1. - NOMBRE DEL MEDICAMENTO
2. - COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
3. - FORMA FARMACÉUTICA
4. - DATOS CLÍNICOS
5. - PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
6. - DATOS FARMACÉUTICOS
7. - TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
8. - NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
9. - FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
10. - FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

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 Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

  1. - NOMBRE DEL MEDICAMENTO

ENRYLAZE 10 mg/0,5 ml Sol. iny. y para perfus.

  2. - COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Un vial contiene 0,5 ml de solución de 10 mg de crisantaspasa recombinante*
La secuencia de aminoácidos es idéntica a la L-asparaginasa nativa de Erwinia chrysanthemi (también llamada crisantaspasa).
Un ensayo de actividad in-vitro demostró que 1 mg de crisantaspasa recombinante se aproxima a
1 000 U de crisantaspasa nativa, compatible con las comparaciones in-vivo de ensayos clínicos. Las exposiciones de actividad de la asparaginasa en suero (SAA, por sus siglas en inglés) (Cmax, concentración en 48 y 72 h y el AUC) han demostrado ser comparables a 25 mg/m2 de crisantaspasa recombinante y 25 000 U/m2 de crisantaspasa nativa, cuando se administra por vía intravenosa o intramuscular en sujetos sanos.
*L-asparaginasa Erwinia chrysanthemi recombinante producida en Pseudomonas fluorescens
mediante tecnología de ADN recombinante.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver la sección 6.1.

  3. - FORMA FARMACÉUTICA

Solución inyectable y para perfusión.
Solución transparente a opalescente, incolora a ligeramente amarilla con un pH de 7,0 ± 0,5 y una osmolalidad: 290–350 mOsmol/Kg.

  4. - DATOS CLÍNICOS

  4.1 - Indicaciones Terapéuticas de ENRYLAZE 10 mg/0,5 ml Sol. iny. y para perfus.

Enrylaze está indicado como un parte de un régimen quimioterápico multiagente para el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda (LLA) y el linfoma linfoblástico (LLB) en pacientes adultos y pediátricos (a partir de 1 mes) que han desarrollado hipersensibilidad o inactivación silente a la asparaginasa derivada de E. coli.

  4.2 - Posología y administración de ENRYLAZE 10 mg/0,5 ml Sol. iny. y para perfus.

 

  4.3 - Contraindicaciones de ENRYLAZE 10 mg/0,5 ml Sol. iny. y para perfus.

• Antecedentes de reacciones graves de hipersensibilidad al principio activo

• Hipersensibilidad a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1

• Pancreatitis grave

• Antecedentes de pancreatitis grave durante el tratamiento de asparaginasa previo

• Trombosis grave durante el tratamiento de asparaginasa previo

• Acontecimientos hemorrágicos graves durante el tratamiento de asparaginasa previo

  4.4 - Advertencias y Precauciones de ENRYLAZE 10 mg/0,5 ml Sol. iny. y para perfus.

Trazabilidad

Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.

Monitorización clínica

Actividad de la asparaginasa

La SAA varía sustancialmente entre pacientes, cuando el tratamiento se administra por vía intravenosa. El nivel óptimo de SAA es ≥ 0,1 U/ml; si esto no se observa, la pauta posológica se debe
adaptar de forma individual. Cuando Enrylaze se administra por vía intravenosa el lunes/miércoles/viernes, los niveles de SAA mínima se deben medir 72 horas después de la dosis del
viernes y antes de la siguiente administración del lunes. Si los niveles de SAA ≥ 0,1 U/ml no se observan, se debe considerar la administración de Enrylaze por vía intramuscular o cambiar a un intervalo de dosis de 48 horas (vía intravenosa o intramuscular). Si los niveles de SAA se monitorizan
en intervalos de 48 horas de administración de Enrylaze intravenosa y los niveles de SAA ≥ 0,1 U/ml no se observan, se debe considerar la administración intramuscular (ver sección 4.2).

Reacciones de hipersensibilidad

Se produjeron reacciones de hipersensibilidad de Grado 3 y 4 tras el uso de Enrylaze en pacientes durante los ensayos clínicos (ver secciones 4.3 y 4.8). Las reacciones de hipersensibilidad pueden
producirse con mayor frecuencia cuando el tratamiento se administra por vía intravenosa en lugar de
intramuscular.
Debido al riesgo de reacciones alérgicas graves, Enrylaze se debe administrar en un entorno con un equipo de resucitación y otros agentes necesarios para el tratamiento de la anafilaxia. Enrylaze se debe suspender en pacientes con reacciones de hipersensibilidad graves (ver la sección 4.3).

Pancreatitis

Se han notificado casos de pancreatitis en pacientes tratados con Enrylaze en ensayos clínicos (ver la sección 4.8).
Los pacientes con síntomas compatibles con pancreatitis deben evaluarse para establecer un
diagnóstico.
Enrylaze se debe suspender en pacientes que desarrollen pancreatitis necrotizante o hemorrágica.
En el caso de elevaciones en la lipasa o amilasa > 2 veces el LSN o pancreatitis sintomática, Enrylaze se debe suspender hasta que el LSN y los síntomas disminuyan. El tratamiento con Enrylaze podrá reanudarse cuando se resuelva la pancreatitis.

Intolerancia a la glucosa

Se han notificado casos de intolerancia a la glucosa en pacientes que reciben Enrylaze en ensayos clínicos (ver la sección 4.8). Los niveles de glucosa en pacientes se deben monitorizar al inicio y de forma periódica durante el tratamiento. La terapia con insulina se debe administrar lo necesario en pacientes con hiperglucemia.

Trastornos de la coagulación

Se han notificado acontecimientos trombóticos y de sangrado, incluida trombosis del seno sagital y embolia pulmonar con el tratamiento de L-asparaginasa. El tratamiento con Enrylaze se debe
suspender para un acontecimiento trombótico o hemorrágico hasta que se resuelvan los síntomas; tras la resolución, el tratamiento con Enrylaze podrá reanudarse.

Hepatotoxicidad

El tratamiento que incluye Enrylaze puede causar hepatotoxicidad según lo experimentado en ensayos clínicos (ver la sección 4.8).
Se debe monitorizar a los pacientes en busca de signos y síntomas de hepatotoxicidad. La bilirrubina y la transaminasa se deben monitorizar antes del tratamiento y según lo requerido clínicamente durante
el tratamiento con Enrylaze. En el caso de toxicidad hepática grave, el tratamiento con Enrylaze se
debe suspender y proporcionar tratamiento de apoyo.

Neurotoxicidad

La toxicidad del sistema nervioso central (SNC), incluida encefalopatía, crisis y depresión del SNC así como síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES) puede producirse durante cualquier
tratamiento con asparaginasa.
PRES puede producirse rara vez durante el tratamiento con cualquier asparaginasa. Este síndrome se caracteriza por la aparición en la imagen por resonancia magnética (RMN) de lesiones/edema reversibles (de unos días a meses de duración), principalmente en la región posterior del cerebro. Los síntomas de PRES abarcan fundamentalmente presión arterial elevada, crisis, cefaleas, cambios en el estado mental y alteración visual aguda (principalmente ceguera cortical o hemianopsia homónima).
No está claro si la causa del PRES es la asparaginasa, el tratamiento concomitante o las enfermedades subyacentes. PRES se trata sintomáticamente, incluidas las mediciones para tratar crisis. Puede ser necesaria la interrupción o reducción de la dosis de medicamentos inmunosupresores administrados de forma concomitante. Se aconseja consultar con un especialista.

Anticoncepción

Se debe utilizar anticoncepción durante el tratamiento y los 3 meses posteriores a la recepción de la última dosis de Enrylaze. Asimismo, se debe realizar a las mujeres una prueba de embarazo antes de iniciar el tratamiento con Enrylaze. Dado que no es posible descartar una interacción directa entre los anticonceptivos orales y Enrylaze, las pacientes en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos no hormonales durante el tratamiento (ver la sección 4.6).

Contenido de sodio

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis, esto es, esencialmente
"exento de sodio".

  4.5 - Interacciones con otros medicamentos de ENRYLAZE 10 mg/0,5 ml Sol. iny. y para perfus.

No se han realizado estudios de interacciones.

General

Se debe tener en cuenta la posibilidad de interacciones con medicamentos cuya farmacocinética o farmacodinámica se ven afectadas por los cambios inducidos por la asparaginasa en la función hepática o en los niveles de la proteína en plasma al administrar asparaginasa. La asparaginasa puede aumentar la toxicidad de otros medicamentos mediante su efecto en la función hepática.

Vincristina

La administración de asparaginasa simultáneamente o inmediatamente antes de vincristina puede estar asociada con un aumento en la toxicidad de vincristina. La asparaginasa inhibe el aclaramiento
hepático de vincristina.

Metotrexato, citarabina

No hay datos clínicos que indiquen que la administración previa o simultánea de la L-asparaginasa atenúe el efecto del metotrexato y la citarabina. La administración de la L-asparaginasa después de
metotrexato o citarabina tiene como resultado un efecto sinérgico. Sin embargo, se desconoce el efecto
clínico de la administración de la L-asparaginasa dependiente de la secuencia en la eficacia de metotrexato y citarabina.

Glucocorticoides

La administración de asparaginasa con o inmediatamente antes de glucocorticoides (p. ej., prednisona)
puede cambiar los parámetros de coagulación, como una disminución en los niveles de fibrinógeno y antitrombina III.

  4.6 - Embarazo y Lactancia de ENRYLAZE 10 mg/0,5 ml Sol. iny. y para perfus.

Mujeres en edad fértil/Anticoncepción en hombres y mujeres

Los hombres y las mujeres deben utilizar anticoncepción durante el tratamiento con Enrylaze con quimioterapia. Dado que se desconoce el periodo de tiempo tras el tratamiento con asparaginasa
cuando es seguro quedarse embarazada o engendrar un hijo, tanto hombres como mujeres deben
utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante al menos 3 meses tras la interrupción. Dado que no es posible descartar una interacción indirecta entre anticonceptivos orales y Enrylaze, las pacientes en
edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos no hormonales durante el tratamiento (ver
sección 4.4).

Embarazo

No hay datos sobre el uso de crisantaspasa recombinante en mujeres embarazadas. Según estudios con L-asparaginasa de Erwinia chrysanthemi en animales gestantes, la crisantaspasa recombinante puede provocar daño embrionario y fetal cuando se administra a una mujer embarazada (ver la sección 5.3).
Las mujeres en edad fértil deben realizarse una prueba de embarazo antes de iniciar Enrylaze. No debe utilizarse Enrylaze durante el embarazo, a no ser que la situación clínica de la mujer requiera tratamiento y justifique el riesgo potencial para el feto. Si el medicamento se administra durante el embarazo o si la paciente se queda embarazada durante el tratamiento con Enrylaze, se debe informar
a la mujer del posible riesgo para el feto.

Lactancia

Se desconoce si la crisantaspasa recombinante se excreta en la leche materna. Dada la posibilidad de reacciones adversas graves en niños pequeños/lactantes, se debe aconsejar a las madres interrumpir la
lactancia durante el tratamiento con Enrylaze y durante un periodo de dos semanas tras la última dosis.

Fertilidad

No se dispone de datos humanos sobre el efecto de la crisantaspasa recombinante en la fertilidad. En un estudio de desarrollo embrionario temprano y de fertilidad en ratas con crisantaspasa de Erwinia

chrysanthemi, no se produjo ningún efecto en la fertilidad femenina o masculina (márgenes de

exposición humana < 1) (ver la sección 5.3).

  4.7 - Efectos sobre la capacidad de conducción de ENRYLAZE 10 mg/0,5 ml Sol. iny. y para perfus.

La influencia de Enrylaze sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña. La influencia se basa en las reacciones adversas que pueden producirse durante el tratamiento (ver la sección 4.8).

  4.8 - Reacciones Adversas de ENRYLAZE 10 mg/0,5 ml Sol. iny. y para perfus.

Resumen del perfil de seguridad

Se produjeron reacciones adversas graves en el 59 % de los pacientes que recibieron Enrylaze en un ensayo clínico. Las reacciones adversas observadas con mayor frecuencia fueron neutropenia febril
(29 %), pirexia (10 %), vómitos (8 %), sepsis (7 %), hipersensibilidad al medicamento (6 %), náuseas
(6 %) y pancreatitis (5 %).
Las reacciones adversas más frecuentes fueron anemia (52 %), vómitos (49 %), trombocitopenia
(42 %), neutropenia (41 %), náuseas (38 %), neutropenia febril (32 %), fatiga (32 %), pirexia (32 %), apetito disminuido (29 %), transaminasa elevada (29 %), dolor abdominal (27 %), recuento de leucocitos disminuido (27 %), cefalea (25 %), diarrea (22 %) y recuento de linfocitos disminuido
(20 %).

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas observadas en un ensayo clínico se enumeran en la Tabla 1 mediante la clasificación por órganos y sistemas y por frecuencia. Las frecuencias identificadas son de pacientes
(n=228) que recibieron 6 dosis de Enrylaze, junto con un régimen quimioterapéutico multiagente. Algunas reacciones adversas enumeradas a continuación, como reacciones resultantes de la supresión
de la médula ósea e infecciones, están asociadas con regímenes quimioterapéuticos multiagente, y el papel causal de Enrylaze no está claro. En casos particulares de reacciones adversas, pueden haber
contribuido otros medicamentos del régimen.
Frecuencias definidas como: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100); raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). En cada agrupacion de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Tabla 1: Reacciones adversas en pacientes que reciben Enrylaze con quimioterapia multiagente

(Estudio JZP458-201)

clasificación por órganos y sistemas	Frecuencia	Reacción adversa
Infecciones e infestaciones	Frecuentes	Sepsis
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Muy frecuentes	Anemia, trombocitopenia, neutropenia, neutropenia febril
Trastornos del sistema inmunológico	Muy frecuentes	Hipersensibilidad a fármaco
Trastornos del sistema inmunológico	Frecuentes	Reacción anafiláctica, hipersensibilidad
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Muy frecuentes	Apetito disminuido, hiperglucemia, hipoalbuminemia
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Frecuentes	Hipertrigliceridemia, hipoglucemia, hiperamonemia
Trastornos psiquiátricos	Muy frecuentes	Ansiedad
Trastornos psiquiátricos	Frecuentes	Irritabilidad
Trastornos del sistema nervioso	Muy frecuentes	Cefalea
Trastornos del sistema nervioso	Frecuentes	Mareo
Trastornos del sistema nervioso	Poco frecuentes	Trombosis del seno sagital superior

Trastornos vasculares	Frecuentes	Hipotensión
Trastornos vasculares	Poco frecuentes	Trombosis en la vena yugular, trombosis venosa profunda
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	Frecuentes	Embolia pulmonar
Trastornos gastrointestinales	Muy frecuentes	Vómitos, náuseas, dolor abdominal, diarrea
Trastornos gastrointestinales	Frecuentes	Pancreatitis
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Frecuentes	Erupción maculopapular, prurito, erupción, urticaria, erupción eritematosa
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo	Muy frecuentes	Dolor en una extremidad
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Muy frecuentes	Fatiga, pirexia
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Frecuentes	Dolor en la zona de inyección, reacción en la zona de inyección
Exploraciones complementarias	Muy frecuentes	Transaminasa elevada, recuento de leucocitos disminuido, recuento de linfocitos disminuido, peso disminuido, bilirrubina en sangre elevada
Exploraciones complementarias	Frecuentes	Creatinina en sangre elevada, tiempo de tromboplastina parcial activada prolongado, fibrinógeno en sangre disminuido, antitrombina III disminuida
Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos	Muy frecuentes	Contusión
Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos	Frecuentes	Reacción relacionada con la perfusión

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Hipersensibilidad

Las reacciones de hipersensibilidad se notificaron como reacciones adversas en el ensayo clínico con Enrylaze. La incidencia de la hipersensibilidad al medicamento fue del 11 % y fue grave en el 8 % de los pacientes. La incidencia de reacción anafiláctica fue del 2 % y fue grave en todos los pacientes. En general, las reacciones de hipersensibilidad se observaron con mayor frecuencia en pacientes que recibieron Enrylaze por vía intravenosa. La frecuencia de reacciones de hipersensibilidad que llevaron a la interrupción fue del 10 % (ver la sección 4.4).

Pancreatitis

Se han notificado casos de pancreatitis incluidos los potencialmente mortales en el ensayo clínico con Enrylaze. La incidencia de pancreatitis fue del 7 %; la incidencia de acontecimientos graves de pancreatitis fue del 5 %; la incidencia de pancreatitis potencialmente mortal fue del 1 %. Un paciente desarrolló pseudoquiste pancreático tras pancreatitis aguda, que se resolvió sin secuelas. La frecuencia de pancreatitis en el Estudio JZP458-201 que llevó a la interrupción fue del 5 % (ver la sección 4.4).

Adultos y otras poblaciones especiales

A pesar de que no se ha estudiado el perfil de seguridad de adultos mayores de 25 años, algunas reacciones adversas como hepatotoxicidad, trombosis y pancreatitis se han notificado con mayor frecuencia en adultos con leucemia linfoblástica aguda que reciben otras asparaginasas que en pacientes pediátricos.

Inmunogenicidad

Se ha notificado que hay poca o ninguna reactividad cruzada entre la crisantaspasa y otra

asparaginasa derivada de E.coli.

Como con todas las proteínas terapéuticas, hay posibilidad de inmunogenicidad. Los ensayos de
inmunogenicidad dependen sobre todo de la sensibilidad y especificidad del ensayo y pueden verse influenciados por varios factores como metodología de ensayo, manipulación de muestras, el tiempo de recogida de muestras, tratamiento concomitante y enfermedad subyacente. Por estos motivos, la comparación de la incidencia de anticuerpos a Enrylaze con la incidencia de anticuerpos a otros productos puede ser engañosa.
Un análisis de pacientes que reciben Enrylaze por inyección intramuscular (n=167) o perfusión intravenosa (n=61) demostró que 116 de 228 (51 %) pacientes habían confirmado anticuerpos antifármaco (ADA) positivos hacia Enrylaze, 8 (7 %) de estos eran ADA positivos en la dosis previa 1.
Un total de 23 (20 %) pacientes con ADA experimentaron reacciones de hipersensibilidad, de los cuales 6 (5 %) tenían anticuerpos neutralizantes. De los pacientes ADA negativos 7/112 (6 %) experimentaron una reacción de hipersensibilidad.
Durante el transcurso del tratamiento 73 (63 %) pacientes pasaron a ser ADA negativos al menos una vez.

Perfusión intravenosa

• Se comprobó que un total de 34 (56 %) pacientes eran ADA positivos.

• 1 paciente era ADA positivo en la dosis previa 1.

• 33 pacientes desarrollaron ADA hacia Enrylaze tras su administración. 18 de estos pacientes posteriormente pasaron a ser ADA negativos al menos una vez durante el estudio.

• 12 (35 %) experimentaron reacciones de hipersensibilidad durante el estudio y, de estos pacientes, 2 tenían anticuerpos neutralizantes. De los pacientes ADA negativos 4/27 (15 %) experimentaron una reacción de hipersensibilidad.

Inyección intramuscular

• Se comprobó que un total de 82 (49 %) pacientes eran ADA positivos.

• 7 pacientes eran ADA positivos en la dosis previa 1.

• 75 pacientes desarrollaron ADA hacia Enrylaze tras su administración. 55 de estos pacientes posteriormente pasaron a ser ADA negativos al menos una vez durante el estudio.

• 11 (13 %) pacientes experimentaron reacciones de hipersensibilidad y, de estos pacientes,

4 tenían anticuerpos neutralizantes. De los pacientes ADA negativos, 7/85 (8 %)
experimentaron una reacción de hipersensibilidad.
La presencia de ADA no parece estar correlacionada con la aparición de reacciones de hipersensibilidad. Los niveles de SAA no se vieron afectados en los pacientes ADA positivos aplicables, ya que conservaron niveles de SAA ≥ 0,1 U/ml en todos los puntos temporales de 48 y
72 horas disponibles durante el Tratamiento 1. No se observó ningún impacto en la farmacocinética de
Enrylaze y el estado de ADA no resultó ser un factor significativo en el análisis farmacocinético de la población.

Población pediátrica

La mayor parte de los pacientes en el Estudio JZP458-201 eran niños de < 18 años 197/228 (86 %) y por lo tanto, no es adecuada una comparación de la frecuencia y la gravedad en reacciones adversas frente a otros grupos de edad.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los

profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional
de notificación incluido en el Apéndice V.

  4.9 - Sobredosificación de ENRYLAZE 10 mg/0,5 ml Sol. iny. y para perfus.

No se ha notificado ningún caso de sobredosis de Enrylaze con síntomas clínicos y no hay ningún antídoto específico. El tratamiento es sintomático y de apoyo.

  5. - PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

  5.1 - Propiedades farmacodinámicas de ENRYLAZE 10 mg/0,5 ml Sol. iny. y para perfus.

Grupo farmacoterapéutico: Otros agentes antineoplásicos código ATC: L01XX02. Mecanismo de acción
La asparaginasa es una encima que cataliza la conversión del aminoácido L-asparagina en ácido
L-aspártico y amonio. El efecto farmacológico de Enrylaze se basa en la muerte de células leucémicas debido a la depleción de asparagina plasmática. Las células leucémicas con baja expresión de
asparagina sintetasa tienen una capacidad reducida para sintetizar asparagina y, por lo tanto, depende
de una fuente exógena de asparagina para sobrevivir.

Eficacia clínica y seguridad

La eficacia y la seguridad de Enrylaze se determinó en los ensayos clínicos, un ensayo abierto, de dos partes, multicohorte, multicéntrico, quimioterapéutico multiagente que trató a 228 pacientes adultos y pediátricos con LLA o LLB que desarrollaron hipersensibilidad a las asparaginasas derivadas de

E. coli de acción prolongada. La edad media de los pacientes era de 10 años (intervalo, 1 a 25 años).

Los tratamientos previos de asparaginasa derivada de E. colide acción prolongada incluyeron pegaspargasa para todos los pacientes salvo uno que recibió otro tipo de asparaginasa derivada de

E. coli. En el Estudio JZP458-201, 190 (83 %) pacientes experimentaron una hipersensibilidad (Grado

≥ 3) a una asparaginasa derivada de E. coli de acción prolongada, 15 (7 %) pacientes experimentaron inactivación asintomática y 23 (10 %) pacientes experimentaron una reacción alérgica con
inactivación. El número de tratamientos de Enrylaze recibidos oscilaba de 1 a 15.
Los pacientes recibieron 6 dosis de Enrylaze, por vía intramuscular a 25 mg/m2 o 37,5 mg/m2 tres veces por semana (lunes/miércoles/viernes) o 25 mg/m2 los lunes y miércoles, luego 50 mg/m2 los viernes por perfusión intravenosa o una inyección intramuscular como reemplazo para cada dosis de asparaginasa derivada de E. coli restante en el plan de tratamiento de un paciente.
La determinación de la eficacia se basó en la demostración del logro y el mantenimiento de los niveles de la cifra mínima de actividad de la asparaginasa en suero (NSAA) ≥ 0,1 U/ml. Se ha demostrado que la actividad de la asparaginasa mínima en suero ≥ 0,1 U/ml se correlaciona con la depleción de la asparagina que predice la eficacia clínica (ver la sección 5.2).
Los niveles de NSAA observados durante los ensayos clínicos para pautas posológicas indicadas se indican en la Tabla 2.

Tabla 2: Niveles observados de NSAA ≥ 0,1 U/ml durante los ensayos clínicos

Punto temporal	Vía intramuscular 25 (MW)/ 50 (F) mg/m2	Vía intravenosa 25 (MW)/ 50 (F) mg/m2
Últimas 48 horas	95,9 % [90,4 %, 100,0 %]	89,8 % [82,1 %, 97,5 %]
Últimas 72 horas	89,8 % [81,3 %, 98,3 %]	40,0 % [26,4 %, 53,6 %]

MW=Lunes, miércoles

MWF=Lunes, miércoles, viernes

El resto de pautas posológicas recomendadas se basan en la interpolación de la farmacocinética (FC) y tasas de respuesta observadas con los regímenes investigados similares.

Población pediátrica

No se espera ninguna diferencia clínicamente significativa en la probabilidad de lograr una NSAA
terapéutica ≥ 0,1 U/ml basada en la edad (1 mes a 39 años) tras los regímenes propuestos de dosificación basados en el área de superficie corporal (ASC).

  5.2 - Propiedades farmacocinéticas de ENRYLAZE 10 mg/0,5 ml Sol. iny. y para perfus.

La FC de Enrylaze se determinó según la SAA. Los pacientes recibieron 6 dosis de Enrylaze en varias dosis por vía intramuscular el lunes, miércoles y viernes o 25 mg/m2 administradas por vía intramuscular o intravenosa el lunes y miércoles y 50 mg/m2 el viernes como reemplazo para cada dosis de una asparaginasa derivada de E. coli de acción prolongada restante en su plan de tratamiento inicial. La SAA máxima de crisantaspasa recombinante (Cmax) y el área bajo la curva del tiempo de SAA (AUC) aumentan de forma aproximadamente proporcional a lo largo de un intervalo posológico comprendido entre 12,5 y 50 mg/m2. La SAA mínima a las 48 horas (Cmin,48) o 72 horas (Cmin,72) posterior a la última dosis para crisantaspasa recombinante se resume en la Tabla 3.

Tabla 3: Parámetros farmacocinéticos de Enrylaze basados en SAA

Parámetro FCa	Media (IC 95 %) tras la última dosis
Parámetro FCa	25/25/50 mg/m2 Lunes, miércoles, viernes	25/25/50 mg/m2 Lunes, miércoles, viernes
Parámetro FCa	Intramuscular	Intravenosa
Cmin,48 (U/ml)	N=49	0,66 (0,54-0,77)	N=59	0,25 (0,20-0,29)
Cmin,72 (U/ml)	N=49	0,47 (0,35-0,59)	N=50	0,10 (0,07-0,13)

a: Cmin,48: La SAA mínima a las 48 horas posterior a la última dosis de 25 mg/m2 en el ciclo 1; Cmin,72: La SAA

mínima a las 72 horas posterior a la última dosis de 50 mg/m2 en el ciclo 1.

Absorción

La mediana Tmax de crisantaspasa recombinante es de 16 horas tras administración intramuscular. La biodisponibilidad absoluta media para administración intramuscular es del 38 %.

Distribución

Tras la administración intravenosa, la media geométrica (%CV) del volumen de distribución de crisantaspasa recombinante es de 1,75 l/m2 (14 %).

Biotransformación

Se espera que la crisantaspasa recombinante se metabolice en pequeños péptidos por vías catabólicas.

Eliminación

Tras la administración intravenosa, la media geométrica (%CV) del aclaramiento de crisantaspasa recombinante es de 0,14 l/hora/m2 (20 %).
La media geométrica (%CV) media vida es de 8,6 horas (13 %) tras administración intravenosa y
18,8 horas (11 %) tras administración intramuscular.

Poblaciones especiales

Deterioro renal y hepático

No hubo ningún estudio específico sobre el deterioro hepático o renal con Enrylaze.
Durante el tratamiento no es necesario un ajuste de la dosis para pacientes con bilirrubina
total ≤ 3 veces el límite superior normal; los datos son limitados relativos a Enrylaze en pacientes con
bilirrubina total > 3 a ≤ 10 veces el LSN.
No es necesario un ajuste de la dosis para pacientes con deterioro hepático preexistente leve o moderado (bilirrubina total > 1 a 3 veces el LSN o AST > al LSN). No hay datos suficientes en pacientes con deterioro hepático preexistente grave que permitan hacer una recomendación de dosis. No hay datos suficientes en pacientes con deterioro renal leve, moderado o grave que permitan hacer una recomendación de dosis.

Edad, peso, área de superficie corporal y género

No hubo diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética de Enrylaze según el peso (9 a
131 kg) o el género (n=138 hombres; n=88 mujeres) tras el ajuste de la dosis por el área de superficie corporal (ASC).
El volumen de distribución y el aclaramiento de crisantaspasa recombinante aumentan con el aumento del ASC (0,44 a 2,53 m2).
La edad afecta la constante de la tasa de absorción mientras que los sujetos más jóvenes presentan un valor de la constante de la tasa de absorción mayor, lo que conduce a una Tmax más temprana.

Raza

Los pacientes afroamericanos o de raza negra (n=24) presentaron un aclaramiento más reducido del
25 % que puede aumentar la exposición a SAA en comparación con el promedio de la población
(n=226). No es necesario un ajuste de la dosis en la población afroamericana. No hubo diferencias clínicamente significativas en el aclaramiento entre los pacientes hispanos (n=73) y no hispanos
(n=139).

Anticuerpos neutralizantes

Como ocurre con otras preparaciones de asparaginasa, se identificó el desarrollo de anticuerpos neutralizantes específicos con dosis repetidas.

  5.3 - Datos preclínicos sobre seguridad de ENRYLAZE 10 mg/0,5 ml Sol. iny. y para perfus.

En un estudio, la crisantaspasa recombinante se administró por vía intravenosa a grupos de ratas hasta
14 días consecutivos. Los efectos adversos en animales utilizados por primera vez, que fueron habituales para asparaginasas, se observaron en exposiciones superiores a 3,6 veces la máxima
humana.
No se han realizado estudios de carcinogenicidad, mutagenicidad y toxicidad para la reproducción con
Enrylaze.
En estudios de desarrollo embriofetal en ratas y conejos, la L-asparaginasa de Erwinia chrysanthemi produjo toxicidad maternal, aumento de resorciones, pérdida posterior a la implantación, toxicidad embriofetal o anormalidades macroscópicas a exposiciones inferiores a las observadas clínicamente (márgenes de exposición < 1).
En estudios de desarrollo pre- y postnatal y de fertilidad en ratas con L-asparaginasa de Erwinia chrysanthemi, no hubo efectos adversos en la fertilidad o el desarrollo, aunque las exposiciones fueron inferiores a las observadas clínicamente (márgenes de exposición < 1).

  6. - DATOS FARMACÉUTICOS

  6.1 - Lista de excipientes de ENRYLAZE 10 mg/0,5 ml Sol. iny. y para perfus.

Trehalosa dihidrato
Cloruro de sodio
Hidróxido de sodio (para ajuste de pH)
Fosfato de disodio
Dihidrogenofosfato de sodio monohidrato
Polisorbato 80
Agua para inyectables

  6.2 - Incompatibilidades de ENRYLAZE 10 mg/0,5 ml Sol. iny. y para perfus.

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros salvo los mencionados en la sección 6.6. Esto incluye la perfusión de otros medicamentos utilizando la misma línea de perfusión que Enrylaze.

  6.3 - Período de validez de ENRYLAZE 10 mg/0,5 ml Sol. iny. y para perfus.

Vial sin abrir

3 años.

Datos de estabilidad durante el uso

Desde un punto de vista microbiológico, a menos que el método de apertura/dilución impida el riesgo de contaminación microbiana, el producto se debe usar inmediatamente. Si no se usa inmediatamente,
las condiciones y tiempo de conservación durante su utilización son responsabilidad del usuario.

Preparación intramuscular

La estabilidad química y física durante su utilización para preparaciones intramusculares en una jeringa de polipropileno se ha demostrado hasta 8 horas a temperatura ambiente (15 °C – 25 °C) o
24 horas refrigerado (2 °C – 8 °C).

Preparación intravenosa

La estabilidad química y física durante su utilización para preparaciones intravenosas se ha demostrado hasta 12 horas a temperatura ambiente (15 °C – 25 °C) o 24 horas refrigerado
(2 °C – 8 °C). Los tiempos de conservación comienzan desde la extracción del volumen requerido de
los viales sin abrir. El tiempo de conservación en la bolsa intravenosa con el interior forrado de polietileno incluye el tiempo de administración de 2 horas (ver la sección 6.6).

  6.4 - Precauciones especiales de conservación de ENRYLAZE 10 mg/0,5 ml Sol. iny. y para perfus.

Conservar en nevera ( 2 °C – 8 °C) en posición vertical.
Conservar el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz. No congelar.
Para las condiciones de conservación tras la dilución del medicamento, ver la sección 6.3.

  6.5 - Naturaleza y contenido del recipiente de ENRYLAZE 10 mg/0,5 ml Sol. iny. y para perfus.

Vial de vidrio borosilicatado transparente de tipo 1 de 2 ml sellado con un tapón de goma de halobutilo y cierre de aluminio y una cápsula de cierre de plástico de color violeta.
Tamaño del envase: 3 viales.

  6.6 - Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones de ENRYLAZE 10 mg/0,5 ml Sol. iny. y para perfus.

Precauciones

La compatibilidad se ha demostrado en los siguientes materiales. No se han estudiado otros materiales.

• Jeringas de polipropileno

• Conjuntos de perfusión intravenosa de PVC, poliolefina, poliamida y etileno vinil acetato

Instrucciones de preparación

• Determinar la posología y la cantidad de viales de Enrylaze según el ASC del paciente en particular tal como se indica en la sección 4.2. Puede ser necesario más de un vial para una dosis completa

• Extraer de la nevera la cantidad adecuada de viales de Enrylaze

o No agitar los viales

o Cada vial debe inspeccionarse para detectar la posible presencia de partículas. Si se

observan partículas o el líquido del vial no es transparente, no debe utilizarse el vial

• Extraer el volumen necesario de Enrylaze en una jeringa

Siguientes pasos para la preparación de perfusión intravenosa

• La dosis preparada de Enrylaze en una jeringa se debe diluir posteriormente en una bolsa de perfusión que contenga 100 ml de solución inyectable de 9 mg/ml (0,9 %) de cloruro de sodio

• La dosis preparada de perfusión intravenosa debe ser un líquido transparente libre de partículas visibles.

o Si se observan partículas en la dosis preparada de perfusión intravenosa, la solución no debe utilizarse

o El inicio de la conservación mencionada comienza desde la extracción del volumen requerido del vial (ver sección 6.3)

o El tiempo de conservación de 12 o 24 horas incluye el tiempo de perfusión recomendado de 2 horas

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

  7. - TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Jazz Pharmaceuticals Ireland Ltd
5th Floor
Waterloo Exchange Waterloo Road Dublin 4
D04 E5W7
Irlanda

  8. - NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/23/1747/001

  9. - FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización:

  10. - FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia
Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu