DIACOMIT 500 mg POLVO PARA SUSPENSION ORAL   

Cada sobre contiene 500 mg de estiripentol

Excipiente con efecto conocido

0,22 mg de sodio por sobre

Cada sobre contiene 5 mg de aspartamo, 1000 mg de glucosa líquida pulverizada y 4,8 mg de sorbitol.

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Polvo para suspensión oral

Polvo cristalino de color rosa pálido

Diacomit está indicado en combinación con clobazam y valproato como terapia adyuvante para las convulsiones tónico-clónicas generalizadas refractarias en pacientes con epilepsia mioclónica grave de la infancia (EMGI, síndrome de Dravet) cuyas convulsiones no se controlan adecuadamente con clobazam y valproato.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Antecedentes de psicosis en forma de episodios de delirio.

Carbamacepina, fenitoína y fenobarbital

No deben utilizarse estas substancias unto con estiripentol para el tratamiento del síndrome de Dravet. La dosis diaria de clobazam y/o valproato debe reducirse en función de la aparición de reacciones adversas durante el tratamiento con estiripentol (versección 4.2).

Ritmo de crecimiento de los niños

Dada la frecuencia de reacciones adversas gastrointestinales al tratamiento con estiripentol y valproato (anorexia, pérdida de apetito, náuseas, vómitos), debe vigilarse estrechamente el ritmo de crecimiento de los niños que sigan este tratamiento combinado.

Recuento sanguíneo

La administración de estiripentol, clobazam y valproato puede ir asociada a la neutropenia. Debe efectuarse una evaluación del recuento sanguíneo antes de iniciar el tratamiento con estiripentol. A menos que se indique lo contrario clínicamente, debe comprobarse el recuento sanguíneo cada 6 meses.

Función hepática

Debe efectuarse una evaluación de la función hepática antes de iniciar el tratamiento con estiripentol. A menos que se indique lo contrario clínicamente, debe comprobarse la función hepática cada 6 meses

Insuficiencia hepática o renal

A falta de datos clínicos específicos en pacientes con deficiencia de la función hepática o renal, no se recomienda el uso de estiripentol en pacientes con insuficiencia hepática o renal (ver sección 4.2).

Substancias que interfieren con las enzimas CYP

El estiripentol es un inhibidor de las enzimas CYP2C19, CYP3A4 y CYP2D6 y puede aumentar significativamente la concentración plasmática de las substancias metabolizados por estas enzimas así como el riesgo de reacciones adversas (ver sección 4.5). Los estudios in vitro hacen pensar que el metabolismo de fase 1 de estiripentol es catalizado por CYP1A2, CYP2C19 y CYP3A4 y, posiblemente, otras enzimas. Se recomienda precaución al combinar estiripentol con otras substancias que inhiban o induzcan una o más de estas enzimas.

Población pediátrica

Los ensayos clínicos pivotales no incluyeron niños menores de 3 años. Por consiguiente, se recomienda una estrecha vigilancia de los niños entre 6 meses y 3 años de edad que estén siguiendo el tratamiento a base de Diacomit.

Diacomit polvo para suspensión oral en sobres contiene aspartamo, una fuente de fenilalanina. No existen datos disponibles clínicos ni no clínicos para evaluar el uso de aspartamo en bebés menores de 12 semanas. Por tanto, puede ser perjudicial para las personas con fenilcetonuria. Los pacientes con malabsorción rara de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento, ya que la fórmula contiene glucosa. Dado que el componente aromatizante contiene una pequeña cantidad de sorbitol, los pacientes con problemas hereditarios de intolerancia a la fructosa no deben tomar este medicamento.

Posibles interacciones de medicamentos que afectan al estiripentol

La influencia de otros medicamentos antiepilépticos en la farmacocinética del estiripentol no se ha determinado claramente.

No se conoce el impacto de los macrólidos y los fármacos antifúngicos azólicos, conocidos inhibidores de CYP 3A4 y sustratos de la misma enzima, en el metabolismo del estiripentol. Tampoco se conoce el efecto del estiripentol en el metabolismo de aquellos.

Los estudios in vitro hacen pensar que el metabolismo de fase 1 de estiripentol es catalizado por CYP1A2, CYP2C19 y CYP3A4 y, posiblemente, otras enzimas. Se recomienda precaución al combinar estiripentol con otras substancias que inhiban o induzcan una o más de estas enzimas.

Efecto del estiripentol en las enzimas del citocromo P450.

Muchas de estas interacciones han sido confirmadas parcialmente por estudios in vitro y ensayos clínicos. El aumento de los niveles en estado estable con el uso combinado de estiripentol, valproato y clobazam es similar en adultos y en niños, aunque con una gran variabilidad interindividual.

A concentraciones terapéuticas, el estiripentol inhibe significativamente varias isoenzimas de CYP450: por ejemplo, CYP2C19, CYP2D6 y CYP 3A4. En consecuencia, pueden esperarse interacciones farmacocinéticas de origen metabólico con otros medicamentos. Estas interacciones pueden dar lugar a un aumento de los niveles sistémicos de estos principios activos, lo cual puede potenciar los efectos farmacológicos y aumentar las reacciones adversas.

Debe extremarse la precaución si las circunstancias clínicas exigen la combinación del estiripentol con substancias metabolizadas por CYP2C19 (p.ej. citalopram, omeprazol) o CYP3A4 (p.ej. varios inhibidores de la proteasa del VIH, antihistamínicos como astemizol y la clorfeniramina, bloqueantes de los canales de calcio, estatinas, contraceptivos orales, codeína) debido a un mayor riesgo de reacciones adversas (véase más adelante en esta sección en lo relativo a medicamentos antiepilépticos). Se recomienda la vigilancia de la concentración plasmática y las reacciones adversas. Puede ser necesario un ajuste de la dosis.

Debe evitarse la coadministración con sustratos de CYP3A4 con un estrecho índice terapéutico, debido a un riesgo significativamente mayor de reacciones adversas graves.

Los datos sobre la posible inhibición de CYP 1A2 son limitados y, por tanto, no puede excluirse la interacción con la teofilina y la cafeína debido al aumento de los niveles de plasma de teofilina y cafeína que se podrían producir a través de la inhibición de su metabolismo hepático y que podría provocar toxicidad. No se recomienda su uso junto con el estiripentol. Esta advertencia no se limita a medicamentos, sino también a un número considerable de alimentos y productos nutritivos dirigidos a los niños: El paciente no debe tomar bebidas de cola, que contienen cantidades significativas de cafeína, o el chocolate, que contiene trazas de teofilina (ver sección 4.2).

Dado que el estiripentol inhibió CYP 2D6 in vitro en concentraciones que se alcanzan clínicamente en el plasma, las substancias metabolizadas por esta isoenzima, tales como betabloqueantes (propranolol, carvedilol, timolol), antidepresivos (fluoxetina, paroxetina, sertralina, imipramina, clomipramina), antipsicóticos (haloperidol) o analgésicos (codeína, dextrometorfano, tramadol), pueden ser objeto de interacciones metabólicas con el estiripentol. Puede ser necesario un ajuste de la dosis en el caso de las substancias metabolizadas por CYP2D6 y dosificados individualmente.

Posible interacción del estiripentol con otros medicamentos

En ausencia de datos clínicos disponibles, debe extremarse la precaución con las siguientes interacciones con el estiripentol clínicamente relevantes:

Combinaciones no deseadas (evitar a menos que sea estrictamente necesario)

- Alcaloides del cornuezuelo del centeno (ergotamina, dihidroergotamina)

Ergotismo con posibilidad de necrosis de las extremidades (inhibición de la eliminación hepática del cornezuelo del centeno).

- Cisaprida, halofantrina, pimozida, quinidina, bepridil

Aumento del riesgo de arritmias cardiacas, en especial arritmia de tipo torsades de pointes /“wave burst”.

- Inmunosupresores (tacrolimus, ciclosporina, sirolimus)

Elevación de los niveles sanguíneos de inmunosupresores (reducción del metabolismo hepático).

- Estatinas (atorvastatina, simvastatina, etc.)

Aumento del riesgo de reacciones adversas dependientes de la dosis, tales como rabdomiólisis (reducción del metabolismo hepático del fármaco reductor del colesterol)

Combinaciones que requieren precauciones

- Midazolam, triazolam, alprazolam

Puede producirse un aumento de los niveles plasmáticos de benzodiacepinas a través de una reducción del metabolismo hepático, dando lugar a una sedación excesiva.

- Clorpromacina

El estiripentol potencia el efecto depresor central de la clorpromacina.

- Efectos en otros fármacos antiepilépticos

La inhibición de las isoenzimas de CYP450 CYP2C19 y CYP3A4 puede provocar interacciones farmacocinéticas (inhibición de su metabolismo hepático) con fenobarbital, primidona, fenitoína, carbamacepina, clobazam (ver sección 4.2), valproato (ver sección 4.2), diazepam (miorrelajación potenciada), etosuximida y tiagabina. Las consecuencias son un aumento de los niveles plasmáticos de estos anticonvulsivantes con posible riesgo de sobredosis. Se recomienda el control clínico de los niveles plasmáticos de otros anticonvulsivantes combinados con el estiripentol, con posible ajuste de las dosis.

- Topiramato

En un programa francés de uso compasivo de estiripentol, se añadió topiramato a estiripentol, clobazam y valproato en un 41% de 230 casos. Según las observaciones clínicas en este grupo de pacientes, no existen pruebas que sugieran la necesidad de modificar la dosis o el régimen de dosificación de topiramato coadministrado con estiripentol.

Con relación al topiramato, se considera que no es probable que se produzca competición en la inhibición de CYP-2C19 porque probablemente se requiere una concentración plasmática 5-15 veces superior a la concentración plasmática obtenida con la dosis y el régimen de dosificación estándar recomendados para el topiramato.

- Levetiracetam

El levetiracetam no se metaboliza a nivel hepático en una proporción elevada. Por consiguiente, no cabe esperar ninguna interacción farmacocinética de fármacos de tipo metabólico entre el estiripentol y el levetiracetam.

Embarazo

Riesgo relacionado con la epilepsia y los fármacos antiepilépticos en general

Se ha demostrado que, en los hijos de mujeres con epilepsia, la incidencia de malformaciones es de dos a tres veces superior al índice del 3% de la población en general aproximadamente. Aunque pueden contribuir otros factores, como la epilepsia, las pruebas existentes parecen indicar que este incremento se debe en gran medida al tratamiento. En la población tratada se ha observado un aumento de las malformaciones con el tratamiento múltiple.

No obstante, un tratamiento antiepiléptico efectivo no se debe interrumpir durante el embarazo, pues la agravación de la enfermedad puede ser perjudicial tanto para la madre como para el feto.

Riesgo relacionado con estiripentol

No hay datos disponibles relativos a la exposición en el embarazo. Los estudios realizados en animales no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos sobre el embarazo, desarrollo fetal, parto o desarrollo posnatal en dosis no maternotóxicas (ver sección 5.3). En vista de la indicación, no se espera la administración de estiripentol durante el embarazo o en mujeres en edad fértil. La decisión clínica de utilizar estiripentol durante el embarazo se debe tomar de forma individual para cada paciente considerando los posibles beneficios clínicos y riesgos. Se debe extremar la precaución cuando se prescriba a mujeres embarazadas y se recomienda el uso de métodos anticonceptivos eficaces

Lactancia

A falta de estudios en humanos sobre la excreción en la leche materna y dado que el estiripentol pasa libremente del plasma a la leche en la cabra, no se recomienda la lactancia durante el tratamiento. En caso de que se continúe el tratamiento con estiripentol durante la lactancia, se debe observar atentamente al lactante para detectar posibles efectos adversos.

Fertilidad

No se detectó ningún efecto en la fertillidad durante los estudios en animales (ver sección 5.3). No existen datos clínicos, se desconoce el posible riesgo para el ser humano.

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Sin embargo, algunos pacientes pueden experimentar mareos y ataxia, los cuales pueden afectar a la capacidad para conducir y utilizar máquinas, y los pacientes no deben conducir ni utilizar maquinaria durante el tratamiento con estiripentol.

Resumen del perfil de seguridad

Los efectos secundarios más comunes con estiripentol son la anorexia, la pérdida de peso, el insomnio, la somnolencia, la ataxia, la hipotonía y la distonía.

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas observadas con mayor frecuencia son las siguientes: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000), desconocidas (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

*Los datos sobre trombocitopenia se derivan tanto de ensayos clínicos como de la experiencia poscomercialización.

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

Muchas de las reacciones adversas anteriores a menudo se deben a un aumento de los niveles plasmáticos de otros medicamentos anticonvulsivantes (ver las secciones 4.4 y 4.5) y pueden remitir cuando se reduce la dosis de estos medicamentos.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

No se dispone de datos sobre sobredosis clínica. El tratamiento es un tratamiento de apoyo (medidas sintomáticas en las unidades de cuidados intensivos).

Grupo farmacoterapéutico: Antiepilépticos, otros antiepilépticos, código ATC: N03AX17

Mecanismo de acción

En modelos animales, el estiripentol antagoniza las convulsiones inducidas por descarga eléctrica, pentetrazol y bicuculina. En modelos roedores, el estiripentol parece aumentar los niveles cerebrales de ácido gamma-aminobutírico (GABA), el principal neurotransmisor inhibidor en el cerebro de los mamíferos. Esto puede producirse por inhibición de la captación sinaptosomal del GABA y/o inhibición de la GABA-transaminasa. También se ha demostrado que el estiripentol mejora la transmisión mediada por los receptores GABAA en el hipocampo inmaduro de la rata y aumenta la duración media de apertura (pero no la frecuencia) de los canales de cloruro de los receptores GABAA por medio de un mecanismo de tipo barbitúrico. El estiripentol potencia la eficacia de otros anticonvulsivantes, como la carbamacepina, valproato sódico, fenitoína, fenobarbital y muchas benzodiacepinas, a consecuencia de las interacciones farmacocinéticas. El segundo efecto del estiripentol se basa principalmente en la inhibición metabólica de diversas isoenzimas, en particular CYP 450 3A4 y 2C19, que intervienen en el metabolismo hepático de otras medicamentos antiepilépticas.

Eficacia clínica y seguridad

La evaluación clínica pivotal de estiripentol se realizó en niños a partir de 3 años de edad con EMGI.

En un programa francés de uso compasivo se incluyeron niños a partir de 6 meses de edad, dado que el diagnóstico del síndrome de Dravet se puede realizar con seguridad a esa edad en algunos pacientes. La decisión clínica del uso de Diacomit en niños con EMGI menores de 3 años de edad debe tomarse de forma individual para cada paciente teniendo en cuenta los posibles beneficios clínicos y riesgos (ver sección 4.2).

Se incluyeron 41 niños con EMGI en un ensayo complementario aleatorizado, controlado con placebo. Tras un periodo inicial de 1 mes, se añadió placebo (n=20) o estiripentol (n=21) al valproato y al clobazam durante un periodo doble ciego de 2 meses. A continuación, los pacientes recibieron estiripentol de forma abierta. Los pacientes respondedores se definieron como aquellos con una reducción superior al 50% en la frecuencia de las convulsiones clónicas (o tónico-clónicas) durante el segundo mes del periodo doble ciego en comparación con el periodo inicial. Quince (15) (71%) pacientes respondieron al estiripentol (incluidos nueve sin convulsiones clónicas ni tónico-clónicas), mientras que uno solo (5%) respondió al placebo (ninguno sin convulsiones; IC del 95% del estiripentol 52,1-90,7 frente al placebo 0-14,6). El IC del 95% de la diferencia fue de 42,2-85,7. El porcentaje de variación respecto al periodo inicial fue mayor con estiripentol (-69%) que con placebo (+7%), p<0,0001. Veintiún (21) pacientes que tomaron estiripentol sufrieron efectos secundarios moderados (somnolencia, pérdida de apetito) en comparación con el placebo, pero los efectos secundarios desaparecieron al reducirse la dosis de la comedicación en 12 de los 21 casos (Chiron et al, Lancet, 2000).

No hay datos de estudios clínicos que respalden la seguridad clínica de estiripentol administrado en dosis diarias superiores a 50 mg/kg/día.

No hay datos de estudios clínicos que respalden el uso de estiripentol como monoterapia del síndrome de Dravet.

En estudios realizados en voluntarios adultos sanos y pacientes adultos se han observado las siguientes propiedades farmacocinéticas de estiripentol.

Absorción

El estiripentol se absorbe rápidamente, con un tiempo hasta la concentración plasmática máxima de aproximadamente 1,5 horas. La biodisponibilidad absoluta del estiripentol no se conoce, al no disponerse de una fórmula intravenosa para su comprobación. Se absorbe bien por vía oral, pues la mayor parte de la dosis oral es excretada en la orina.

Se ha estudiado la biodisponibilidad relativa entre las cápsulas y el polvo para suspensión oral en sobres en varones sanos voluntarios después de una dosis única por vía oral de 1.000 mg. Las dos formulaciones resultaron bioequivalentes en términos de AUC pero no de la Cmáx. La Cmáx del sobre fue ligeramente mayor (23%) en comparación con la cápsula y no reunía los requisitos de bioequivalencia. La Tmáx. fue similar en ambas formulaciones. Se recomienda supervisión médica si se cambia de la cápsula de estiripentol al polvo para suspensión oral en sobre.

Distribución

El estiripentol se une ampliamente a las proteínas plasmáticas circulantes (en torno al 99%).

Eliminación

La exposición sistémica de estiripentol aumenta de forma significativa comparado con la proportionalidad de dosis. El aclaramiento plasmático se reduce de forma significativa a dosis altas: desciende desde 40 l/kg/día, aproximadamente, en la dosis de 600 mg/day a unos 8 l/kg/día en la dosis de 2.400 mg. El aclaramiento se reduce tras la administración repetida de estiripentol, debido probablemente a la inhibición de las isoenzimas del citocromo P450 responsables de su metabolismo. La semivida de eliminación fue de 4,5 horas a 13 horas, aumentando con la dosis.

Biotransformación

El estiripentol se metaboliza ampliamente, habiéndose encontrado 13 metabolitos diferentes en la orina. Los principales procesos metabólicos son la desmetilenación y la glucuronidación, aunque no se ha conseguido identificar con exactitud las enzimas que intervienen.

Según estudios in vitro, se considera que las principales isoenzimas del citocromo hepático P450 que intervienen en la fase 1 del metabolismo son CYP1A2, CYP2C19 y CYP3A4.

Excreción

La mayor parte del estiripentol se excreta a través del riñón.

Los metabolitos urinarios del estiripentol representaron en su conjunto la mayor parte (73%) de una dosis aguda oral, mientras que otro 13-24% se recuperó en las heces en forma de substancia inalterada.

Estudio farmacocinético en población pediátrica

Se ha llevado a cabo un estudio farmacocinético en una población pediátrica de 35 niños con Síndrome de Dravet tratados con estiripentol y dos substancias de las que se desconoce que afecten a la farmacocinética del estiripentol, valproato y clobazam. La mediana de edad era 7,3 años (rango: 1 a 17,6 años) y la mediana de dosis diaria de estiripentol fue 45,4 mg/kg/día (rango: 27,1 a 89,3 mg/kg/día) administrada en dos o tres dosis divididas.

Los datos se adecuaron mejor a un modelo compartimental con procesos de absorción y eliminación de primer orden. La estimación de la población para la constante Ka de la tasa de absorción fue 2,08 hrs-1 (desviación estándar de efecto aleatorio = 122%). La eliminación y el volumen de distribución se asociaron al peso corporal por medio de un modelo alométrico con exponentes de 0,433 y 1, respectivamente: conforme aumentaba el peso corporal de 10 a 60 kg, la eliminación oral aparente se incrementaba de 2,60 a 5,65 L/hrs y el volumen de distribución aparente aumentaba de 32,0 a 191,8 L. Como consecuencia, la vida media de eliminación aumentaba de 8,5 hrs (para 10 kg) a 23,5 hrs (para 60 kg).

Los estudios de toxicidad en animales (rata, mono, ratón) no han puesto de manifiesto ningún patrón consistente de toxicidad aparte del aumento del tamaño del hígado asociada a la hipertrofia hepatocelular, que se produjo al administrar dosis altas de estiripentol tanto a roedores como a no roedores. Este dato se considera una respuesta de adaptación a una elevada carga metabólica en el hígado.

El estiripentol no fue teratogénico cuando se probó en la rata y el conejo; en un estudio en el ratón se observó una incidencia baja de la formación de paladar hendido en una dosis maternotóxica

(800 mg/kg/día), pero no en otros estudios similares. Estos estudios en ratones y conejos fueron realizados antes de la introducción de los requisitos de Buenas Prácticas de Laboratorio. Los estudios en la rata sobre fertilidad y capacidad reproductora en general y sobre desarrollo prenatal y posnatal no revelaron ninguna particularidad, aparte de una pequeña disminución de la supervivencia de las crías de madres con respuesta tóxica al estiripentol en una dosis de 800 mg/kg/día (ver sección 4.6). Los estudios de genotoxicidad no han detectado actividad mutágena ni clastógena.

Los estudios de carcinogénesis dieron resultados negativos en la rata. En el ratón sólo se produjo un pequeño incremento de la incidencia de carcinomas y adenomas hepáticos en los animales tratados con 200 ó 600 mg/kg/día durante 78 semanas, pero no en los que recibieron 60 mg/kg/día. A la vista de la falta de genotoxicidad del estiripentol y la especial susceptibilidad, ya conocida, del hígado del ratón a la formación de tumores en presencia de inducción enzimática hepática, no se considera que este dato indique un riesgo de tumorogénesis en los pacientes.

Povidona (K29/32)

Glicolato sódico de almidón tipo A

Glucosa líquida secada por pulverización

Eritrosina (E127)

Dióxido de titanio (E171)

Aspartamo (E951)

Aroma de tutti frutti (contiene sorbitol)

Carmelosa sódica

Hidroxietilcelulosa

No procede.

3 años

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

Los sobres están fabricados con una película compuesta de papel/aluminio/polietileno.

Cajas de 30, 60 y 90 sobres.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

Ninguna especial.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Biocodex, 7 Avenue Gallieni, 94250 Gentilly, Francia.

EU/1/06/367/010-12

Fecha de la primera autorización: del 4 de enero de 2007

Fecha de la última renovación: 24 de septiembre de 2018

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.