DUOCLIN 10 MG/G + 50 MG/G GEL
| ATC: Clindamicina + peróxido de benzoilo |
| PA: Clindamicina fosfato, Benzoilo peróxido |
Envases
- Env. con 1 tubo de 30 g
Dispensación sujeta a prescripción médica- Facturable SNS: NO
- Comercializado: Si
- Situación: Alta
- Código Nacional: 731511
- EAN13: 8470007315117
- Conservar en frío: Sí
- Env. con 1 tubo de 60 g
- Dispensación sujeta a prescripción médica
- Facturable SNS: NO
- Comercializado: Si
- Situación: Alta
- Código Nacional: 731512
- EAN13: 8470007315124
- Conservar en frío: Sí
2. - COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
3. - FORMA FARMACÉUTICA
4. - DATOS CLÍNICOS
5. - PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
6. - DATOS FARMACÉUTICOS
7. - TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
8. - NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
9. - FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
10. - FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
1. - NOMBRE DEL MEDICAMENTO
DUOCLIN 10 mg/g + 50 mg/g Gel
2. - COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
1 g de gel contiene:
10 mg de clindamicina como clindamicina fosfato
50 mg de peróxido de benzoilo anhidro como peróxido de benzoilo hidratado
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
3. - FORMA FARMACÉUTICA
Gel
Gel homogéneo de color blanco a ligeramente amarillento con finas partículas visibles.
4. - DATOS CLÍNICOS
4.1 - Indicaciones Terapéuticas de DUOCLIN 10 mg/g + 50 mg/g Gel
Duoclin está indicado en el tratamiento tópico del acné vulgar de leve a moderado, particularmente en lesiones inflamatorias, en adultos y adolescentes de 12 años de edad o mayores (ver secciones 4.4 y 5.1).
Se deben tener en cuenta las recomendaciones oficiales sobre el uso adecuado de agentes antibacterianos.
4.2 - Posología y administración de DUOCLIN 10 mg/g + 50 mg/g Gel
4.3 - Contraindicaciones de DUOCLIN 10 mg/g + 50 mg/g Gel
Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
Hipersensibilidad a lincomicina.
4.4 - Advertencias y Precauciones de DUOCLIN 10 mg/g + 50 mg/g Gel
Se debe evitar el contacto con los ojos, la boca, los labios, otras membranas mucosas o áreas con piel irritada o dañada. La aplicación en áreas sensibles de piel se debe hacer con precaución. En caso de contacto accidental, aclarar con abundante agua.
Duoclin se debe emplear con precaución en pacientes con antecedentes de enteritis regional o colitis ulcerosa, o con antecedentes de colitis asociada a antibióticos.
Duoclin gel se deberá utilizar con precaución en pacientes atópicos, en los cuales podría aparecer una piel aún más seca.
Durante las primeras semanas de tratamiento, puede aparecer un aumento de la descamación y el enrojecimiento de la piel en la mayoría de los pacientes. Dependiendo de la gravedad de estos efectos adversos, los pacientes pueden utilizar un producto hidratante no comedogénico, reducir la frecuencia de aplicación de Duoclin gel de forma temporal o suspender su uso temporalmente, aunque no se ha establecido la eficacia de este medicamento cuando se utiliza con una frecuencia inferior a una vez al día.
El uso concomitante de terapias tópicas para el acné se debe realizar con precaución, ya que puede producirse un posible efecto irritativo acumulativo, que en ocasiones puede ser grave, especialmente con el uso de agentes exfoliantes, descamantes o abrasivos.
Si se produce irritación local grave (por ejemplo eritema grave, sequedad y picor grave, escozor/ardor grave), se debe suspender el tratamiento con Duoclin .
Puesto que el peróxido de benzoilo puede causar un incremento de la sensibilidad a la luz solar, se debe evitar el uso de lámparas de radiación UV, y se debe evitar o minimizar la exposición deliberada o prolongada al sol. Cuando no se pueda evitar la exposición a la luz solar intensa, se debe advertir a los pacientes que utilicen un filtro solar y que utilicen ropa adecuada que les proteja del sol.
Si un paciente presenta quemaduras solares, se debe resolver antes de usar Duoclin .
Si el paciente presenta una diarrea prolongada o significativa, o el paciente padece calambres abdominales, se debe suspender el tratamiento con Duoclin inmediatamente, dado que los síntomas podrían indicar colitis asociada al uso de antibióticos. Se deben emplear métodos de diagnóstico adecuados, tales como la determinación de Clostridium difficile y su toxina, y si es necesario, realizar una colonoscopia y considerar las opciones de tratamiento de la colitis.
El producto puede blanquear el pelo o los tejidos teñidos. Evitar el contacto con el pelo, tejidos, muebles o alfombras.
Resistencia a clindamicina
Es más probable que los pacientes con historial reciente de uso cutáneo o sistémico de clindamicina o eritromicina presenten resistencia preexistente de Propionibacterium acnes y flora comensal a antimicrobianos (ver sección 5.1).
Resistencia cruzada
Puede aparecer resistencia cruzada con otros antibióticos, tales como lincomicina y eritromicina cuando se emplea monoterapia antibacteriana (ver sección 4.5).
4.5 - Interacciones con otros medicamentos de DUOCLIN 10 mg/g + 50 mg/g Gel
No se han realizado estudios de interacción entre fármacos con clindamicina 10 mg/g + peróxido de benzoilo anhidro 50 mg/g gel.
El uso concomitante con antibióticos cutáneos, jabones y limpiadores medicinales o abrasivos, jabones y cosméticos que tengan un fuerte efecto secante, y productos con altas concentraciones de alcohol y/o astringentes se debe realizar con precaución, ya que se puede producir un efecto irritante acumulativo.
No se debe usar Duoclin en combinación con productos que contengan eritromicina debido al posible antagonismo con clindamicina.
Clindamicina ha demostrado tener propiedades bloqueantes a nivel neuromuscular que pueden aumentar la acción de otros agentes bloqueantes neuromusculares. Por ello, el tratamiento concomitante con estos agentes se debe realizar con precaución.
Se debe evitar la aplicación concomitante de Duoclin con tretinoína, isotretinoína y tazaroteno, ya que el peróxido de benzoilo puede disminuir su eficacia y aumentar la irritación. Si es necesario un tratamiento de combinación, los productos se deben aplicar en momentos diferentes del día (por ejemplo, uno por la mañana y otro por la noche).
El uso tópico de preparaciones que contienen peróxido de benzoilo al mismo tiempo que productos tópicos que contengan sulfonamidas puede causar cambios temporales en el color de la piel y pelo facial (amarillo/naranja).
4.6 - Embarazo y Lactancia de DUOCLIN 10 mg/g + 50 mg/g Gel
Embarazo
No existen datos suficientes sobre el uso de clindamicina + peróxido de benzoilo anhidro en mujeres embarazadas. No se han llevado a cabo estudios para la reproducción/desarrollo en animales con clindamicina + peróxido de benzoilo anhidro o peróxido de benzoilo. Existen datos limitados sobre el uso en monoterapia de clindamicina y peróxido de benzoilo en mujeres embarazadas. Los datos procedentes de un número limitado de embarazos expuestos a clindamicina durante el primer trimestre no indican la existencia de efectos adversos provocados por clindamicina en el embarazo ni tampoco sobre la salud del feto/recién nacido.
No se ha establecido la seguridad de clindamicina + peróxido de benzoilo anhidro en mujeres embarazadas. Por ello, Duoclin sólo se debe prescribir a mujeres embarazadas tras una cuidadosa valoración del riesgo/beneficio realizada por el médico.
Lactancia
No se ha estudiado el uso de clindamicina + peróxido de benzoilo durante la lactancia. La absorción percutánea de clindamicina y peróxido de benzoilo es baja; sin embargo se desconoce si la clindamicina o el peróxido de benzoilo se excretan en la leche materna tras el uso de este medicamento. Se ha descrito que la administración oral y parenteral de clindamicina da lugar a la aparición de clindamicina en la leche materna. Por esta razón, Duoclin sólo debe ser utilizado durante la lactancia si los beneficios que se esperan justifican los riesgos potenciales para el lactante.
Para evitar la ingestion accidental del niño si se usa durante la lactancia, Duoclin no se debe aplicar en la zona del pecho.
Fertilidad
No existen datos sobre los efectos de clindamicina + peróxido de benzoilo anhidro en la fertilidad en humanos.
4.7 - Efectos sobre la capacidad de conducción de DUOCLIN 10 mg/g + 50 mg/g Gel
La influencia de Duoclin sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.
4.8 - Reacciones Adversas de DUOCLIN 10 mg/g + 50 mg/g Gel
A continuación se resumen las reacciones adversas (RAs) de clindamicina 10 mg/g + peróxido de benzoilo anhidro 50 mg/g gel como combinación, incluyendo cualquier RAs adicional que se han notificado para sus principios activos, peróxido de benzoilo o clindamicina, en monoterapia.
Las reacciones adversas se listan en base al sistema de clasificación de órganos y frecuencias MedDRA. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (<1/10.000) y de frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
| Sistema de Clasificación de Órganos MedDRA | Muy Frecuente | Frecuente | Poco Frecuente | No conocida** |
| Trastornos del sistema inmunológico |
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| Reacciones alérgicas incluyendo hipersensibilidad y anafilaxia |
| Trastornos del Sistema nervioso* |
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| Parestesia |
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| Trastornos gastrointestinales |
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| Colitis (incluyendo colitis pseudomembranosa), diarrea hemorrágica, diarrea, dolor abdominal |
| Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo* | Eritema, descamación, sequedad (Generalmente notificados como 'leves' en gravedad) | Sensación de ardor | Dermatitis, prurito, Reupción eritematosa, empeoramiento del acné | Urticaria |
| Trastornos generales y altercaiones en el lugar de adminitración |
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| Reacciones en el lugar de aplicación (incluyendo decoloración de la piel) |
*En el lugar de aplicación.
**Basado en informes post-comercialización. Puesto que estos informes proceden de una población de tamaño incierto y están sujetos a factores de distorsión, no es posible estimar de forma fiable su frecuencia, sin embargo, las reacciones sistémicas se observan raramente.
Además de las RAs incluidas en la tabla de arriba, en el estudio pivotal llevado a cabo con clindamicina 1%/peróxido de benzoilo 3% gel tópico, se notificó la fotosensibilidad en el lugar de aplicación como reacción adversa frecuente.
Así mismo y adicionalmente a las RAs notificadas arriba, en estudios con clindamicina tópica en monoterapia se han notificado de forma frecuente dolor de cabeza y dolor en el lugar de aplicación.
Tolerabilidad Local
Durante los cinco ensayos clínicos realizados con clindamicina 10 mg/g + peróxido de benzoilo anhidro 50 mg/g gel, se establecieron grados para medir el eritema facial, descamación, ardor, y sequedad en todos los pacientes en la siguiente escala: 0 = ausente, 1 = leve, 2 = moderado y 3 = grave. El porcentaje de pacientes que tenían síntomas antes del tratamiento (momento basal) y durante el tratamiento fueron los siguientes:
Evaluación de la Tolerabilidad Local para Sujetos (N=397) pertenecientes al Grupo de clindamicina 10 mg/g + peróxido de benzoilo anhidro 50 mg/g gel durante los Estudios en Fase 3
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| Antes del Tratamiento (Basal) | Durante el Tratamiento | ||||
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| Leve | Moderado | Grave | Leve | Moderado | Grave |
| Eritema | 28% | 3% | 0 | 26% | 5% | 0 |
| Descamación | 6% | <1% | 0 | 17% | 2% | 0 |
| Ardor | 3% | <1% | 0 | 5% | <1% | 0 |
| Sequedad | 6% | <1% | 0 | 15% | 1% | 0 |
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaRAM.es.
4.9 - Sobredosificación de DUOCLIN 10 mg/g + 50 mg/g Gel
Si se aplica de forma excesiva Duoclin podría producir irritación grave. Si esto sucede, interrumpir su uso y esperar hasta que la piel se vaya recuperando.
Cuando el peróxido de benzoilo se aplica de forma cutánea, generalmente no se absorbe en cantidades suficientes como para producir efectos sitémicos.
La aplicación excesiva de clindamicina tópica podría producir efectos sistémicos debido a que se pueden absorber en cantidades suficientes para ello.
En caso de ingestión accidental de este medicamento, se pueden observar reacciones adversas gastrointestinales similares a las que se pueden producir cuando se administra clindamicina por vía sistémica.
En el caso de una aplicación excesiva, se deben tratar los síntomas de manera adecuada para aliviar la irritación.
La ingestión accidental se debe tratar en función de la clínica del paciente o como recomiende el Centro de Información Toxicológica.
5. - PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 - Propiedades farmacodinámicas de DUOCLIN 10 mg/g + 50 mg/g Gel
Grupo farmacoterapéutico: Preparaciones antiacne, Antiinfecciosos para el tratamiento del acné, código ATC: D10AF51
La clindamicina es un antibiótico lincosamida con acción bacteriostática frente a aerobios Gram-positivos y un amplio rango de bacterias anaerobias. Las lincosamidas, tal como la clindamicina, se unen a la subunidad 23S del ribosoma bacteriano e inhiben las fases iniciales de la síntesis de proteínas. La acción de la clindamicina es predominantemente bacteriostática aunque las concentraciones altas pueden ser ligeramente bactericidas frente a cepas sensibles.
Aunque la clindamicina fosfato es inactiva in-vitro, la rápida hidrólisis in-vivo convierte a este componente en clindamicina antibacteriana activa. La actividad de la clindamicina ha sido clínicamente demostrada en comedones de pacientes con acné a niveles suficientes como para ser activos frente a la mayoría de las cepas de Propionibacterium acnes. La clindamicina in-vitro inhibe todos los cultivos de Propionibacterium acnes analizados (CMI 0,4 mcg/ml). Los ácidos grasos libres en la superficie de la piel disminuyeron aproximadamente del 14% al 2% tras la aplicación de clindamicina.
El peróxido de benzoilo es un queratolítico suave que actúa frente a comedones en todos los estadíos de su desarrollo. Es un agente oxidante con actividad bactericida frente a Propionibacterium acnes, el organismo implicado en el acné vulgar. Además, es sebostático, contrarrestando la excesiva producción de sebo asociada al acné.
Duoclin presenta una combinación de propiedades queratolíticas y antibacterianas leves, que presenta actividad particularmente frente a las lesiones inflamatorias del acné vulgar de leve a moderado
La prevalencia de resistencias adquiridas puede variar geográficamente y con el tiempo en las especies seleccionadas. Resulta conveniente conocer la información local sobre resistencias, particularmente cuando se tratan infecciones graves.
La inclusión de peroxido de benzoilo reduce el potencial de aparición de organismos resistentes a clindamicina.
La presentación de ambos ingredientes activos en un producto resulta más apropiada y asegura el cumplimiento del tratamiento por parte del paciente.
Eficacia clínica y seguridad
En cinco estudios clínicos aleatorizados, doble ciego, en los que participaron 1.318 pacientes con acné vulgar facial, con lesiones inflamatorias y no inflamatorias, 396 emplearon clindamicina + peróxido de benzoilo anhidro gel, 396 peróxido de benzoilo, 349 clindamicina y 177 un vehículo.
El tratamiento se aplicó una vez al día durante 11 semanas, se evaluaron los pacientes y se hizo un recuento de las lesiones a las 2, 5, 8 y 11 semanas
En la siguiente tabla se muestran las medias del porcentaje de reducción en el número de lesiones tras 11 semanas de tratamiento:
Media del porcentaje de reducción de lesiones desde el inicio hasta la semana 11
|
| Estudio 150 (n = 120) | Estudio 151 (n = 273) | Estudio 152 (n = 280) | Estudio 156 (n = 287) | Estudio 158* (n = 358) |
| Lesiones inflamatorias | |||||
| Clindamicina 10 mg/g + peróxido de benzoilo anhidro 50 mg/g gel | 65 | 56 | 42 | 57 | 52 |
| Peróxido de benzoilo | 36 | 37 | 32 | 57 | 41 |
| Clindamicina | 34 | 30 | 38 | 49 | 33 |
| Vehículo | 19 | -0,4 | 29 | - | 29 |
| Lesiones No-inflamatorias | |||||
| Clindamicina 10 mg/g + peróxido de benzoilo anhidro 50 mg/g gel | 27 | 37 | 24 | 39 | 25 |
| Peróxido de benzoilo | 12 | 30 | 16 | 29 | 23 |
| Clindamicina | -4 | 13 | 11 | 18 | 17 |
| Vehículo | -9 | -5 | 17 | - | -7 |
| Lesiones totales (lesiones inflamatorias y no-inflamatorias) | |||||
| Clindamicina 10 mg/g + peróxido de benzoilo anhidro 50 mg/g gel | 41 | 45 | 31 | 50 | 41 |
| Peróxido de benzoilo | 20 | 35 | 23 | 43 | 34 |
| Clindamicina | 11 | 22 | 22 | 33 | 26 |
| Vehículo | 1 | -1 | 22 | - | 16 |
*Estudio pivotal. Las diferencias estadísticamente significativas se resaltan en negrita.
La reducción en el número total de lesiones fue significativamente mayor con clindamicina 10 mg/g + peróxido de benzoilo anhidro 50 mg/g gel que con clindamicina o el vehículo en los cinco estudios. La mejoría fue consistentemente mayor con clindamicina 10 mg/g + peróxido de benzoilo anhidro 50 mg/g gel que con peróxido de benzoilo, pero la diferencia no alcanzó significación estadística en los estudios individuales.
Por el contrario, en las lesiones inflamatorias, clindamicina 10 mg/g + peróxido de benzoilo anhidro 50 mg/g gel fue significativamente superior a clindamicina y peróxido de benzoilo ambos en monoterapia en cuatro de cinco estudios y en tres de los cinco estudios respectivamente. En lesiones no inflamatorias, clindamicina 10 mg/g + peróxido de benzoilo anhidro 50 mg/g gel fue significativamente mejor que clindamicina en cuatro de los cinco estudios, y tiende a ser mejor que el peróxido de benzoilo en monoterapia.
La mejoría global del acné evaluada por el médico fue significativamente mejor con clindamicina 10 mg/g + peróxido de benzoilo anhidro 50 mg/g gel que con peróxido de benzoilo o con clindamicina ambos en monoterapia en tres de cinco estudios.
El efecto sobre las lesiones inflamatorias fue evidente desde la semana 2 de tratamiento. El efecto en lesiones no inflamatorias fue más variable, con una eficacia aparente de forma general tras 2-5 semanas de tratamiento.
5.2 - Propiedades farmacocinéticas de DUOCLIN 10 mg/g + 50 mg/g Gel
Absorción
En un estudio de absorción percutánea maximizada, los niveles medios de clindamicina en plasma durante un regimen de dosificación de cuatro semanas con clindamicina 10 mg/g + peróxido de benzoilo anhidro 50 mg/g gel fueron insignificantes (0,043% de la dosis aplicada).
La presencia de peróxido de benzoilo en la formulación no tiene efecto en la absorción percutánea de clindamicina.
Los estudios con radio-marcado han mostrado que la absorción de peróxido de benzoilo a través de la piel sólo tiene lugar tras su conversión a ácido benzoico. El ácido benzoico se conjuga en su mayor parte para formar ácido hipúrico, el cual se excreta a través de los riñones.
5.3 - Datos preclínicos sobre seguridad de DUOCLIN 10 mg/g + 50 mg/g Gel
Clindamicina y peróxido de benzoilo
En un estudio de carcinogenicidad de dos años de duración realizado en ratones, la administración tópica de clindamicina + peróxido de benzoilo anhidro gel no mostró evidencias de un incremento del riesgo carcinogénico en comparación con los grupos control.
En un estudio de fotocarcinogenicidad realizado en ratones, se observó una ligera reducción en la mediana de tiempo de formación de tumores con respecto a los grupos control tras la exposición concurrente a clindamicina + peróxido de benzoilo anhidro gel y radiación solar simulada. Se desconoce la relevancia clínica de los hallazgos de este estudio.
Los estudios de toxicidad dérmica a dosis repetidas de hasta 90 días realizados con clindamicina + peróxido de benzoilo anhidro gel, en dos especies no revelaron efectos tóxicos, aparte de una irritación local menor.
En un estudio de irritación ocular se observó que clindamicina + peróxido de benzoilo anhidro gel es sólo ligeramente irritante.
Peróxido de benzoilo
En los estudios de toxicidad animal, el peróxido de benzoilo fue bien tolerado cuando se aplicó por vía tópica.
Aunque se ha observado que dosis elevadas de peróxido de benzoilo inducen rupturas de la hebra de ADN, los datos disponibles a partir de otros estudios de mutagenicidad, estudios de carcinogenicidad y un estudio de foto co-carcinogenicidad indican que el peróxido de benzoilo no es un carcinógeno o un fotocarcinógeno.
No hay datos disponibles sobre la toxicidad de la reproducción.
Clindamicina
Estudios in vitro e in vivo no revelaron ningún potencial mutagénico para la clindamicina. No se han realizado estudios en animales a largo plazo para investigar el potencial tumorogénico de la clindamicina. Por otro lado, y basándose en estudios convencionales de toxicidad a dosis única y repetida y toxicidad para la reproducción, los datos preclínicos no revelaron un especial riesgo en el hombre.
6. - DATOS FARMACÉUTICOS
6.1 - Lista de excipientes de DUOCLIN 10 mg/g + 50 mg/g Gel
- Carbómero 980
- Dimeticona
- Lauril sulfosuccinato de disodio
- Edetato de disodio
- Glicerol (E 422)
- Poloxámero (Poloxámero 182)
- Sílice coloidal hidratada
- Hidróxido de sodio 2N
- Agua purificada
6.2 - Incompatibilidades de DUOCLIN 10 mg/g + 50 mg/g Gel
No aplicable.
6.3 - Período de validez de DUOCLIN 10 mg/g + 50 mg/g Gel
24 meses.
Periodo de validez tras la primera apertura:
2 meses.
6.4 - Precauciones especiales de conservación de DUOCLIN 10 mg/g + 50 mg/g Gel
Conservar en nevera (2?C – 8?C).
Condiciones de conservación tras la primera apertura:
No conserver a temperatura superior a 25°C.
6.5 - Naturaleza y contenido del recipiente de DUOCLIN 10 mg/g + 50 mg/g Gel
25 g, 30 g, 50 g or 60 g de gel en tubos de aluminio cerrados con tapón de rosca de plástico color blanco, en caja de cartón.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.
6.6 - Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones de DUOCLIN 10 mg/g + 50 mg/g Gel
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo a la normativa local.
7. - TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Industrial Farmacéutica Cantabria, S.A.
Ctra. Cazoña-Adarzo, s/n
39011 Santander
España
8. - NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
86.157
9. - FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Agosto 2021
10. - FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
Junio 2021
La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) (http://www.aemps.gob.es/
