DIFICLIR 40 MG/ML GRANULADO PARA SUSPENSION ORAL   

Una vez reconstituido con agua, cada ml de suspensión oral contiene 40 mg de fidaxomicina.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Granulado para suspensión oral.

Granulado de color entre blanco y blanco amarillento.

DIFICLIR granulado para suspensión oral está indicado para el tratamiento de infecciones por Clostridioides difficile (ICD), también conocidas como diarreas asociadas a C. difficile (DACD), en adultos y en pacientes pediátricos desde el nacimiento hasta < 18 años de edad (ver secciones 4.2 y 5.1).

Deben tenerse en cuenta las recomendaciones oficiales sobre el uso de agentes antibacterianos. 

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. 

Reacciones de hipersensibilidad

Se han notificado reacciones de hipersensibilidad incluyendo angioedema grave (ver sección 4.8). Si durante el tratamiento con fidaxomicina tiene lugar una reacción alérgica grave, se debe interrumpir el tratamiento con el medicamento y adoptar las medidas adecuadas.

Algunos pacientes con reacciones de hipersensibilidad notificaron antecedentes de alergia a macrólidos. Fidaxomicina se debe usar con precaución en pacientes con alergia conocida a macrólidos.

Insuficiencia renal y hepática

Debido a los datos clínicos limitados, fidaxomicina se debe utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia renal grave o con insuficiencia hepática de moderada a grave (ver sección 5.2).

Colitis pseudomembranosa, ICD fulminantes o que impliquen riesgo vital

Debido a los datos clínicos limitados, fidaxomicina se debe utilizar con precaución en pacientes con colitis pseudomembranosa, con ICD fulminantes o que impliquen riesgo vital.

Administración concomitante de inhibidores potentes de la glucoproteína P

No se recomienda la administración concomitante de inhibidores potentes de la glucoproteína P, tales como ciclosporina, ketoconazol, eritromicina, claritromicina, verapamilo, dronedarona y amiodarona (ver secciones 4.5 y 5.2). Se recomienda precaución cuando se administren concomitantemente fidaxomicina con inhibidores potentes de la glucoproteína P.

DIFICLIR contiene sodio

DIFICLIR contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por 5ml de suspensión; esto es, esencialmente “exento de sodio”.

Población pediátrica

En los ensayos clínicos solo ha estado expuesto a fidaxomicina un paciente pediátrico de menos de 6 meses de edad y ninguno con un peso corporal inferior a 4 kg. Por lo tanto, fidaxomicina debe usarse con precaución en estos pacientes.

Las pruebas de colonización por C. difficile o de toxinas no se recomiendan en niños menores de 1 año, debido a la alta tasa de colonización asintomática salvo en presencia de diarrea grave en niños con factores de riesgo para la estasis como la enfermedad de Hirschsprung, atresia anal corregida quirúrgicamente u otros trastornos graves de la motilidad. Deben buscarse siempre etiologías alternativas y la enterocolitis por C. difficile debe quedar probada.

Contenido en benzoato de sodio

Este medicamento contiene 2,5 mg de benzoato de sodio (E 211) en cada ml de suspensión oral. El benzoato de sodio (E 211) puede aumentar el riesgo de ictericia en los recién nacidos (hasta de 4 semanas de edad). 

Efecto de los inhibidores de la gp-P sobre fidaxomicina

Fidaxomicina es un sustrato de la gp-P. La administración concomitante de dosis únicas del inhibidor de la gp-P ciclosporina A y de fidaxomicina en voluntarios sanos provocó un aumento de la Cmáx y el AUC de fidaxomicina de 4 veces y 2 veces respectivamente, y un aumento de la Cmáx y el AUC del principal metabolito activo OP-1118 de 9,5 veces y 4 veces respectivamente. Como no está clara la relevancia clínica de este aumento de la exposición, no se recomienda la administración concomitante de inhibidores potentes de la gp-P, tales como ciclosporina, ketoconazol, eritromicina, claritromicina, verapamilo, dronedarona y amiodarona (ver secciones 4.4 y 5.2).

Efecto de fidaxomicina sobre los sustratos de la gp-P

Fidaxomicina puede ser un inhibidor de leve a moderado de la gp-P intestinal.

Fidaxomicina (200 mg dos veces al día) tuvo un efecto reducido pero no clínicamente relevante sobre la exposición a la digoxina. Sin embargo, no se puede descartar un efecto más amplio sobre sustratos de la gp- P con menor biodisponibilidad, más sensibles a la inhibición de la gp-P intestinal, como el etexilato de dabigatrán.

Efecto de fidaxomicina sobre otros trasportadores

Fidaxomicina no tiene un efecto clínicamente significativo sobre la exposición de rosuvastatina, un sustrato de los trasportadores OATP2B1 y BCRP. La administración concomitante en personas sanas de 200 mg de fidaxomicina dos veces al día, con una dosis única de 10 mg de rosuvastatina, no tuvo un efecto clínicamente significativo sobre el AUCinf de rosuvastatina.

Población pediátrica

Los estudios de interacciones se han realizado solo en adultos.

Embarazo

No hay datos disponibles relativos al uso de fidaxomicina en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no sugirieron efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos de toxicidad para la reproducción. Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de fidaxomicina durante el embarazo.

Lactancia

Se desconoce si fidaxomicina y sus metabolitos se excretan en la leche materna. Aunque no se prevén efectos en niños/recién nacidos lactantes puesto que la exposición sistémica a fidaxomicina es baja, no se puede excluir el riesgo en recién nacidos/niños. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con fidaxomicina tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

Fertilidad

Fidaxomicina no tuvo efectos sobre la fertilidad cuando se evaluó en ratas (ver sección 5.3). 

La influencia de DIFICLIR sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más frecuentes son vómitos (1,2%), náuseas (2,7%) y estreñimiento (1,2%).

Tabla de reacciones adversas

La tabla 2 recoge las reacciones adversas asociadas a la administración de fidaxomicina dos veces al día en el tratamiento de la infección por C. difficile, notificadas en al menos dos pacientes, presentadas según el sistema de clasificación por órganos.

La frecuencia de las reacciones adversas se define de la siguiente forma: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran por orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Tabla 2:                Reacciones adversas

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Durante la poscomercialización se han notificado reacciones agudas de hipersensibilidad, tales como angioedema y disnea (ver sección 4.3 y 4.4).

Población pediátrica

Se ha evaluado la seguridad y la eficacia de fidaxomicina en 136 pacientes desde el nacimiento hasta menos de 18 años de edad. Cabe esperar que la frecuencia, el tipo y la gravedad de las reacciones adversas en niños sean iguales que en adultos. Además de las reacciones adversas que se muestran en la tabla 2, se notificaron dos casos de urticaria.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.  

No se han notificado reacciones adversas debido a sobredosis aguda durante los estudios clínicos o en los datos poscomercialización. Sin embargo, no se puede descartar la posibilidad de reacciones adversas, y se recomiendan medidas generales de soporte.

Grupo farmacoterapéutico: Antidiarreicos, agentes antiinflamatorios/antiinfecciosos intestinales, antibióticos, código ATC: A07AA12

Mecanismo de acción

Fidaxomicina es un antibiótico que pertenece al grupo de los antibacterianos macrocíclicos. Fidaxomicina es bactericida e inhibe la síntesis de ARN por la ARN polimerasa bacteriana. Interfiere con la ARN polimerasa en un lugar distinto del de las rifamicinas. La inhibición de la ARN polimerasa del C. difficile se produce a una concentración 20 veces más baja que la correspondiente a la enzima de E. coli (1 μM frente a 20 μM), lo que explica parcialmente la especificidad significativa de la actividad de fidaxomicina. Se ha demostrado que fidaxomicina inhibe la esporulación de C. difficile in vitro.

Relación farmacocinética/farmacodinámica (PK/PD)

Fidaxomicina es un medicamento de acción local. Como agente tópico, no se pueden establecer relaciones PK/PD, sin embargo los datos in vitro revelan que fidaxomicina posee una actividad bactericida dependiente del tiempo y sugieren que el tiempo por encima de la CMI puede ser el parámetro más predictivo de la eficacia clínica.

Puntos de corte

Fidaxomicina es un medicamento de acción tópica que no se puede utilizar para tratar infecciones sistémicas; por consiguiente, no es relevante la determinación de un punto de corte clínico. El punto de corte epidemiológico para fidaxomicina y C. difficile, distinguiendo la población natural de los aislados con muestras de resistencia adquirida, es ≥ 1,0 mg/l.

Espectro antimicrobiano

Fidaxomicina es un medicamento antimicrobiano de espectro reducido con actividad bactericida frente a C. difficile. Fidaxomicina presenta una CMI90 de 0,25 mg/l frente a C. difficile y su metabolito principal, OP-1118, presenta una CMI90 de 8 mg/l. Los microorganismos gram negativos no son intrínsecamente sensibles a fidaxomicina.

Efecto sobre la flora intestinal

Los estudios han demostrado que el tratamiento con fidaxomicina no afecta a las concentraciones de Bacteroides ni a otros componentes mayoritarios de la microflora en las heces de los pacientes con ICD.

Mecanismo de resistencia

No hay elementos transferibles conocidos que confieran resistencia a fidaxomicina. Tampoco se ha descubierto resistencia cruzada con ninguna otra clase de antibióticos como betalactámicos, macrólidos, metronidazol, quinolonas, rifampicina y vancomicina. Mutaciones concretas de la ARN polimerasa se asocian a una sensibilidad reducida a la fidaxomicina.

Eficacia clínica en adultos

La eficacia de fidaxomicina se evaluó en dos estudios pivotales de fase 3, aleatorizados y doble ciego (Estudio 003 y 004). Fidaxomicina se comparó con vancomicina administrada por vía oral. La variable principal fue la curación clínica evaluada al cabo de 12 días.

En ambos estudios se demostró la no inferioridad de fidaxomicina en comparación con vancomicina (ver tabla 3).

Tabla 3 Resultados combinados de los estudios 003 y 004

* para la diferencia de tratamiento

La tasa de recidivas en los 30 días siguientes al tratamiento se evaluó como variable secundaria. La tasa de recidivas (incluyendo recaídas) fue significativamente menor con fidaxomicina (14,1% frente a 26,0% con un IC del 95% de [-16,8%, -6,8%]), sin embargo, estos ensayos no fueron diseñados prospectivamente para demostrar la prevención de la reinfección con una nueva cepa.

Descripción de la población de pacientes incluidos en los ensayos clínicos pivotales en adultos

En los dos ensayos clínicos pivotales realizados en pacientes con ICD, el 47,9% (479/999) de los pacientes (población por protocolo) eran ≥ 65 años de edad y el 27,5% (275/999) de los pacientes fueron tratados con antibióticos concomitantes durante el periodo del estudio. El 24% de los pacientes cumplieron al inicio al menos uno de los tres siguientes criterios de puntuación de la gravedad: temperatura corporal > 38,5 °C, recuento de leucocitos > 15.000 o valor de creatinina ≥ 1,5 mg/dl. Los pacientes con colitis fulminante y los pacientes con múltiples episodios de ICD (definido como más de un episodio previo dentro de los 3 meses anteriores) fueron excluidos de los estudios.

Ensayo con la dosificación pulsada extendida de fidaxomicina (EXTEND)

EXTEND fue un estudio abierto y aleatorizado que comparó la dosificación pulsada extendida de fidaxomicina con vancomicina administrada por vía oral. La variable principal fue la curación clínica sostenida 30 días después del final del tratamiento (día 55 para fidaxomicina, día 40 para vancomicina). La curación clínica sostenida 30 días después del final del tratamiento fue significativamente mayor para fidaxomicina frente a vancomicina (ver la tabla 4).

Tabla 4 Resultados del estudio EXTEND

*para la diferencia de tratamiento

Descripción de la población de pacientes en el ensayo de dosificación pulsada extendida de fidaxomicina

El ensayo se realizó con adultos de 60 años o más. La edad media de los pacientes era de 75 años. El 72% (257/356) recibió otros antibióticos en los últimos 90 días. El 36,5% tenía una infección grave.

Población pediátrica

La seguridad y eficacia de fidaxomicina en pacientes pediátricos desde el nacimiento hasta menos de 18 años de edad se investigó en un estudio multicéntrico, aleatorizado, con enmascaramiento del investigador y de grupos paralelos. En este estudio, 148 pacientes fueron aleatorizados al grupo de fidaxomicina o de vancomicina en una proporción 2:1. En total, 30, 49, 40 y 29 pacientes fueron aleatorizados en los grupos de edad del nacimiento a < 2 años, de 2 a < 6 años, de 6 a < 12 años y de 12 a < 18 años, respectivamente. La respuesta clínica confirmada 2 días después de finalizar el tratamiento fue similar entre los grupos de fidaxomicina y vancomicina (77,6% frente a 70,5% con una diferencia puntual del 7,5% y un IC del 95% para la diferencia de [-7,4%; 23,9%]). La tasa de recidivas en los 30 días siguientes a la finalización del tratamiento fue numéricamente inferior con fidaxomicina (11,8% frente a 29,0%), aunque la diferencia de tasas no es estadísticamente significativa (diferencia puntual de -15,8% e IC del 95% para la diferencia de [-34,5%; 0,5%]). Ambos tratamientos mostraron un perfil de seguridad similar.

Absorción

Se desconoce la biodisponibilidad en humanos. En adultos sanos a los que se administró fidaxomicina comprimidos recubiertos con película, la Cmáx es de aproximadamente 9,88 ng/ml y el AUC0 -t es de 69,5 ng-h/ml tras la administración de 200 mg de fidaxomicina, con una Tmáx de 1,75 horas.

En pacientes con ICD, las concentraciones plasmáticas máximas medias de fidaxomicina y de su metabolito principal OP-1118 tiende a ser de 2 a 6 veces más alta que en adultos sanos. Se produjo una escasa acumulación de fidaxomicina o de OP-1118 en plasma tras la administración de 200 mg de fidaxomicina cada 12 horas durante 10 días.

La Cmáx para fidaxomicina y OP-1118 en plasma fue un 22% y 33% más baja tras una comida con un alto contenido en grasa que en ayunas, si bien el grado de exposición (AUC0-t ) fue equivalente.

Fidaxomicina y su metabolito OP-1118 son sustratos de la gp-P.

Los estudios in vitro mostraron que fidaxomicina y el metabolito OP-1118 son inhibidores de los trasportadores BCRP, MRP2 y OATP2B1, pero no se demostró que sean sustratos. En condiciones de uso clínico, fidaxomicina carece de efectos clínicamente relevantes sobre la exposición de rosuvastatina, un sustrato de OATP2B1 y BCRP (ver sección 4.5). Aún se desconoce la relevancia clínica de la inhibición del MRP2.

Distribución

Debido a la escasa absorción de fidaxomicina, se desconoce el volumen de distribución en humanos.

Biotransformación

Debido a los bajos niveles de absorción sistémica de fidaxomicina, no se han realizado análisis amplios de los metabolitos en plasma. Un metabolito principal, el OP -1118, se forma mediante hidrólisis del éster isobutirílico. Los estudios sobre el metabolismo in vitro mostraron que la formación de OP-1118 no depende de las enzimas CYP450. Este metabolito también presenta actividad antimicrobiana (ver sección 5.1).

Fidaxomicina no induce ni inhibe las enzimas CYP450 in vitro.

Eliminación

Tras la administración de una dosis única de 200 mg de fidaxomicina, la mayor parte de la dosis administrada (más del 92%) se recuperó en las heces en forma de fidaxomicina o de su metabolito OP-1118 (66%). No se han definido las principales vías de eliminación de la fidaxomicina disponible sistémicamente. La eliminación por la orina es insignificante (< 1%). En la orina humana solo se detectaron niveles muy bajos de OP-1118 y no se detectó fidaxomicina. La semivida de fidaxomicina es aproximadamente de 8 - 10 h.

Poblaciones especiales

Población pediátrica

De 1 a 5 horas después de la administración de la suspensión oral, las concentraciones plasmáticas medias (DE) de fidaxomicina y su metabolito principal OP-1118 en pacientes pediátricos desde el nacimiento hasta menos de 18 años fueron de 34,60 (57,79) ng/ml y 102,38 (245,19) ng/ml, respectivamente.

Personas de edad avanzada

Los niveles plasmáticos en personas de edad avanzada (edad ≥ 65 años) suelen ser elevados. Los niveles de fidaxomicina y OP-1118 fueron aproximadamente dos veces más elevados en pacientes ≥ 65 años que en pacientes < 65 años. Esta diferencia no se considera clínicamente relevante.

Enfermedad inflamatoria intestinal

Los datos de un estudio abierto, de un único brazo, en pacientes adultos con ICD y enfermedad inflamatoria intestinal (EII) concomitante que recibieron la formulación en comprimidos, indicaron que no hay una diferencia importante en las concentraciones plasmáticas de fidaxomicina ni de su metabolito principal OP -1118 en pacientes con EII comparado con pacientes sin EII de otros estudios. Los niveles plasmáticos máximos de fidaxomicina y OP -1118 en pacientes con ICD y EII concomitante estuvieron dentro del rango de los niveles encontrados en pacientes con ICD sin EII.

Insuficiencia hepática

Datos limitados obtenidos en pacientes adultos con historia activa de cirrosis hepática crónica que utilizaron la formulación en comprimidos en los estudios de fase 3 indican que la mediana de los niveles plasmáticos de fidaxomicina y OP-1118 podría ser aproximadamente 2 y 3 veces superiores respectivamente, a los de pacientes sin cirrosis.

Insuficiencia renal

Datos limitados obtenidos de pacientes adultos que utilizaron la formulación en comprimidos sugieren que no hay una diferencia importante en la concentración plasmática de fidaxomicina ni de OP-1118 entre pacientes con deterioro de la función renal (aclaramiento de creatinina < 50 ml/min) y pacientes con función renal normal (aclaramiento de creatinina ≥ 50 ml/min).

Sexo, peso y raza

Datos limitados parecen indicar que el sexo, el peso y la raza no influyen de forma importante sobre la concentración plasmática de fidaxomicina ni de OP-1118. 

Los datos de los estudios no clínicos no mostraron riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad y toxicidad para la reproducción.

Los parámetros reproductivos y de fertilidad no mostraron diferencias estadísticamente significativas en ratas tratadas con dosis de fidaxomicina de hasta 6,3 mg/kg/día (intravenoso).

No se identificaron órganos diana de la toxicidad en animales jóvenes y en los estudios preclínicos no se han observado riesgos potenciales importantes que pudieran ser relevantes para los pacientes pediátricos.

Celulosa microcristalina

Glicolato sódico de almidón

Goma xantana

Ácido cítrico

Citrato de sodio

Benzoato de sodio (E211)

Sucralosa

Aroma de bayas mixtas

No procede.  

3 años.

La suspensión reconstituida es estable durante 27 días si se conserva en nevera (entre 2 ºC y 8 ºC). 

Este medicamento no requiere ninguna temperatura especial de conservación.

Para las condiciones de conservación tras la reconstitución del medicamento, ver sección 6.3.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz. 

Frasco de vidrio de color ámbar con un tapón de polipropileno a prueba de niños en una bolsa de aluminio que contiene 7,7 g de granulado para suspensión oral. 

DIFICLIR granulado para suspensión oral debe ser reconstituido por un farmacéutico u otro profesional sanitario antes de su dispensación al paciente. Los pacientes o sus cuidadores no deben preparar la suspensión oral en casa.

Instrucciones de reconstitución:

1. Agitar el frasco de vidrio para comprobar que el granulado se mueve libremente y que no está apelmazado.
2. Medir 105 ml de agua purificada y añadirla al frasco de vidrio. Hay que tener en cuenta que no se ha establecido la estabilidad del granulado de fidaxomicina suspendido en agua mineral, agua del grifo u otros líquidos.
3. Cerrar el frasco de vidrio y agitarlo enérgicamente durante al menos 1 minuto.
4. Comprobar que en el líquido resultante no quedan grumos ni gránulos apelmazados en el fondo del frasco. Si se observan grumos o gránulos apelmazados, volver a agitar enérgicamente el frasco de vidrio durante al menos 1 minuto.
5. Dejar reposar el frasco durante 1 minuto.
6. Comprobar si la suspensión obtenida es homogénea.
7. Escribir la fecha de caducidad de la suspensión reconstituida en la etiqueta del frasco (el periodo de validez de la suspensión reconstituida es de 27 días).
8. Conservar el frasco a una temperatura comprendida entre 2 y 8 ºC antes y durante su uso.
9. Elegir una jeringa oral y un adaptador del frasco adecuados para dispensar medicamentos líquidos a fin de medir la dosis correctamente.

Después de la reconstitución, la suspensión (110 ml) tendrá un color entre blanco y blanco amarillento.

El profesional sanitario debe elegir una jeringa oral y un adaptador disponibles en el mercado que sean adecuados para dispensar medicamentos líquidos y permitan al paciente o al cuidador medir la dosis correcta. El adaptador debe ser adecuado para utilizarlo junto con la jeringa oral seleccionada y encajar en el cuello del frasco (por ejemplo, un adaptador de frascos a presión de 27 mm o un adaptador de frascos universal).

Si el tratamiento con fidaxomicina se inicia en el entorno hospitalario y el paciente recibe el alta antes de finalizar el tratamiento en el hospital, se le deberá facilitar la suspensión oral junto a una jeringa oral y un adaptador adecuados. Los pacientes o sus cuidadores no deben preparar la suspensión oral en casa.

En la siguiente tabla se muestra la capacidad de la jeringa oral recomendada para medir la dosis de la suspensión oral.

Tabla 5:              Capacidad de la jeringa oral sugerida para una dispensación precisa

Si es posible, se debe marcar o resaltar en la jeringa oral la graduación correspondiente a la dosis apropiada (de acuerdo con la tabla de dosificación de la sección 4.2).

Administración a través de tubo de alimentación enteral:

En caso de administración a través de un tubo de alimentación enteral, el profesional sanitario debe elegir un tubo de alimentación enteral disponible en el mercado adecuado. Los tubos de alimentación parenteral de polivinilcloruro (PVC) y poliuretano (PUR) han mostrado ser compatibles con la suspensión oral. En la siguiente tabla se muestra el tamaño del tubo de alimentación enteral y el volumen de lavado de agua recomendados.

Tabla 6:               Tamaño del tubo de alimentación enteral y volumen de lavado recomendados

* En base a tubos de 120 cm

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Tillotts Pharma GmbH

Warmbacher Strasse 80

79618 Rheinfelden

Alemania

EU/1/11/733/005

Fecha de la primera autorización: 05/diciembre/2011

Fecha de la última renovación:

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.