DONEPEZILO DURBAN 5 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA EFG   

5 mg

Cada comprimido recubierto con película contiene 5 mg de hidrocloruro de donepezilo equivalente a 4,56 mg  de donepezilo base.

Excipiente(s) con efecto conocido:

87,9 mg lactosa por comprimido recubierto con película.

10 mg

Cada comprimido recubierto con película contiene 10 mg de hidrocloruro de donepezilo equivalente a 9,12 mg de donepezilo base.

Excipiente(s) con efecto conocido:

175,8 mg lactosa por comprimido recubierto con película.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver la sección 6.1.

Comprimido recubierto con película.

5 mg

Los comprimidos de donepezilo  5 mg son comprimidos recubiertos con película, de color blanco a blanquecino, redondos, biconvexos, con el grabado "ML89" en una cara y lisos en la otra.

10 mg

Los comprimidos de donepezilo  10 mg son comprimidos recubiertos con película, de color amarillo, redondos, biconvexos, con el grabado "ML88"  en una cara y lisos en la otra.

Donepezilo Durban está indicado para el tratamiento sintomático de la enfermedad de Alzheimer de leve a moderadamente grave.

Hipersensibilidad a hidrocloruro de donepezilo, derivados de la piperidina o alguno de los excipientes listados en la sección 6.1.

No se ha investigado el uso del hidrocloruro de donepezilo en pacientes con enfermedad de Alzheimer grave, otros tipos de demencia u otros tipos de deterioro de la memoria (p.ej.: deterioro cognitivo asociado al envejecimiento).

Anestesia:

Hidrocloruro de donepezilo, como inhibidor de la colinesterasa, es probable que acentúe la relajación muscular tipo succinilcolina durante la anestesia.

Trastornos cardiovasculares:

Debido a su acción farmacológica, los inhibidores de la colinesterasa pueden tener efectos vagotónicos sobre la frecuencia cardíaca (p.ej.: bradicardia). El potencial para esta acción puede ser particularmente importante para los pacientes con “enfermedad del seno” u otras alteraciones de la conducción cardiaca supraventricular, como bloqueo sinoauricular o  auriculoventricular.

Se ha notificado casos de síncopes y convulsiones. Al investigar estos pacientes debe considerarse la posibilidad de que padezcan bloqueos cardíacos o pausas sinusales prolongadas.

Se han notificado casos de prolongación del intervalo QTc y de torsade de pointes después de la comercialización (ver secciones 4.5 y 4.8). Se recomienda precaución en pacientes con prolongación del intervalo QTc preexistente o que tengan antecedentes familiares de esta afección, en pacientes tratados con medicamentos que afectan al intervalo QTc o en pacientes con enfermedad cardiaca relevante preexistente (p. ej., insuficiencia cardiaca descompensada, infarto de miocardio reciente, bradiarritmias) o alteraciones electrolíticas (hipocalemia, hipomagnesemia). Puede ser necesario realizar un seguimiento clínico (ECG).

Trastornos gastrointestinales:

Los pacientes con un mayor riesgo de presentar úlceras, por ejemplos, quienes tienen antecedentes de enfermedad ulcerosa o los que están recibiendo simultánemente antiinflamatorios no esteroides (AINEs), deber ser controlados en cuanto a sus síntomas. Sin embargo, en los estudios clínicos con hidrocloruro de donepezilo no demostraron un incremento, con relación al placebo, en la incidencia de enfermedad ulcerosa péptica o hemorragia gastrointestinal.

Trastornos renales y urinarios:

Aunque no se ha observado en los ensayos clínicos con hidrocloruro de donepezilo, los colinomiméticos pueden causar la obstrucción en el flujo de salida de la vejiga.

Trastornos del sistema nervioso:

Convulsiones: Se cree que los colinomiméticos tienen cierto potencial de causar convulsiones generalizadas. Sin embargo, la actividad convulsiva también puede ser una manifestación de la enfermedad de Alzheimer.

Los colinomiméticos tienen el  potencial de exacerbar o inducir síntomas extrapiramidales.

Síndrome neuroléptico maligno (SNM)

El SNM es un trastorno con peligro para la vida, caracterizada por hipertermia, rigidez muscular, inestabilidad autonómica, consciencia alterada y niveles de creatina fosfoquinasa sérica elevados; signos adicionales pueden incluir mioglobinuria (rabdomiólisis) e insuficiencia renal aguda. En muy raras ocasiones se ha notificado la aparición de SNM en asociación con donepezilo, particularmente en pacientes que también recibían, de forma concomitante, antipsicóticos. Si un paciente desarrolla signos y síntomas indicativos de SNM, o presenta fiebre alta inexplicable sin ninguna manifestación clínica adicional del SNM, debe discontinuarse el tratamiento.

Trastornos respiratorios:

Debido a su acción colinomimética, los inhibidores de la colinesterasa deben ser prescritos con precaución a pacientes con antecedentes de asma o de enfermedad pulmonar obstructiva.

Debe evitarse la administración de hidrocloruro de donepezilo concomitantemente con otros inhibidores de acetilcolinesterasa, agonistas o antagonistas del sistema colinérgico.

Insuficiencia hepática grave:

No existen datos respecto a los pacientes que sufren insuficiencia hepática grave .

Mortalidad en ensayos clínicos sobre demencia vascular:

Se llevaron a cabo tres ensayos clínicos de 6 meses de duración, para evaluar individuos  que cumplían los criterios NINDS-AIREN de probable o posible demencia vascular (VaD). Los criterios NINDS-AIREN están diseñados para identificar pacientes en quienes la demencia parece ser debida únicamente a causas vasculares y para excluir pacientes con enfermedad de Alzheimer. En el primer estudio, la tasa de mortalidad fue 2/198 (1,0%) con hidrocloruro de donepezilo 5 mg, 5/206 (2,4%) con hidrocloruro de donepezilo 10 mg y 7/199 (3.5%) con placebos. En el segundo estudio, la tasa de mortalidad fue 4/208 (1,9%) con hidrocloruro de donepezilo 5 mg, 3/215 (1,4%) con hidrocloruro de donepezilo 10 mg y 1/193 (0,5%) con placebos. En el tercer estudio, las tasas de mortalidad fueron 11/648 (1,7%) entre los que recibían hidrocloruro de donepezilo 5 mg y 0/326 (0%) los que tomaban placebo. La tasa de mortalidad para estos tres estudios de VaD combinados en el grupo de hidrocloruro de donepezilo (1,7%) fue numéricamente mayor que en el grupo de placebos (1,1%). Sin embargo, esta diferencia no fue  estadísticamente significativa. La mayoría de las muertes en pacientes que tomaban o hidrocloruro de donepezilo o placebo parece ser el resultado de varias causas asociadas a procesos vasculares, lo cual es de esperar en esta población de edad avanzada con enfermedades vasculares subyacentes. En un análisis de todos los acontecimientos mortales y no mortales no se detectó ninguna diferencia en la incidencia en el grupo de hidrocloruro de donepezilo en relación con el grupo de placebo.

En estudios combinados de la enfermedad de Alzheimer (n=4146), y cuando estos estudios se combinaron con los de otras demencias, incluidos los estudios de demencia vascular (total n=6888), la tasa de mortalidad en los grupos de placebo superó numéricamente a la de los grupos que recibieron hidrocloruro de donepezilo.

Excipientes

Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

El hidrocloruro de donepezilo y/o cualquiera de sus metabolitos no inhiben el metabolismo de la teofilina, warfarina, cimetidina o digoxina en seres humanos. La administración concomitante con digoxina o cimetidina no afecta al metabolismo del hidrocloruro de donepezilo. En estudios in vitro se ha demostrado que las isoenzimas 3A4 y, en menor medida 2D6, del  citocromo P450 están involucradas en el metabolismo del donepezilo. Los estudios de interacción del fármaco llevados a cabo in vitro, muestran que el ketoconazol y la quinidina, inhibidores de las  CYP3A4 y 2D6, respectivamente, inhiben el metabolismo del hidrocloruro de donepezilo. Por esta razón, éstos y otros inhibidores de CYP3A4, como el itraconazol y la eritromicina, y los inhibidores de CYP2D6, como la fluoxetina, podrían inhibir el metabolismo del donepezilo.  En un estudio en voluntarios sanos, el ketoconazol incrementó las concentraciones medias del donepezilo en un 30% aproximadamente. Los inductores de enzimas, como la rifampicina, la fenitoína, la carbamazepina y el alcohol, pueden reducir las concentraciones de donepezilo. Puesto que la magnitud de un efecto de inhibición o inducción es desconocida, las asociaciones de dichos fármacos deben ser utilizadas con precaución. El hidrocloruro de donepezilo potencialmente puede  interferir con los medicamentos que tienen acción anticolinérgica. También existe el potencial de actividad sinérgica con tratamientos concurrentes con medicamentos como la succinilcolina, otros bloqueantes neuromusculares o agonistas colinérgicos o betabloqueantes  que afectan la conducción cardíaca.

Se han notificado casos de prolongación del intervalo QTc y de torsade de pointes con donepezilo. Se

recomienda precaución cuando se utilice donepezilo en combinación con otros medicamentos que se

sabe que prolongan el intervalo QTc y puede ser necesaria la monitorización clínica (ECG). Algunos

ejemplos son:

Antiarrítmicos de clase IA (p. ej., quinidina)

Antiarrítmicos de clase III (p. ej., amiodarona, sotalol)

Ciertos antidepresivos (p. ej., citalopram, escitalopram, amitriptilina)

Otros antipsicóticos (p. ej., derivados de la fenotiazina, sertindol, pimozida, ziprasidona)

Ciertos antibióticos (p. ej., claritromicina, eritromicina, levofloxacino, moxifloxacino)

Embarazo:

No existen datos adecuados del uso de donepezilo en  mujeres embarazadas.

Los estudios en animales no mostraron efectos teratogénicos, pero se mostró  toxicidad perinatal y posnatal (ver la sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial para seres humanos.

Donepezilo Durban comprimidos no debe usarse durante el embarazo excepto si fuese claramente necesario

Lactancia:

El donepezilo se excreta en la leche de ratas. No se sabe si el hidrocloruro de donepezilo se elimina en la leche  materna y no se han hecho estudios en mujeres en período de lactancia. Por lo cual las mujeres que tomen donepezilo no deben amamantar.

Donepezilo tiene poca o moderada influencia en la capacidad de conducir o de manejar máquinas.

La enfermedad puede causar un deterioro en el desempeño para conducir o comprometer la capacidad de emplear maquinarias. Además, el donepezilo puede causar fatiga, mareos, somnolencia y calambres musculares, principalmente al principio del tratamiento o al aumentar las dosis. El médico debe evaluar, en forma rutinaria, la capacidad de los pacientes que reciben donepezilo de continuar conduciendo o manejando máquinas complejas.

Las reacciones adversas más frecuentes son diarrea, calambres musculares, fatiga, náuseas, vómitos e insomnio.

A continuación se relacionan las reacciones adversas notificadas en más de un solo caso aislado, ordenadas por órganos o sistemas y por frecuencia. Las frecuencias se definen según la siguiente convención: muy frecuente (?1/10), frecuente (?1/100 a <1/10), poco frecuente (?1/1.000 a  <1/100), rara (?1/10.000 a, <1/1.000), muy rara (<1/10.000), desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

* En la investigación de pacientes con síncopes o convulsiones, es necesario considerar la posibilidad de bloqueos cardíacos o pausas sinusales prolongadas (ver la sección 4.4).

** Las notificaciones de alucinaciones, sueños anormales, pesadillas, agitación y conducta agresiva se han resuelto con una reducción de la dosis o suspendiendo el tratamiento.

*** En casos de disfunción hepática inexplicada, debe considerarse retirar el hidrocloruro de donepezilo.

**** Se ha notificado la aparición de rabdomiólisis con independencia del síndrome neuroléptico maligno y en estrecha relación temporal con el inicio del tratamiento con donepezilo o el aumento de la dosis.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de

Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano, Website: www.notificaRAM.es

La mediana estimada de la dosis letal de hidrocloruro de donepezilo tras la administración de una dosis oral única a ratones y ratas es 45 y 32 mg/kg, respectivamente, o de aproximadamente 225 y 160 veces la dosis máxima recomendada en humanos de 10 mg al día. Se observaron indicaciones de estimulación colinérgica relacionada con la dosis en animales, incluida la reducción de movimientos espontáneos, posición en décubito prono, marcha vacilante, lagrimeo, convulsiones clónicas, respiración reprimida, salivación, miosis, fasciculación e hipotermina en la superficie corporal.

La sobredosis con inhibidores de la colinesterasa puede provocar crisis colinérgicas caracterizadas por náuseas violentas, vómitos, salivación, transpiración, bradicardia, hipotensión, depresión respiratoria, colapso y convulsiones. Es posible un aumento de debilidad muscular que puede derivar en la muerte si afecta a los músculos respiratorios.

Como en cualquier caso de sobredosis, deben tomarse medidas generales de apoyo. Se puede emplear anticolinérgicos terciarios, como la atropina, como antídoto para la sobredosis de hidrocloruro de donepezilo. Se recomienda el sulfato de atropina intravenoso ajustado: una dosis inicial de 1,0 a 2,0 mg IV con dosis subsiguientes según la respuesta clínica.  Se notificaron respuestas atípicas en la tensión arterial y la frecuencia cardíaca con otros colinomiméticos, cuando se administraron simultáneamente con anticolinérgicos cuaternarios, como el glicopirrolato.  No se sabe si el hidrocloruro de donepezilo y/o sus metabolitos pueden extraerse por diálisis (hemodiálisis, diálisis peritoneal o hemofiltración).

Grupo farmacoterapéutico: fármacos anti-demencia; inhibidor de la acetilcolinesterasa; código ATC N06DA02.

Mecanismo de acción:

Hidrocloruro de donepezilo es un inhibidor específico y reversible de la acetilcolinesterasa, la colinesterasa predominante en el cerebro. Hidrocloruro de donepezilo es in vitro, un inhibidor  más de 1000 veces más potente de esta enzima que de la butirilcolinesterasa, una enzima que está presente principalmente fuera del sistema nervioso central.

Enfermedad de Alzheimer

En los pacientes con enfermedad de Alzheimer que participaban en ensayos clínicos, la administración de una dosis diaria de 5 mg o 10 mg de hidrocloruro de donepezilo produjo la inhibición en estado de equilibrio de la actividad de la acetilcolinesterasa (medida en membranas de eritrocitos) de 63,6% y 77,3%, respectivamente, cuando se midió después de la dosis. Se ha demostrado que la inhibición de la acetilcolinesterasa (AChE) en los eritrocitos producida por el hidrocloruro de donepezilo está relacionada con cambios en ADAS-cog, una escala sensible que examina aspectos cognitivos seleccionados. No se ha estudiado el potencial del hidrocloruro de donepezilo de alterar la evolución de  neuropatías subyacentes. Por lo cual no puede considerarse que donepezilo  comprimidos tenga ningún efecto en el avance de la enfermedad.

La eficacia del tratamiento de la enfermedad de Alzheimer con donepezilo se ha investigado en cuatro ensayos controlados con placebo, dos ensayos de 6 meses de duración y dos ensayos de un año de duración.

En el ensayo clínico de 6 meses, se llevó a cabo un análisis al final del tratamiento con donepezilo mediante una combinación de tres criterios de eficacia: el ADAS-Cog (una medición de la actividad cognitiva), Impresión clínica global del cambio tomada en la entrevista del médico más la opinión de la persona encargada del paciente (una medición de la función global) y la Subescala de actividades cotidianas de la Escala de evaluación clínica de las demencias (una determinación de capacidades en relación con la comunidad, el hogar, las aficiones y el cuidado personal).

Se consideró que los pacientes que cumplieron con los criterios siguientes respondieron al tratamiento.

Respuesta = Mejoría de al menos 4 puntos en ADAS-Cog

Ningún deterioro en CIBIC

Ningún deterioro en la Subescala de actividades cotidianas de la escala de evaluación clínica de demencias

* p<0,05

** p<0,01

El hidrocloruro de donepezilo produjo un aumento estadísticamente significativo, dependiente de la dosis, en el porcentaje de pacientes que se evaluó que respondieron al tratamiento.

Absorción:

Las niveles plasmáticas máximos se alcanzan aproximadamente de 3 a 4 horas después de la administración oral. Las concentraciones plasmáticas y el área bajo la curva se incrementan proporcionalmente con la dosis. La semivida de eliminación es aproximadamente de 70 horas; así, la administración de múltiples dosis únicas diarias produce una aproximación gradual al estado de equilibrio.  La aproximación al estado de equilibrio se alcanza en el intervalo de 3 semanas después de iniciado el tratamiento. Una vez logrado el estado de equilibrio, las concentraciones plasmáticas de hidrocloruro de donepezilo y la actividad farmacodinámica relacionada muestran escasa variabilidad a lo largo del día.

Los alimentos no afectaron la absorción del hidrocloruro de donepezilo.

Distribución:

Aproximadamente un 95% de hidrocloruro de donepezilo se une a las proteínas plasmáticas. Se desconoce la unión a las proteínas plasmáticas del metabolito activo 6-O-desmetildonepezilo. No se ha estudiado de manera definitiva la distribución de hidrocloruro de donepezilo en varios tejidos orgánicos. Sin embargo, en un estudio de equilibrio de masas que se llevó a cabo en voluntarios varones sanos, 240 horas después de la administración de una dosis única de 5 mg de de donepezilo radiomarcado con 14C, aproximadamente un 28% permaneció sin recuperar. Esto sugiere que el hidrocloruro de donepezilo y/o sus metabolitos pueden permanecer en el cuerpo durante más de 10 días.

Biotransformación/Eliminación:

El hidrocloruro de donepezilo se excreta en la orina inalterado y se metaboliza por el sistema citocromo P450 dando lugar a múltiples metabolitos, de los cuales no se han identificado todos.  Tras la administración de una dosis única de 5 mg de hidrocloruro de donepezilo radiomarcado con 14C, la radioactividad plasmática, expresada como un porcentaje de la dosis administrada, estuvo presente principalmente como hidrocloruro de donepezilo inalterado (30%), 6-O-desmetil donepezilo (11% - el único metabolito que muestra actividad similar al hidrocloruro de donepezilo), donepezilo-cis-N-óxido (9%), 5-O-desmetil donepezilo (7%) y el conjugado de glucurónido de 5-O-desmetil donepezilo (3%).  Aproximadamente un 57% de la radioactividad total administrada se recuperó de la orina (17% como donepezilo inalterado), y un 14,5% se recuperó de las heces, lo que sugiere que la biotransformación y la excreción urinaria son las vías principales de eliminación. No existe evidencia que sugiera la recirculación enterohepática del hidrocloruro de donepezilo y/o ninguno de sus metabolitos.

Las concentraciones plasmáticas de donepezilo descienden con una semivida de aproximadamente 70 horas.

El sexo, la raza y el hábito de fumar no tienen ninguna influencia clínicamente significativa sobre las concentraciones plasmáticas de hidrocloruro de donepezilo. No se han realizado estudios formales de la farmacocinética del donepezilo en personas sanas de edad avanzada o en pacientes con enfermedad de Alzheimer o demencia vascular. Sin embargo, los niveles plasmáticos medias en pacientes coinciden muy estrechamente con las que presentan los voluntarios sanos jóvenes.

Los pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada presentaron aumento de las concentraciones de donepezilo en estado de equilibrio; la media de la AUC  en un 48% y la media de la Cmáx en un 39% (ver la sección 4.2).

Numerosos ensayos en animales de experimentación han demostrado que este compuesto causa otros efectos aparte de los efectos farmacológicos previstos, consistentes con su acción como estimulador colinérgico (ver la sección 4.9). Donepezilo no es mutagénico en ensayos de mutación de células de mamíferos y bacterianas. Se observaron algunos efectos clastogénicos in vitro en concentraciones evidentemente tóxicas a las células y más de 3000 veces las concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio. No se observaron efectos clastogénicos u otros efectos genotóxicos en el modelo de micronúcleo de ratón in vivo. En estudios de carcinogenicidad a largo plazo realizados tanto en ratas como en ratones, no hay evidencia alguna de potencial oncogénico.

El hidrocloruro de donepezilo no tuvo efectos sobre la fertilidad en ratas y no fue teratogénico en ratas o conejos, pero tuvo un ligero efecto en la supervivencia de la cría por nacer y la cría prematura cuando se lo administró en ratas embarazadas en una dosis 50 veces mayor a la dosis humana (ver la sección 4.6).

5 mg

Núcleo del comprimido

Dióxido de silice coloidal

Lactosa monohidrato

Celulosa microcristalina

Almidón pregelatinizado (maiz)

Estearato de magnesio

Recubrimiento

Dióxido de titanio (E171)

Hipromelosa 5Cp (E464)

Talco (E553b)

Propilenglicol (E1520)

10 mg

Núcleo del comprimido

Dióxido de silice coloidal

Lactosa monohidrato

Celulosa microcristalina

Almidón pregelatinizado (maiz)

Estearato de magnesio

Recubrimiento

Dióxido de titanio (E171)

Hipromelosa 5Cp (E464)

Talco (E553b)

Propilenglicol (E1520)

Óxido de hierro amarillo (E172)

No procede.

3 años

No conservar a temperatura superior a 30°C.

Blíster de PVC grueso transparente (cubierto con 40 gsm PVdC) y Aluminio en una caja de cartón.

Tamaño de envase: 28, 56 y 98 comprimidos recubiertos con película.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

Ninguna especial.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizarán de acuerdo con la normativa local.

Laboratorios Francisco Durbán S.A.

Polígono Ind. La Redonda, c/ IX, nº 2

04710 El Ejido ALMERÍA

España

5mg: 77004

10mg: 76990

Enero 2013

Noviembre 2022