o con un régimen diferente de administración (ver sección 4.2 Posología). Por tanto, los efectos sobre los medicamentos concomitantes pueden estar subestimados y puede estar indicada la monitorización clínica de la seguridad.

El perfil de interacción de darunavir depende de si se utiliza ritonavir o cobicistat como potenciador farmacocinético. Por lo tanto, darunavir puede tener diferentes recomendaciones para la medicación concomitante dependiendo de si el compuesto es potenciado con ritonavir o cobicistat. Ninguno de los estudios de interacción presentes en la tabla han sido llevados a cabo con darunavir potenciado con cobicistat. Se aplican las mismas recomendaciones, a no ser que se indique específicamente. Para más información sobre cobicistat, consulte la Ficha Técnica de cobicistat.

La tabla siguiente recoge las interacciones entre darunavir/ritonavir y los antirretrovirales y medicamentos distintos de los antirretrovirales. La dirección de la flecha para cada parámetro farmacocinético se basa en el intervalo de confianza del 90% de la media del ratio geométrico, siendo dentro (↔), por debajo (↓) o superior (↑) del intervalo 80-125% (“ND” no determinado).

En la siguiente tabla se especifica el potenciador farmacocinético específico cuando las recomendaciones difieren. Cuando la recomendación es la misma para darunavir cuando se administra de forma conjunta con una dosis baja de ritonavir o cobicistat, se utiliza el término “darunavir potenciado”.

La siguiente lista de ejemplos de interacciones medicamentosas no es completa y, por lo tanto, se debe consultar en la ficha técnica de cada medicamento que se coadministre con darunavir la información relativa a la vía de metabolismo, a los mecanismos de interacción, potenciales riesgos, y acciones específicas que se deben llevar a cabo con la administración conjunta.

# Se han realizado estudios con dosis de darunavir inferiores a las recomendadas o con una pauta posológica diferente (ver sección 4.2 Posología).

† En pacientes con VIH, no se han establecido la eficacia y seguridad del uso de darunavir con 100 mg de ritonavir y otros IP del VIH (p.ej., (fos)amprenavir y tipranavir). De acuerdo con las guías de tratamiento actuales, por lo general no se recomienda el tratamiento dual con inhibidores de la proteasa.

‡ El estudio se llevó a cabo con tenofovir disoproxilo fumarato en dosis de 300 mg una vez al día.

Embarazo

En general, cuando se decida utilizar agentes antirretrovirales para el tratamiento de la infección por el VIH en mujeres embarazadas y, por tanto, reducir el riesgo de trasmisión vertical del VIH al recién nacido, se deben tener en cuenta tanto los datos en animales como la experiencia clínica en mujeres embarazadas.

No existen estudios adecuados y bien controlados sobre el resultado del embarazo con el uso de darunavir en mujeres embarazadas. Los estudios efectuados en animales no han revelado efectos perjudiciales directos en el embarazo, el desarrollo embrionario/fetal, el parto o el crecimiento postnatal (ver sección 5.3).

Darunavir administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir sólo debe usarse en el embarazo, si el beneficio potencial justifica el posible riesgo.

El tratamiento con darunavir/cobicistat 800/150 mg durante el embarazo da como resultado una baja exposición a darunavir, lo cual se puede asociar con un mayor riesgo de fracaso al tratamiento y un aumento del riesgo de transmisión del VIH al neonato. No se debe iniciar el tratamiento con darunavir/cobicistat durante el embarazo y las mujeres que se queden embarazadas durante el tratamiento con darunavir/cobicistat se deben cambiar a un tratamiento alternativo (ver secciones 4.2 y 4.4).

Lactancia

No se sabe si darunavir se excreta en la leche humana. Los estudios en ratas han demostrado que darunavir sí se excreta con la leche en esta especie y que en dosis altas (1.000 mg/kg/día) provoca toxicidad en la cría.

Debido a poder producir reacciones adversas en los lactantes, se debe aconsejar a las mujeres que no den el pecho a sus hijos, si ellas reciben darunavir.

Para evitar la transmisión del VIH al lactante, se recomienda que las mujeres que conviven con el VIH no den el pecho a sus hijos.

Fertilidad

No se dispone de datos del efecto de darunavir sobre la fertilidad de los seres humanos. En ratas no se han observado efectos de darunavir sobre el apareamiento ni la fertilidad (ver sección 5.3).

La influencia de darunavir en combinación con cobicistat o ritonavir sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. Sin embargo, algunos pacientes describen mareos durante el tratamiento con regímenes que contienen darunavir administrado de forma conjunta con cobicistat o dosis bajas de ritonavir, hecho que conviene tener en cuenta al valorar la capacidad de una persona para conducir o manejar maquinaria (ver sección 4.8).

Resumen del perfil de seguridad

Durante el programa de desarrollo clínico (N=2.613 en pacientes que han sido tratados previamente y que han iniciado el tratamiento con 600/100 mg de darunavir/ritonavir dos veces al día), el 51,3% de los pacientes experimentaron al menos una reacción adversa. La duración total media del tratamiento para los sujetos fue de 95,3 semanas. Las reacciones adversas más frecuentes notificadas en los ensayos clínicos y de forma espontánea son diarrea, náuseas, erupción, cefalea y vómitos. Las reacciones adversas más frecuentes de carácter grave son insuficiencia renal aguda, infarto de miocardio, síndrome inflamatorio de reactivación inmune, trombocitopenia, osteonecrosis, diarrea, hepatitis y pirexia.

En el análisis a las 96 semanas, el perfil de seguridad de 800/100 mg de darunavir/ritonavir una vez al día en pacientes naïve, fue semejante al observado en pacientes que habían sido previamente tratados con 600/100 mg de darunavir/ritonavir dos veces al día, excepto por las náuseas, las cuales fueron observadas más frecuentemente en pacientes naïve. Se produjeron náuseas de intensidad leve. No se identificaron nuevos hallazgos de seguridad en el análisis a las 192 semanas en pacientes naïve en los que la duración media de tratamiento con 800/100 mg de darunavir/ritonavir una vez al día fue de 162,5 semanas.

Durante el ensayo clínico de Fase III GS-US-216-130 con darunavir/cobicistat (N=313 pacientes naïve y previamente tratados), el 66,5 % de los pacientes presentaron al menos una reacción adversa. La duración media del tratamiento fue de 58,4 semanas. Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia fueron diarrea (28%), náuseas (23%) y exantema (16%). Las reacciones adversas graves son diabetes mellitus, hipersensibilidad (a la medicación), síndrome inflamatorio de reconstitución inmune, exantema y vómitos.

Para información sobre cobicistat, consultar la Ficha Técnica de cobicistat.

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas se enumeran por categorías según la frecuencia y clasificación de órganos del sistema MedDRA. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada categoría de frecuencia. Las categorías de frecuencia se definen a continuación: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1/10.000 a <1/1.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Reacciones adversas observadas con darunavir/ritonavir en ensayos clínicos y postcomercialización

§ reacción adversa identificada durante la comercialización. Conforme a las directrices relativas al resumen de las características del producto (Revisión 2, septiembre de 2009), la frecuencia de esta reacción adversa después de la comercialización se determinó utilizando la “Regla de 3”.

Reacciones adversas observadas con darunavir/cobicistat en pacientes adultos

* estas reacciones adversas no han sido notificadas con darunavir/cobicistat en los ensayos clínicos, pero han sido identificadas en el tratamiento con darunavir/ritonavir y pueden ser también esperadas con darunavir/cobicistat.

§ reacción adversa identificada durante la comercialización. Conforme a las directrices relativas al resumen de las características del producto (Revisión 2, septiembre de 2009), la frecuencia de esta reacción adversa después de la comercialización se determinó utilizando la “Regla de 3”.

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

Erupción

En los ensayos clínicos, la erupción fue mayoritariamente de leve a moderada, a menudo apareciendo en las primeras cuatro semanas de tratamiento y resolviéndose con la administración continua del medicamento. En casos de erupción cutánea grave, ver las advertencias en la sección 4.4.  En un ensayo de un único brazo en el que se investigó la administración de 800 mg de darunavir una vez al día en combinación con 150 mg de cobicistat una vez al día y otros antirretrovirales, el 2,2% de los pacientes interrumpió el tratamiento debido a exantema.

Durante el programa de desarrollo clínico de raltegravir en pacientes previamente tratados, la erupción, independientemente de la causalidad fue observada más frecuentemente en tratamientos con darunavir/ritonavir + raltegravir comparado con pacientes tratados con darunavir/ritonavir sin raltegravir o raltegravir sin darunavir/ritonavir. La erupción considerada por el investigador como relacionada con el fármaco ocurrió a frecuencias similares. La frecuencia de erupción ajustada a la exposición (todo debido a causalidad) fue de 10,9; 4,2 y 3,8 por 100 pacientes-año (PYR), respectivamente; y la erupción relacionada con el fármaco fue 2,4, 1,1 y 2,3 por 100 PYR, respectivamente. Las erupciones observadas en estudios clínicos fueron de leves a moderadas en gravedad y no resultaron en una interrupción de la terapia (ver sección 4.4).

Parámetros metabólicos

El peso y los niveles de glucosa y lípidos en la sangre pueden aumentar durante el tratamiento antirretroviral (ver sección 4.4).

Alteraciones musculoesqueléticas

Con el uso de los inhibidores de la proteasa, sobre todo en combinación con los INTIs, se han descrito elevaciones de la CPK, mialgias, miositis y, en raras ocasiones, rabdomiólisis.

Se han descrito casos de osteonecrosis, sobre todo en pacientes con factores de riesgo conocidos, con enfermedad por VIH avanzada o que hayan estado expuestos durante un largo período al tratamiento antirretroviral combinado (TARC). Se desconoce la frecuencia de dicho trastorno (ver sección 4.4).

Síndrome inflamatorio de reactivación inmune

En pacientes infectados por el VIH que presentan inmunodeficiencia grave en el momento de iniciar el tratamiento antirretroviral combinado (TARC), puede aparecer una reacción inflamatoria frente a infecciones oportunistas asintomáticas o residuales. También se han notificado trastornos autoinmunes (como la enfermedad de Graves y la hepatitis autoinmune); sin embargo, el tiempo notificado hasta la aparición es más variable y estos acontecimientos pueden producirse muchos meses después del inicio del tratamiento (ver sección 4.4).

Hemorragia en pacientes hemofílicos

Se han notificado casos de aumento de hemorragia espontánea en pacientes hemofílicos que están recibiendo inhibidores de la proteasa antirretroviral (ver sección 4.4).

Población pediátrica

La evaluación de seguridad de darunavir con ritonavir en pacientes pediátricos se basa en el análisis de los datos de seguridad a 48 semanas de tres ensayos Fase II. Se evaluaron las siguientes poblaciones de pacientes (ver sección 5.1):

•              80 pacientes pediátricos con infección por el VIH-1 previamente tratados con TAR de entre 6 a 17 años de edad y con un peso de al menos 20 kg, que recibieron comprimidos de darunavir con dosis bajas de ritonavir dos veces al día en combinación con otros medicamentos antirretrovirales.

•              21 pacientes pediátricos infectados por el VIH-1 previamente tratados con TAR de entre 3 a menos de 6 años de edad y con un peso entre 10 kg y menos de 20 kg (16 participantes con peso de 15 kg a menos de 20 kg) que recibieron suspensión oral de darunavir con dosis bajas de ritonavir dos veces al día en combinación con otros medicamentos antirretrovirales.

•              12 pacientes pediátricos infectados por el VIH-1 naïve al tratamiento TAR de entre 12 a 17 años de edad y con un peso de al menos 40 kg, que recibieron comprimidos de darunavir con dosis bajas de ritonavir una vez al día en combinación con otros medicamentos antirretrovirales (ver sección 5.1).

En general, el perfil de seguridad en estos pacientes pediátricos fue similar al observado en la población adulta.

La seguridad de darunavir con cobicistat en pacientes pediátricos se evaluó en adolescentes de entre 12 y menos de 18 años con un peso inferior a 40 kg, a través del ensayo clínico GS-US-216-0128 (tratados previamente, virológicamente suprimidos, N=7). Los análisis de seguridad de este estudio en sujetos adolescentes no identificaron nuevos riesgos de seguridad respecto al perfil de seguridad conocido de darunavir y cobicistat en sujetos adultos.

Otras poblaciones especiales

Pacientes coinfectados por virus de hepatitis B y/o C

Entre 1.968 pacientes previamente tratados que estaban recibiendo darunavir administrado de forma conjunta con ritonavir 600/100 mg dos veces al día, 236 pacientes fueron coinfectados por hepatitis B o C. Los pacientes coinfectados tuvieron mayor probabilidad de tener elevados los niveles de las transaminasas hepáticas en la situación basal y durante el tratamiento, que aquellos que no tenían hepatitis viral crónica (ver sección 4.4).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaram.es.

Existe una experiencia limitada en relación con la sobredosis aguda de darunavir administrado de forma conjunta con cobicistat o dosis bajas de ritonavir en el ser humano. Se han administrado a voluntarios sanos dosis únicas de hasta 3.200 mg de darunavir como solución oral sola y de hasta 1.600 mg de la formulación en comprimidos de darunavir en combinación con ritonavir, sin efectos sintomáticos adversos.

No hay un antídoto específico para la sobredosis de darunavir. El tratamiento de la sobredosis de darunavir consiste en medidas de soporte generales, incluyendo monitorización de las constantes vitales y observación del estado clínico del paciente. Puesto que darunavir se une en gran medida a las proteínas, es poco probable que la diálisis permita la eliminación de cantidades significativas del principio activo.

Grupo farmacoterapéutico: Antivirales para uso sistémico, inhibidores de la proteasa, código ATC: J05AE10.

Mecanismo de acción

Darunavir es un inhibidor de la dimerización y de la actividad catalítica de la proteasa del VIH-1 (KD de 4,5 x 10-12 M). Inhibe selectivamente la división de las poliproteínas codificadas Gag-Pol del VIH en las células infectadas por el virus, previniendo así la formación de partículas virales maduras e infecciosas.

Actividad antiviral in vitro

Darunavir es activo frente a las cepas de laboratorio y los aislamientos clínicos del VIH-1 y frente a las cepas de laboratorio del VIH-2 en las líneas celulares T, las células mononucleares de la sangre periférica humana y los macrófagos/monocitos humanos infectados de forma aguda, con la mediana de los valores de concentraciones eficaces al 50% (CE50) que oscilan entre 1,2 y 8,5 nM (0,7 a 5,0 ng/ml). Darunavir demuestra actividad antiviral in vitro frente a una amplia gama de cepas primarias de los grupos M (A, B, C, D, E, F, G) y O del VIH-1, con valores CE50 entre <0,1 y 4,3 nM.

Estos valores CE50 son muy inferiores a los límites de concentración tóxica celular de 50%, que oscilan entre 87 µM y >100 µM.

Resistencia

La selección in vitro de virus resistentes a darunavir de una cepa salvaje de VIH-1 fue muy larga (>3 años). Los virus seleccionados no crecieron en presencia de concentraciones de darunavir superiores a 400 nM. Los virus seleccionados en esas condiciones y que mostraron una sensibilidad menor a darunavir (23-50 veces) contenían sustituciones de 2 a 4 aminoácidos en el gen de la proteasa. El descenso de la sensibilidad a darunavir en los virus emergentes en la selección experimental podría no ser explicada por las mutaciones emergentes de estas proteasas.

Los datos de los ensayos clínicos realizados en pacientes previamente tratados con TAR (el ensayo TITAN y el análisis conjunto de los ensayos POWER 1, 2 y 3 y los ensayos DUET 1 y 2) mostraron que la respuesta virológica a darunavir administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir fue disminuyendo cuando basalmente estaban presentes 3 o más mutaciones asociadas a resistencia a darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L o M, T74P, L76V, I84V y L89V) o cuando estas mutaciones se desarrollaron durante el tratamiento.

El incremento del fold change en el valor CE50 (FC) de darunavir basal se asoció con la disminución de la respuesta virológica. Se identificaron puntos de corte inferior y superior de 10 y 40. Las cepas con fold change basal ≤10 son sensibles; las cepas con un fold change mayor de 10 a 40 desarrollaron una disminución de la sensibilidad; las cepas con fold change >40 son resistentes (ver Resultados clínicos).

Virus aislados de los pacientes tratados con 600/100 mg de darunavir/ritonavir dos veces al día que experimentaron fracaso virológico por rebote que fueron sensibles a tipranavir basal permanecieron sensibles a tipranavir después del tratamiento en la enorme mayoría de los casos.

Los ratios más bajos de desarrollo de resistencia al virus VIH se observaron en los pacientes naïve al tratamiento con TAR que son tratados por primera vez con darunavir en combinación con otros TAR.

La tabla siguiente muestra el desarrollo de mutaciones de la proteasa del VIH-1 y pérdida de sensibilidad a los inhibidores de la proteasa en fracasos virológicos en la variable de los ensayos ARTEMIS, ODIN y TITAN.

a algoritmo TLOVR no FV censurado basado en carga viral <50 copias/ml, excepto en el ensayo TITAN (carga viral <400 copias/ml).

b listados de mutaciones IAS-USA.

Se observaron bajas tasas de desarrollo de resistencia al virus VIH-1 en los pacientes naïve al TAR que son tratados por primera vez con darunavir/cobicistat una vez al día en combinación con otros TAR, y en pacientes previamente tratados con medicamentos antirretrovirales sin mutaciones a darunavir que recibieron darunavir/cobicistat en combinación con otros medicamentos antirretrovirales. La siguiente tabla muestra el desarrollo de mutaciones en la proteasa del VIH-1 y la resistencia a los IPs en los fracasos virológicos al final del ensayo GS-US-216-130.

a Los fracasos virológicos se definieron como: nunca suprimidos: reducción confirmada del log10 del ARN del VIH-1 <1 desde el momento basal y ≥50 copias/ml en la semana 8; rebrote: ARN del VIH-1 <50 copias/ml seguido por un ARN del VIH-1 confirmado ≥400 copias/ml o un aumento confirmado del log10 del ARN del VIH-1 >1 desde el nadir; interrupciones con ARN del VIH-1 ≥400 copias/ml en la última visita.

b Listados de IAS-USA.

c No estaba disponible en GS-US216-130 el fenotipo basal.

Resistencia cruzada

El fold change de darunavir fue menor de 10 para el 90% de 3.309 aislamientos clínicos resistentes a amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir y/o tipranavir, lo que demuestra que los virus resistentes a la mayor parte de los IPs siguen siendo sensibles a darunavir.

En los fracasos virológicos del ensayo ARTEMIS no se observó resistencia cruzada con otros inhibidores de la proteasa. En los fracasos virológicos del ensayo GS-US-216-130 no se observó resistencia cruzada con otros inhibidores de la proteasa del VIH.

Resultados clínicos

El efecto potenciador farmacocinético de cobicistat sobre darunavir se evaluó en un estudio de Fase I en sujetos sanos a los que se les administraron 800 mg de darunavir con 150 mg de cobicistat o 100 mg de ritonavir una vez al día. Los parámetros farmacocinéticos de darunavir en el estado estacionario fueron comparables cuando estaba potenciado con cobicistat frente a ritonavir. Para información sobre cobicistat, consultar la Ficha Técnica de cobicistat.

Pacientes adultos

Eficacia de 800 mg de darunavir una vez al día administrado de forma conjunta con 150 mg de cobicistat una vez al día en pacientes con o sin TAR previo

GS-US-216-130 es un ensayo clínico de Fase III, de un solo brazo, abierto, que evalúa la farmacocinética, seguridad, tolerabilidad y eficacia de darunavir con cobicistat en 313 pacientes adultos infectados por el VIH-1 (295 pacientes sin TAR previo (naïve) y 18 pacientes previamente tratados). Estos pacientes recibieron 800 mg de darunavir una vez al día en combinación con 150 mg de cobicistat una vez al día con un tratamiento de base elegido por el investigador que consistía en 2 ITIANs activos.

Los pacientes infectados por el VIH-1 que fueron elegibles para este ensayo no tenían mutaciones a darunavir en la selección del genotipo y el ARN del VIH-1 en plasma era ≥1.000 copias/ml. La siguiente tabla muestra los datos de eficacia en el análisis en semana 48 del ensayo GS-US-216-130:

a Imputaciones según el algoritmo TLOVR.

b Imputaciones de la última observación llevada adelante.

Eficacia de 800 mg de darunavir una vez al día administrado de forma conjunta con 100 mg de ritonavir una vez al día en pacientes TAR-naïve

La evidencia de eficacia de 800/100 mg de darunavir/ritonavir una vez al día está basada en el análisis de los datos a 192 semanas del estudio ARTEMIS. Este estudio es un ensayo aleatorizado, controlado y abierto de Fase III que evalúa el tratamiento antirretroviral en pacientes infectados con el VIH-1 que nunca han recibido fármacos antirretrovirales (naïve). En el estudio ARTEMIS se compara 800/100 mg de darunavir/ritonavir una vez al día con 800/200 mg de lopinavir/ritonavir al día (administrados dos veces al día o en un régimen de una vez al día). Ambos brazos se combinaron junto con un régimen de fondo establecido consistente en 300 mg de tenofovir disoproxilo fumarato una vez al día y 200 mg de emtricitabina una vez al día.

La tabla siguiente muestra los datos de eficacia de los análisis a 48 semanas y a 96 semanas del estudio ARTEMIS:

a Datos basados en los análisis a la semana 48.

b Datos basados en los análisis a la semana 96.

c Imputaciones según algoritmo TLOVR.

d Basado en una aproximación normal a la diferencia en % de respuesta.

e No completar es una imputación de fracaso: los pacientes que interrumpieron antes de tiempo se imputan con un cambio igual a 0.

La respuesta virológica de no-inferioridad al tratamiento darunavir/ritonavir, definida como el porcentaje de pacientes que alcanzan una carga viral menor de 50 copias/ml, fue demostrada (en el margen de no-inferioridad predefinido del 12%) tanto por Intención de Tratar (ITT) como por Protocolo (PP) en el análisis de 48 semanas. Estos resultados se confirmaron en los datos del análisis a 96 semanas de tratamiento en el ensayo ARTEMIS. Estos resultados de eficacia se mantuvieron a lo largo de 192 semanas de tratamiento en el estudio ARTEMIS.

Eficacia de 800 mg de darunavir una vez al día administrado de forma conjunta con 100 mg de ritonavir una vez al día en pacientes tratados previamente con TAR

ODIN es un ensayo de Fase III, aleatorizado, abierto que compara 800/100 mg de darunavir/ritonavir una vez al día frente a 600/100 mg de darunavir/ritonavir dos veces al día en pacientes infectados con el virus VIH-1 previamente tratados con TAR con la prueba de resistencia genotípica realizada en el screening no mostrando mutaciones asociadas a resistencia a darunavir (p.ej. V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) y una carga viral plasmática en el screening >1.000 copias/ml. El análisis de eficacia está basado en el tratamiento durante 48 semanas (ver la tabla de abajo). Ambos brazos usaron un tratamiento de base optimizado (TBO) de ≥2 INTIs.

a Imputaciones según algoritmo TLOVR.

b Basado en una aproximación normal de la diferencia en % de respuesta.

c Subtipos A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF y CRF06_CPX.

d Diferencia en medias.

e Imputaciones de la última observación llevada adelante.

A las 48 semanas, la respuesta virológica, definida como el porcentaje de pacientes con el nivel de carga viral <50 copias/ml, con tratamiento con 800/100 mg de darunavir/ritonavir una vez al día demostró ser no inferior (en el margen predefinido de no inferioridad del 12%) comparado a 600/100 mg de darunavir/ritonavir dos veces al día, tanto por los análisis por ITT como por protocolo (PP).

800/100 mg de darunavir/ritonavir una vez al día en pacientes previamente tratados con TAR no se debería usar en pacientes con una o más mutaciones asociadas a resistencia a darunavir o carga viral ≥100.000 copias/ml o recuento de linfocitos CD4+ <100 células × 106/l (ver secciones 4.2 y 4.4). La disponibilidad de datos para pacientes con subtipos del VIH-1 diferentes al subtipo B, es limitada.

Pacientes pediátricos

Pacientes pediátricos naïve al TAR de entre 12 a menos de 18 años de edad, y con un peso de al menos 40 kg

DIONE es un ensayo abierto de Fase II que evaluó la farmacocinética, seguridad, tolerabilidad y eficacia de darunavir con dosis bajas de ritonavir en 12 pacientes pediátricos infectados por el VIH-1 naïve al TAR, de entre 12 a menos de 18 años de edad y con un peso de al menos 40 kg. Estos pacientes recibieron 800/100 mg de darunavir/ritonavir una vez al día en combinación con otros medicamentos antirretrovirales. La respuesta virológica se definió como una disminución de la carga viral del ARN plasmático del VIH-1 de al menos 1,0 log10 frente al valor basal.

a Imputaciones según algoritmo TLOVR.

b Pacientes que no completaron el ensayo están imputados como fracaso: en los pacientes que interrumpieron prematuramente se imputa un cambio igual a 0.

En el ensayo abierto de Fase II/III GS-US-216-0128, se evaluaron la eficacia, seguridad y farmacocinética de 800 mg de darunavir y 150 mg de cobicistat (administrados como comprimidos separados) y al menos 2 ITIANs en 7 adolescentes infectados por el VIH-1, previamente tratados y virológicamente suprimidos que pesaban al menos 40 kg. Los pacientes estaban en tratamiento con un régimen antirretroviral estable (durante al menos 3 meses), que consistía en darunavir administrado con ritonavir, combinados con 2 ITIANs. Se les cambió de ritonavir a 150 mg de cobicistat una vez al día y se mantuvo darunavir (N=7) y 2 ITIANs.

a Sin imputación (datos observados).

Para los resultados adicionales del ensayo clínico en pacientes adultos previamente tratados con TAR y pacientes pediátricos, consultar la Ficha Técnica de los comprimidos de 600 mg de darunavir.

Embarazo y posparto

Darunavir/ritonavir (600/100 mg dos veces al día o 800/100 mg una vez al día) en combinación con un tratamiento de base fue evaluado en un ensayo clínico de 36 mujeres embarazadas (18 en cada brazo) durante el segundo y tercer trimestre, y posparto. La respuesta virológica se mantuvo a lo largo del periodo de estudio en ambos brazos. No ocurrió transmisión madre-hijo en los niños nacidos de 31 pacientes que estuvieron con tratamiento antirretroviral durante el parto. No hubo nuevos hallazgos de seguridad clínicamente relevantes comparados con el perfil de seguridad conocido de darunavir/ritonavir en pacientes adultos infectados por el VIH-1 (ver las secciones 4.2, 4.4 y 5.2).

Las propiedades farmacocinéticas de darunavir, administrado de forma conjunta con cobicistat o ritonavir, se han estudiado en voluntarios adultos sanos y en pacientes infectados por el VIH-1. La exposición a darunavir fue mayor en los pacientes infectados por el VIH-1 que en las personas sanas. La mayor exposición a darunavir de los pacientes infectados por el VIH-1, en comparación con las personas sanas, podría explicarse por las mayores concentraciones de la glucoproteína α1-ácida (GAA) de los primeros, que facilita la unión del fármaco a la GAA plasmática y, por tanto, el aumento de sus concentraciones plasmáticas.

Darunavir se metaboliza fundamentalmente a través del CYP3A. Cobicistat y ritonavir inhiben al CYP3A y, por tanto, incrementan considerablemente la concentración plasmática de darunavir.

Para información sobre las propiedades farmacocinéticas de cobicistat, consultar la Ficha Técnica de cobicistat.

Absorción

Después de su administración oral, la absorción de darunavir fue rápida. Las concentraciones plasmáticas máximas del fármaco, en presencia de dosis bajas de ritonavir, suelen alcanzarse en 2,5-4,0 horas.

La biodisponibilidad oral absoluta de una dosis única de 600 mg de darunavir sólo fue de aproximadamente un 37% y ascendió a aproximadamente un 82% en presencia de 100 mg de ritonavir administrados dos veces al día. El efecto potenciador farmacocinético global de ritonavir fue de un incremento aproximado de 14 veces en la exposición sistémica a darunavir cuando la dosis única de 600 mg de este último se administró por vía oral, combinada con ritonavir en dosis de 100 mg dos veces al día (ver sección 4.4).

Cuando se administra en ayunas, la biodisponibilidad relativa de darunavir en presencia de cobicistat o dosis bajas de ritonavir es menor que cuando se administra con comida. Por tanto, los comprimidos de darunavir deben tomarse con cobicistat o ritonavir y con alimentos. El tipo de alimento no influye en la exposición a darunavir.

Distribución

Darunavir se une a las proteínas plasmáticas en una proporción aproximada del 95%. Darunavir se une sobre todo a la glucoproteína α1-ácida del plasma.

Después de la administración intravenosa, el volumen de distribución de darunavir solo, fue 88,1 ± 59,0 l (Media ± DE) y aumentó a 131 ± 49,9 l (Media ± DE) en presencia de 100 mg de ritonavir, dos veces al día.

Biotransformación

Los experimentos efectuados in vitro con microsomas hepáticos humanos indican que darunavir experimenta fundamentalmente un metabolismo oxidativo. Darunavir se metaboliza ampliamente en el sistema CYP hepático y de forma casi exclusiva, por la isoenzima CYP3A4. Un ensayo hecho en voluntarios sanos con 14C-darunavir demostró que la mayor parte de la radioactividad del plasma medida después de una dosis única de 400/100 mg de darunavir con ritonavir se debe al principio activo original. En el ser humano se han identificado al menos 3 metabolitos oxidativos de darunavir; todos ellos con una actividad que es al menos 10 veces inferior a la de darunavir contra el VIH de tipo salvaje.

Eliminación

Después de una dosis de 400/100 mg de 14C-darunavir con ritonavir, aproximadamente el 79,5% y el 13,9% de la cantidad administrada, se recuperó en las heces y en la orina, respectivamente. Aproximadamente el 41,2% y el 7,7% de la dosis recuperada en las heces y en la orina respectivamente, correspondieron a darunavir intacto. La semivida de eliminación terminal de darunavir fue de aproximadamente 15 horas cuando se combinó con ritonavir.

Los aclaramientos intravenosos de darunavir solo (150 mg) y en presencia de dosis bajas de ritonavir fueron de 32,8 l/hora y 5,9 l/hora, respectivamente.

Poblaciones especiales

Población pediátrica

La farmacocinética de darunavir en combinación con ritonavir tomado dos veces al día en 74 pacientes pediátricos previamente tratados de 6 a 17 años de edad que pesan al menos 20 kg, mostró que la dosis administrada de darunavir/ritonavir basada en el peso corporal dio lugar a una exposición de darunavir comparable a la de adultos que habían recibido 600/100 mg de darunavir/ritonavir dos veces al día (ver sección 4.2).

La farmacocinética de darunavir en combinación con ritonavir tomado dos veces al día en 14 pacientes pediátricos previamente tratados de 3 a menos de 6 años de edad y con un peso entre al menos 15 kg y menos de 20 kg, mostró que el resultado en la exposición a darunavir de dosis en función del peso era comparable al alcanzado en los adultos que habían recibido 600/100 mg de darunavir/ritonavir dos veces al día (ver sección 4.2).

La farmacocinética de darunavir en combinación con ritonavir tomado una vez al día en 12 pacientes pediátricos naïve al TAR, de edades de entre 12 y menos de 18 años de edad y con un peso de al menos 40 kg, mostró que la dosis administrada de 800/100 mg de darunavir/ritonavir una vez al día resulta en una exposición a darunavir que era comparable a la alcanzada en los pacientes adultos que recibían 800/100 mg de darunavir/ritonavir una vez al día. Por tanto, se puede utilizar la misma dosis una vez al día en pacientes adolescentes previamente tratados de entre 12 y menos de 18 años de edad y al menos 40 kg de peso sin mutaciones asociadas a resistencia a darunavir (DRVRAMs)*, con una carga viral <100.000 copias/ml y un recuento de linfocitos CD4+ ≥100 células × 106/l (ver sección 4.2).

* Mutaciones asociadas a resistencia a darunavir (DRV-RAMs): V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V y L89V

La farmacocinética de darunavir en combinación con ritonavir tomado una vez al día en 10 pacientes pediátricos previamente tratados, de 3 a menos de 6 años y con un peso de al menos 14 kg a menos de 20 kg, mostró que las dosis basadas en el peso como resultado de la exposición a darunavir eran comparables a las alcanzadas en adultos que recibían 800/100 mg de darunavir/ritonavir una vez al día (ver sección 4.2). Además, el modelo farmacocinético y la simulación de las exposiciones a darunavir en los pacientes pediátricos a lo largo de las edades de 3 a menos de 18 años confirmó la exposición a darunavir observada en los ensayos clínicos y permitió identificar las pautas posológicas de darunavir/ritonavir una vez al día basadas en el peso para los pacientes pediátricos con un peso de al menos 15 kg que eran pacientes pediátricos naïve al TAR o previamente tratados sin mutaciones asociadas a resistencia a darunavir (DRV-RAMs)*, con una carga viral <100.000 copias/ml y un recuento de linfocitos CD4+≥100 células × 106/l (ver sección 4.2).

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V y L89V

La farmacocinética de 800 mg de darunavir en combinación con 150 mg de cobicistat en pacientes pediátricos se ha estudiado en 7 adolescentes con edades entre 12 y menos de 18 años, que pesaban al menos 40 kg en el Estudio GS-US-216-0128. La media geométrica de las exposiciones de los adolescentes (AUCtau) fue similar para darunavir y aumentó un 19% para cobicistat en comparación con las exposiciones alcanzadas en los adultos que recibieron 800 mg de darunavir administrado conjuntamente con 150 mg de cobicistat en el Estudio GS-US-216-0130. La diferencia observada para cobicistat no se consideró clínicamente relevante.

a Parámetros farmacocinéticos intensivos en la semana 24 de los sujetos que recibieron DRV 800 mg + COBI 150 mg.

b Parámetros farmacocinéticos intensivos en el día 10 de los sujetos que recibieron DRV 800 mg + COBI 150 mg.

c N=59 para AUCtau y Ctau.

d La concentración antes de la dosis (0 horas) se utilizó como un sustituto para la concentración a las 24 horas con el fin de estimar el AUCtau y la Ctau en el estudio GS-US-216-0128.

e N=57 y N=5 para GLSM de Ctau en el Estudio GS-US-216-0130 y el Estudio GS-US-216-0128, respectivamente.

Población de edad avanzada

El análisis farmacocinético de población de los pacientes infectados por el VIH demostró que la farmacocinética de darunavir no difiere considerablemente en el intervalo de edad (18 a 75 años) estudiado (n=12 pacientes, edad ≥65 años) (ver sección 4.4). Sin embargo, en pacientes mayores de 65 años, sólo había disponibles datos limitados.

Género

El análisis farmacocinético de población demostró una exposición a darunavir ligeramente mayor (16,8%) en las mujeres infectadas por el VIH, en comparación con los varones. Esta diferencia no es clínicamente importante.

Insuficiencia renal

Los resultados de un estudio de balance de masa efectuado con 14C-darunavir con ritonavir demostraron que aproximadamente el 7,7% de la dosis administrada se excreta intacta por la orina. Aunque darunavir no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal, el análisis farmacocinético de esta población demostró que la farmacocinética de darunavir no se altera de manera significativa en los pacientes infectados por el VIH que presentan una insuficiencia renal moderada (ClCr de 30-60 ml/min, n=20) (ver secciones 4.2 y 4.4).

Insuficiencia hepática

Darunavir se metaboliza y elimina fundamentalmente por el hígado. En un ensayo de dosis múltiple con darunavir administrado de forma conjunta con ritonavir (600/100 mg) dos veces al día, se demostró que las concentraciones plasmáticas totales de darunavir en sujetos con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh Clase A, n=8) y moderada (Child-Pugh Clase B, n=8) fueron comparables con las de los sujetos sanos. Sin embargo, las concentraciones libres de darunavir fueron aproximadamente un 55% (Child-Pugh Clase A) y 100% (Child-Pugh Clase B) más altas, respectivamente. La importancia clínica de este incremento se desconoce, por lo tanto, darunavir se debe usar con precaución. Todavía no se ha estudiado el efecto de la insuficiencia hepática grave sobre la farmacocinética de darunavir (ver secciones 4.2, 4.3 y 4.4).

Embarazo y posparto

La exposición a darunavir total y ritonavir después de tomar 600/100 mg de darunavir/ritonavir dos veces al día y 800/100 mg de darunavir/ritonavir una vez al día como parte de un tratamiento antirretroviral fue en general más baja durante el embarazo comparado con el posparto. Sin embargo, para darunavir libre (es decir, activo), los parámetros farmacocinéticos estuvieron menos reducidos durante el embarazo comparado con el posparto, debido al aumento de la fracción libre de darunavir durante el embarazo en comparación con el posparto.

a n=10 para AUC12h

En las mujeres que reciben 600/100 mg de darunavir/ritonavir dos veces al día durante el segundo trimestre de embarazo, los valores medios intraindividuales de Cmax, AUC12h y Cmin para darunavir total fueron un 28%, 26% y 26% más bajos, respectivamente, en comparación con el posparto; durante el tercer trimestre de embarazo, los valores de Cmax, AUC12h y Cmin para darunavir total fueron un 18%, 16% más bajos y 2% más altos, respectivamente, en comparación con posparto.

En las mujeres que reciben 800/100 mg de darunavir/ritonavir una vez al día durante el segundo trimestre de embarazo, los valores medios intraindividuales de Cmax, AUC24h y Cmin para darunavir total fueron un 33%, 31% y 30% más bajos, respectivamente, en comparación con posparto; durante el tercer trimestre de embarazo, los valores de Cmax, AUC24h y Cmin para darunavir total fueron un 29%, 32% y 50% más bajos, respectivamente, en comparación con posparto.

El tratamiento con 800/150 mg de darunavir/cobicistat una vez al día durante el embarazo da como resultado una baja exposición a darunavir. En las mujeres tratadas con darunavir/cobicistat durante el segundo trimestre de embarazo, los valores medios intraindividuales de Cmax, AUC24h y Cmin de darunavir total fueron un 49%, 56% y 92% más bajos, respectivamente, en comparación con el posparto; durante el tercer trimestre de embarazo, los valores de Cmax, AUC24h y Cmin de darunavir total fueron un 37%, 50% y 89% más bajos, respectivamente, en comparación con el posparto. La fracción libre también fue sustancialmente menor, incluyendo una reducción de aproximadamente el 90% de los niveles de Cmin. La principal causa de estas bajas exposiciones es la notable reducción de la exposición a cobicistat debida a la inducción enzimática asociada al embarazo (ver a continuación).

La exposición a cobicistat fue menor durante el embarazo, lo que podría producir una potenciación subóptima de darunavir. Durante el segundo trimestre de embarazo, la Cmax, AUC24h, y Cmin de cobicistat fueron un 50%, 63% y 83% más bajos, respectivamente, en comparación con el posparto. Durante el tercer trimestre de embarazo, la Cmax, AUC24h y Cmin de cobicistat fueron un 27%, 49% y 83% más bajas, respectivamente, en comparación con el posparto.

Se han realizado estudios de toxicología en animales que han sido expuestos a niveles de exposición clínicos, con darunavir sin combinar en ratones, ratas y perros y en combinación con ritonavir en ratas y perros.

En los estudios sobre toxicidad con dosis repetidas llevados a cabo en ratones, ratas y perros, se observaron únicamente efectos moderados de darunavir. En roedores, los órganos diana identificados fueron el sistema hematopoyético, el sistema de coagulación de la sangre, el hígado y el tiroides. Se constató un descenso variable pero limitado de los parámetros eritrocitarios, junto con elevación del tiempo parcial de tromboplastina.

Se observaron cambios en el hígado (hipertrofia hepatocitaria, vacuolización, aumento de enzimas hepáticas) y en el tiroides (hipertrofia folicular). En la rata, la combinación de darunavir con ritonavir, conduce a un pequeño incremento en el efecto sobre parámetros eritrocitarios, hígado y tiroides y aumento de incidencia de fibrosis en los islotes pancreáticos (sólo en ratas masculinas) comparado con tratamiento con darunavir solo. En el perro, no se hallaron signos de toxicidad importantes ni órganos diana hasta exposiciones equivalentes a la exposición clínica con la dosis recomendada.

En un estudio realizado en ratas, el número de cuerpos lúteos e implantaciones fueron inferiores en los casos de toxicidad materna. Por otro lado, no se constataron efectos sobre el apareamiento ni la fertilidad con la administración de dosis de darunavir de hasta 1.000 mg/kg/día y niveles de exposición inferiores (área bajo la curva de 0,5 veces) a los del ser humano con la dosis clínicamente recomendada. Con valores similares de darunavir solo no se hallaron signos de teratogenia en ratas y conejos, ni tampoco en ratones tratados con el fármaco en combinación con ritonavir. Los niveles de exposición fueron inferiores a los alcanzados en el hombre con la dosis clínica recomendada. En un estudio de desarrollo pre y postnatal efectuado en ratas, darunavir administrado con y sin ritonavir, produjo una disminución transitoria del aumento del peso corporal de las crías pre-destete y hubo un retraso leve de la apertura de ojos y oídos. Darunavir en combinación con ritonavir causó una reducción del número de crías de rata que presentaron la respuesta refleja hacia el día 15 de lactancia y una supervivencia reducida de las crías durante la lactancia. Estos efectos pueden ser atribuidos a la exposición de las crías al principio activo en la leche materna y/o la toxicidad materna. Después del destete, no se apreciaron alteraciones funcionales asociadas a darunavir solo o combinado con ritonavir. En ratas jóvenes que reciben darunavir hasta los días 23-26, se observó un incremento de la mortalidad, y convulsiones en algunos animales. La exposición en plasma, hígado y cerebro fue considerablemente más alta que en ratas adultas después de dosis comparables en mg/kg entre los días 5 y 11 de vida. Después del día 23 de vida, la exposición fue comparable a la de las ratas adultas. El aumento de la exposición fue probablemente -al menos en parte- debido a la inmadurez de las enzimas que metabolizaban el fármaco en animales juveniles. No se observó mortalidad relacionada con el tratamiento en las ratas juveniles con dosis de 1.000 mg/kg de darunavir (dosis única) en el día 26 de vida o en 500 mg/kg (dosis repetida) a partir del día 23 al 50 de vida, y las exposiciones y el perfil de toxicidad fueron comparables con las observadas en las ratas adultas.

Darunavir con dosis bajas de ritonavir no se debe usar en pacientes pediátricos menores de 3 años de edad, debido a las incertidumbres en cuanto a la velocidad de desarrollo de la barrera hematoencefálica y de las enzimas hepáticas.

Se evaluó el potencial cancerígeno de darunavir mediante la administración oral masiva a ratones y ratas hasta 104 semanas. Se administraron dosis diarias de 150, 450 y 1.000 mg/kg a ratones y dosis de 50, 150 y 500 mg/kg a ratas. Se observaron incrementos dosis-dependientes de la incidencia de adenomas hepatocelulares y carcinomas, en machos y hembras de ambas especies. En ratas masculinas se observó adenoma folicular de células tiroideas. La administración de darunavir, en ratones o ratas, no causó un aumento estadísticamente significativo de la incidencia de ningún otro tumor o neoplasia benigno o maligno. Los tumores hepatocelulares y de tiroides observados en roedores, se considera que son de importancia limitada en humanos. La administración repetida de darunavir a ratas, originó la inducción de enzimas microsomales hepáticas y aumentó la eliminación de la hormona tiroidea, que predispone a ratas, pero no a humanos, a neoplasias de tiroides. En las dosis más altas evaluadas, las exposiciones sistémicas de darunavir (basadas en el AUC) fueron de entre 0,4 a 0,7 veces (ratones) y de 0,7 a 1 veces (ratas), las observadas en humanos a las dosis terapéuticas recomendadas.

Después de 2 años de administración de darunavir a exposiciones iguales o por debajo de la exposición humana, se observaron cambios en el riñón de ratones (nefrosis) y ratas (nefropatía crónica progresiva).

Darunavir no fue mutagénico o genotóxico en una batería de ensayos in vitro e in vivo incluyendo ensayo de mutación bacteriana inversa (Ames), aberración cromosómica en linfocitos humanos y en la prueba de micronúcleos in vivo en ratones.

Núcleo del comprimido

Celulosa microcristalina (Grado 101)

Hidroxipropilcelulosa

Crospovidona (Tipo B)

Sílice coloidal anhidra

Estearato de magnesio

Recubrimiento del comprimido

Material de recubrimiento listo para usar (color marrón)

Alcohol polivinílico

Macrogol 3350

Óxido de hierro rojo (E172)

Dióxido de titanio (E171)

Talco

No procede.

2 años.

No requiere condiciones especiales de conservación.

Darunavir Aurovitas comprimidos recubiertos con película está disponible en envases blíster de PVC/PVdC transparente-Aluminio y en frascos de polietileno de alta densidad (HDPE) de color blanco opaco con cierre de polipropileno a prueba de niños.

Tamaños de envase:

Blíster: 30, 50, 60, 90, 100 y 120 comprimidos recubiertos con película.

Frascos de HDPE: 30 y 90 (3×30) comprimidos recubiertos con película.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envase.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

Aurovitas Spain, S.A.U.

Avda. de Burgos, 16-D

28036 Madrid

España

84.835

Fecha de la primera autorización: Enero 2020

09/2023

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) (http://www.aemps.gob.es/).