EPIRUBICINA TEVA 2 mg/ml SOLUCION INYECTABLE Y PARA PERFUSION EFG   

Cada ml de solución inyectable y para perfusión contiene 2 mg de epirubicina hidrocloruro.

• 1 vial de 5 ml de solución contiene 10 mg de epirubicina hidrocloruro
• 1 vial de 10 ml de solución contiene 20 mg de epirubicina hidrocloruro
• 1 vial de 25 ml de solución contiene 50 mg de epirubicina hidrocloruro
• 1 vial de 75 ml de solución contiene 150 mg de epirubicina hidrocloruro
• 1 vial de 100 ml de solución contiene 200 mg de epirubicina hidrocloruro

Excipiente con efecto conocido:

1 ml de solución inyectable y para perfusión contiene 3,5 mg de sodio.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Solución inyectable y para perfusión.

Solución transparente de color rojo.

La epirubicina se emplea en el tratamiento de diversas condiciones neoplásicas, incluyendo:

• Carcinoma de mama
• Carcinoma gástrico

Se ha demostrado que la epirubicina administrada intravesicalmente es beneficiosa en el tratamiento de:

• Carcinoma de las células papilares de transición de la vejiga
• Carcinoma in situ
• Profilaxis intravesical de las recurrencias de carcinoma de vejiga superficial después de la resección transuretral.

Epirubicina hidrocloruro 2 mg/ml se puede usar para los cuadros de poliquimioterapia.

• Hipersensiblidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1 o a otras antraciclinas o antracenodionas.
• Lactancia

Vía intravenosa

• Mielosupresión persistente
• Insuficiencia hepática grave
• Infarto agudo de miocardio (incluyendo insuficiencia cardíaca grado IV, infarto agudo e infarto previo con insuficiencia cardíaca residual grado III ó IV, enfermedad inflamatoria aguda de corazón)
• Infarto de miocardio reciente
• Angina de pecho inestable
• Miocardiopatía
• Arritmias graves
• Pacientes con infecciones sistémicas agudas
• Tratamientos previos con dosis máximas acumuladas de epirubicina hidrocloruro y/u otras antraciclinas y antracenodionas (ver sección 4.4)

Vía intravesical

• Infecciones del tracto urinario
• Inflamación vesical
• Hematuria
• Tumores invasivos que penetran en la vejiga
• Problemas de cateterización
• Volumen elevado de orina residual
• Vejiga contraída

General - Sólo debe administrarse epirubicina bajo supervisión estricta de un médico especialista en el uso de tratamientos con citotóxicos.

La epirubicina no debe administrarse por vía subcutánea ni intramuscular.

Antes del tratamiento inicial deberán monitorizarse cuidadosamente diversos parámetros de laboratorio a nivel basal y de la función cardíaca.

Si la epirubicina se administra como una perfusión continua, ésta debe tener lugar preferiblemente mediante un catéter de vena central.

Los pacientes deben haberse recuperado de toxicidades agudas por tratamientos citotóxicos previos (tales como estomatitis, mucositis, neutropenia, trombocitopenia e infecciones generalizadas) antes de comenzar el tratamiento con epirubicina.

Mientras que el tratamiento con dosis elevadas de epirubicina hidrocloruro (por ej., ≥90mg/m2 cada 3-4 semanas) produce efectos adversos similares a los observados a dosis estándar (<90mg/m2 cada 3-4 semanas), puede aumentar la gravedad de la neutropenia y estomatitis/mucositis. El tratamiento con dosis elevadas de epirubicina hidrocloruro requiere atención especial por posibles complicaciones debidas a la mielosupresión profunda.

Función cardiaca – La cardiotoxicidad es un riesgo asociado a tratamientos con antraciclinas que puede manifestarse con efectos de manera temprana (agudos) o posteriormente (tardíos).

Ello implica una reducción persistente del voltaje de QRS, la prolongación más allá de los límites normales del intervalo sistólico (PEP/LVET) y la reducción en la fracción de eyección del ventrículo izquierdo. El diagnóstico clínico precoz de insuficiencia cardiaca inducida por agentes citostáticos parece ser esencial para el éxito del tratamiento con digitalis, diuréticos, vasodilatadores periféricos, una dieta de bajo contenido en sodio y descanso suficiente en cama. En consecuencia, la monitorización cardiaca de los pacientes tratados con epirubicina es extremadamente importante, y se aconseja evaluar la función cardiaca mediante técnicas no invasivas.

Efectos tempranos (agudos). La cardiotoxicidad aguda de epirubicina consiste principalmente en taquicardia sinusal y/o alteraciones en el electrocardiograma (ECG) tales como modificaciones no específicas de la onda ST-T. Además se han notificado taquiarritmias, incluyendo contracciones ventriculares prematuras, taquicardia ventricular y bradicardia, así como bloqueo atrioventricular y bloqueo completo de la rama derecha. Normalmente estos efectos no son indicativos de un posterior desarrollo de cardiotoxicidad tardía,  en raras ocasiones son de importancia clínica, y generalmente no son una razón para la interrupción del tratamiento con epirubicina.

Efectos tardíos (retardados). La cardiotoxiciad tardía normalmente se desarrolla cuando el curso del tratamiento con epirubicina está avanzado o de 2 a 3 meses después de la finalización del tratamiento, pero también se han notificado efectos a largo plazo (de varios meses a años después de la finalización del tratamiento). La miocardiopatía tardía se manifiesta por una reducción de la fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI), y/o signos y síntomas de insuficiencia cardiaca congestiva (ICC) tales como disnea, edema pulmonar, edema dependiente, cardiomegalia y hepatomegalia, oliguria, ascitis, derrame pleural y ritmo de galope. La ICC con peligro para la vida es la forma más grave de miocardiopatía inducida por antraciclinas y representa la toxicidad limitante de dosis acumulada del medicamento.

El riesgo de desarrollar ICC aumenta rápidamente con el aumento de dosis acumuladas totales de epirubicina hidrocloruro por encima de 900mg/m2 o una dosis acumulada menor en pacientes que recibieron radiación del área del mediastino; esta dosis acumulada solo debe excederse con precaución extrema (ver sección 5.1).

Debe evaluarse la función cardiaca, antes de someter a los pacientes a tratamiento con epirubicina y debe monitorizarse (por medio de un ECG, ecocardiografía o medida nuclear de la fracción de eyección (por medio de una angiografía radionuclear) a lo largo del tratamiento para minimizar el riesgo de la aparición de alteración cardiaca grave. El riesgo de deterioro cardiaco grave puede disminuirse a través de la monitorización regular de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) durante el ciclo del tratamiento con interrupción rápida de la epirubicina ante la primera señal de la función alterada. El método preferido para la evaluación repetida de la función cardiaca es la evaluación de la medida de LVEF por Ventriculografía con radionúcleidos (MUGA) o ecocardiografía (ECO). Se recomienda una evaluación cardiaca basal con un electrocardiograma y un escáner MUGA o una ECO, especialmente en pacientes con factores de riesgo para comprobar el incremento de la toxicidad cardiaca. Deben realizarse determinaciones repetidas de MUGA o ECO, de la LVEF, particularmente con dosis de antraciclina elevadas o acumuladas. La técnica empleada para la evaluación debe ser adecuada a lo largo del seguimiento.

Una dosis acumulada de 900 mg/m2 de epirubicina hidrocloruro sólo debe excederse con precaución extrema debido al riesgo de miocardiopatía.

Los factores de riesgo de toxicidad cardiaca incluyen enfermedad cardiovascular activa o latente, previa o concomitante a radioterapia del pericardio/mediastino, tratamiento previo con otras antraciclinas o antracenodionas, y uso concomitante de otros medicamentos con capacidad para suprimir la contractilidad cardiaca o cardiotóxicos (por ejemplo trastuzumab) con aumento de riesgo en pacientes de edad avanzada (ver sección 4.5).

Se ha observado insuficiencia cardíaca (New York Heart Association [NYHA] clase II-IV) en pacientes tratados con trastuzumab en monoterapia o en combinación con antraciclinas como epirubicina. Dicha insuficiencia puede ser de moderada a grave y se ha asociado a fallecimiento.

Normalmente no debe usarse trastuzumab y antraciclinas como epirubicina en combinación, excepto en ensayos clínicos bien controlados con monitorización cardiaca.

Los pacientes tratados previamente con antraciclinas presentan riesgo adicional de cardiotoxicidad con el tratamiento con trastuzumab, aunque el riesgo es menor que con el uso simultáneo de trastuzumab y antraciclinas.

La semi-vida notificada de trastuzumab es variable. Trastuzumab puede persistir en el torrente circulatorio hasta 7 meses tras la finalización del tratamiento con trastuzumab. Tras la supresión de trastuzumab, los pacientes que reciban antraciclinas como epirubicina pueden posiblemente tener un mayor riesgo de padecer cardiotoxicidad. Si fuera posible, el especialista debe evitar el tratamiento basado en antraciclinas hasta 7 meses tras finalizar el tratamiento con trastuzumab. En caso de que se empleen antraciclinas como epirubicina, se debe monitorizar cuidadosamente la función cardíaca del paciente.

Si se desarrolla insuficiencia cardíaca sintomática durante la terapia con trastuzumab después del tratamiento con epirubicina, debe tratarse con los medicamentos habituales para estos casos.

La monitorización de la función cardiaca debe ser particularmente estricta en pacientes que reciben dosis altas acumuladas y los que presentan factores de riesgo. Los pacientes de edad avanzada, niños y pacientes con antecedentes de enfermedad cardiaca presentan mayor riesgo de desarrollar cardiotoxicidad.

Sin embargo, la cardiotoxicidad por epirubicina puede aparecer a dosis acumuladas menores con o sin factores de riesgo cardiaco.

Ha habido notificaciones esporádicas de acontecimientos cardiotóxicos fetales y/o neonatales, incluida la muerte fetal, tras la exposición intrauterina a epirubicina (ver sección 4.6).

Es probable que la toxicidad de epirubicina y otras antraciclinas o antracenodionas sea aditiva.

Toxicidad hematológica - Al igual que otros agentes citotóxicos, epirubicina puede producir mielosupresión. Deben evaluarse los perfiles hematológicos antes y durante cada ciclo de tratamiento con epirubicina, incluyendo recuento diferencial de glóbulos blancos (RDL). La manifestación predominante de toxicidad hematológica por epirubicina es leucopenia y/o granulocitopenia (neutropenia) reversible y dependiente de la dosis y es la toxicidad aguda más frecuente limitante de la dosis de este medicamento. La leucopenia y la neutropenia son generalmente más graves con pautas de dosis altas, alcanzando los niveles más bajos en la mayoría de los casos entre el día 10 y 14 después de la administración; esto es normalmente transitorio, volviendo los valores de recuento de RDL/neutrófilos a la normalidad sobre el día 21 en la mayoría de los casos. Además se puede producir trombocitopenia y anemia. Las consecuencias clínicas de la mielosupresión grave incluyen fiebre, infección, sepsis/septicemia, shock séptico, hemorragia, hipoxia tisular, o muerte.

Leucemia secundaria – se ha notificado leucemia secundaria, con o sin fase preleucémica, en pacientes en tratamiento con antraciclinas, incluyendo la epirubicina. La leucemia secundaria es más frecuente cuando dichos medicamentos se administran en combinación con agentes antineoplásicos que dañan el ADN, en combinación con radioterapia, en pacientes tratados previamente de forma intensiva con citotóxicos, o cuando se ha aumentado la dosis de antraciclinas. Estas leucemias pueden tener un periodo de latencia de 1 a 3 años (ver sección 5.1).

Gastrointestinal – Epirubicina es emético. Generalmente, después de la administración del medicamento aparece mucositis/estomatitis, y en casos graves, puede progresar en pocos días a ulceraciones mucosas. La mayoría de los pacientes se recupera de este efecto adverso en la tercera semana de tratamiento.

Función hepática – La epirubicina se elimina principalmente por vía hepatobiliar. Por lo tanto, es necesario evaluar los niveles de bilirrubina sérica total, fosfatasa alcalina, AST y ALT antes del tratamiento y durante el mismo. En pacientes con niveles elevados de bilirrubina o de AST el aclaramiento de epirubicina puede retrasarse, lo que puede llevar a un aumento de la toxicidad general. En estos pacientes se recomienda una reducción de la dosis (ver sección 4.2 y 5.2).

No se debe utilizar epirubicina en pacientes con trastornos graves de la función hepática (ver sección 4.3).

Función renal – Deberá evaluarse la creatinina sérica antes y durante el tratamiento. Será necesario un ajuste de dosis en pacientes con creatinina sérica > 5 mg/dl (ver sección 4.2).

Efectos en el lugar de la inyección – Puede producirse fleboesclerosis por una inyección en un vaso pequeño o por inyecciones repetidas en la misma vena. El seguimiento de los procedimientos de administración recomendados puede minimizar el riesgo de flebitis/tromboflebitis en el lugar de la inyección (ver sección 4.2).

Extravasación – La extravasación de epirubicina durante la inyección intravenosa puede producir dolor local, lesiones titulares graves (vesicación, celulitis grave) y necrosis. Si se produjeran signos o síntomas de extravasación durante la administración intravenosa de epirubicina, deberá interrumpirse inmediatamente la perfusión del medicamento. El efecto adverso de la extravasación de antraciclinas puede prevenirse o reducirse con el uso inmediato de un tratamiento específico como por ejemplo dexrazoxano (referirse a las indicaciones de uso relevantes). El dolor del paciente se podrá aliviar enfriando la zona y manteniéndola fría, usando ácido hialurónico y dimetil sulfóxido (DMSO). Deberá controlarse estrechamente al paciente durante un tiempo después, ya que varias semanas después de que se produzca la extravasación se puede producir necrosis, para una posible escisión deberá consultarse con un cirujano plástico.

Otros – Al igual que con otros agentes citotóxicos, se ha notificado de forma casual, fenómenos de tromboflebitis y tromboembolismo, incluyendo embolismo pulmonar (en algunos casos fatal) con el uso de epirubicina.

Síndrome de lisis tumoral - Epirubicina puede inducir hiperuricemia por el catabolismo extensivo de purina como resultado de una rápida lisis de las células neoplásicas (síndrome de lisis tumoral). Por tanto deben comprobarse los niveles sanguíneos de ácido úrico, potasio, fosfato cálcico y creatinina después del tratamiento inicial. La hidratación, la alcalinización de la orina y la profilaxis con alopurinol para prevenir la hiperuricemia pueden minimizar las posibles complicaciones del síndrome de lisis tumoral.

Efectos inmunosupresores/aumento de sensibilidad a infecciones – La administración de vacunas vivas o atenuadas en pacientes inmunocomprometidos por agentes quimioterápicos incluyendo la epirubicina, puede provocar infecciones graves o fatales (ver sección 4.5). Deberá evitarse la vacunación con vacunas vivas en pacientes en tratamiento con epirubicina. Pueden administrarse las vacunas inactivadas; sin embargo, la respuesta a tales vacunas puede disminuir.

Sistema reproductor - La epirubicina puede producir genotoxicidad. Los hombres y mujeres tratados con epirubicina deben utilizar medidas anticonceptivas adecuadas. Los pacientes que deseen tener hijos después de la finalización del tratamiento deben pedir consejo sobre orientación genética si es apropiado y está disponible (ver sección 4.6).

Advertencias Adicionales y Precauciones para Otras Vías de Administración

Vía intravesical - La administración de epirubicina puede producir síntomas de cistitis química (tales como disuria, poliuria, nocturia, estranguria, hematuria, malestar vesical, necrosis de la pared de la vejiga) y constricción vesical. Se requiere atención especial por si surgen problemas de cateterización (por ejemplo obstrucción uretral por tumores masivos intravesicales).

Vía intraarterial – La administración intraarterial de epirubicina (embolización arterial transcatéter para tratamientos regionales o localizados de carcinoma hepatocelular primario o metástasis hepática) puede producir (además de la toxicidad sistémica cualitativamente similar observada después de la administración intravenosa de epirubicina) efectos regionales o localizados que incluyen úlceras gastroduodenales (probablemente debidas al reflujo de medicamentos en la arteria gástrica) y estrechamiento de los conductos biliares por colangitis esclerosante inducida por medicamentos. Esta vía de administración puede producir necrosis diseminada en el tejido perfundido.

Excipientes

Sodio

Este medicamento contiene 18 mg de sodio por vial de 5 ml, equivalente al 0,9 % de la ingesta máxima diaria de 2 g de sodio recomendada por la OMS para un adulto.

Este medicamento contiene 35 mg de sodio por vial de 10 ml, equivalente al 1,8 % de la ingesta máxima diaria de 2 g de sodio recomendada por la OMS para un adulto.

Este medicamento contiene 89 mg de sodio por vial de 25 ml, equivalente al 4,4 % de la ingesta máxima diaria de 2 g de sodio recomendada por la OMS para un adulto.

Este medicamento contiene 266 mg de sodio por vial de 75 ml, equivalente al 13,3 % de la ingesta máxima diaria de 2 g de sodio recomendada por la OMS para un adulto.

Este medicamento contiene 354 mg de sodio por vial de 100 ml, equivalente al 17,7 % de la ingesta máxima diaria de 2 g de sodio recomendada por la OMS para un adulto.

La epirubicina se utiliza principalmente en combinación con otros citotóxicos. Se puede producir toxicidad aditiva especialmente con respecto a los efectos en médula ósea/hematológicos y gastrointestinales (ver sección 4.4). Se debe monitorizar la función cardiaca de los pacientes en tratamiento con epirubicina en combinación con otros quimioterápicos con potencial cardiotóxico (por ejemplo, 5-fluorouracilo, ciclofosfamida, taxanos, cisplatino), o radioterapia concomitante (o previa) en el área mediastínica, así como cuando se administre epirubicina en combinación con otros agentes cardioactivos (por ej: bloqueantes de los canales de calcio).

La epirubicina se metaboliza principalmente en el hígado. Los cambios en la función hepática inducidos por tratamientos concomitantes pueden afectar al metabolismo de la epirubicina, farmacocinética, eficacia terapeutica y/o toxicidad (ver sección 4.4).

Las antraciclinas incluyendo la epirubicina no deben administrarse en combinación con otros agentes cardiotóxicos a menos que la función cardiaca del paciente esté estrictamente monitorizada. Los pacientes que reciben tratamiento con antraciclinas después de interrumpir un tratamiento con otros agentes cardiotóxicos, especialmente los que presentan largas semividas como el trastuzumab, pueden presentar un riesgo elevado de desarrollar cardiotoxicidad. La semivida de trastuzumab es variable y puede permanecer en la circulación hasta 7 meses después. Por tanto, si es posible, los médicos deberán evitar tratamientos con antraciclinas hasta 7 meses después de interrumpir el tratamiento con trastuzumab si es posible. Si se utilizan las antraciclinas antes de este momento, se recomienda una cuidadosa monitorización de la función cardiaca.

En pacientes que reciben epirubicina deberá evitarse la vacunación con vacunas vivas.

Podrán administrarse vacunas muertas o inactivadas: sin embargo, puede disminuir la respuesta a dichas vacunas.

La administración de 400 mg de cimetidina, dos veces al día, antes de 100 mg/m2  de epirubicina hidrocloruro cada tres semanas produjo un aumento del 50 % del área bajo la curva de epirubicina y un aumento del 41% del área bajo la curva de epirubicinol (en el segundo caso, p<0,05). No se observó reducción en el área bajo la curva de 7-deoxidoxorubicinol aglicona ni en el flujo sanguíneo hepático, de forma que los resultados no se explican mediante la reducción en la actividad del citocromo P-450.

Durante el tratamiento con epirubicina debe interrumpirse la cimetidina.

Cuando se administra antes de la epirubicina, paclitaxel puede aumentar las concentraciones de epirubicina inalterada y sus metabolitos en plasma, no siendo estos últimos tóxicos ni activos. En un estudio, la toxicidad hematológica fue mayor cuando el paclitaxel se administró antes que la epirubicina comparado con la toxicidad cuando se administró después de epirubicina.

La coadministración de paclitaxel o docetaxel no afectó a la farmacocinética de epirubicina cuando se administró epirubicina antes que los taxanos.

Puede utilizarse esta combinación si se utiliza la administración escalonada de ambos medicamentos La perfusión de epirubicina y paclitaxel debe realizarse con un intervalo de al menos 24 horas entre ambos.

El dexverapamilo puede alterar la farmacocinética de epirubicina y posiblemente aumentar sus efectos depresores sobre la médula ósea.

Un estudio demostró que docetaxel puede incrementar las concentraciones plasmáticas de los metabolitos de epirubicina cuando se administra inmediatamente después de la epirubicina.

La quinina puede acelerar la distribución inicial de la epirubicina de la sangre al interior de los tejidos y puede tener influencia en la división de las células rojas sanguíneas de la epirubicina.

La coadministración de interferón α2b puede causar una reducción de la vida media de eliminación terminal y del aclaramiento total de epirubicina.

Es necesario tener en cuenta la posibilidad de una marcada alteración de la hematopoyesis si se ha recibido (pre-) tratamiento con medicamentos que pueden afectar la médula ósea (por ejemplo, agentes citostáticos, sulfonamidas, cloranfenicol, difenilhidantoína, derivados de la amidopirina, agentes antiretrovirales).

Puede producirse un aumento de mielosupresión en pacientes que reciben tratamiento con la combinación de antraciclina y dexrazoxano.

Población pediátrica

Los estudios de interacción solo se han realizado en adultos.

Embarazo

Hay una cantidad limitada de datos sobre el uso de epirubicina en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva (ver sección 5.3). No se debe utilizar epirubicina hidrocloruro 2 mg/ml durante el embarazo a menos que el estado clínico de la mujer requiera tratamiento con epirubicina.

Evitar el uso de epirubicina durante el primer trimestre. Los datos humanos disponibles no establecen la presencia o ausencia de defectos congénitos importantes y abortos espontáneos relacionados con el uso de eppirubicina durante el segundo y tercer trimestre.

Ha habido notificaciones esporádicas de hipoquinesia ventricular transitoria fetal y/o neonatal, elevación transitoria de las enzimas cardiacas y muerte fetal por sospecha de cardiotoxicidad inducida por antraciclinas tras la exposición intrauterina a epirubicina en el segundo y/o tercer trimestre (ver sección 4.4). Supervise al feto y/o al recién nacido en busca de cardiotoxicidad y realice pruebas de acuerdo con los estándares de atención.

Lactancia

Se desconoce si la epirubicina se excreta por la leche materna. Debido a que muchos medicamentos, incluyendo otras antraciclinas, se excretan por la leche materna y por el posible riesgo de reacciones adversas graves en bebés lactantes de madres en tratamiento con epirubicina, se debe recomendar a las mujeres lactantes que no amamanten durante el tratamiento con epirubicina y durante al menos 7 días después de la última dosis.

Fertilidad

Epirubicina puede inducir daño cromosómico en los espermatozoides humanos. Los hombres sometidos a tratamiento con epirubicina deben pedir consejo sobre la conservación de esperma por la posibilidad de una esterilidad irreversible debida al tratamiento.

Epirubicina puede producir amenorrea o menopausia prematura en mujeres premenopáusicas.

Mujeres en edad fértil/anticoncepción en hombres y mujeres

Se debe advertir a las mujeres en edad fértil que eviten quedarse embarazadas durante el tratamiento y que utilicen métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento y durante al menos 6,5 meses después de la última dosis.

Se debe recomendar a los hombres en tratamiento con epirubicina que utilicen métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante al menos 3,5 meses después de la última dosis.

No se ha evaluado sistemáticamente el efecto de epirubicina sobre la capacidad para conducir o utilizar maquinaria.

Sin embargo, la epirubicina puede provocar náuseas y vómitos, que pueden deteriorar temporalmente la capacidad para conducir o para utilizar máquinas

Se han observado y notificado los siguientes efectos adversos durante el tratamiento con epirubicina a las siguientes frecuencias: Muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a <1/100), raras (≥ 1/10.000 a <1/1.000),  muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Se puede esperar que más del 10% de los pacientes tratados puedan desarrollar efectos adversos. Los efectos adversos más frecuentes son mielosupresión, efectos adversos gastrointestinales, anorexia, alopecia e infección.

* Reacciones adversas identificadas durante la post-comercialización

# después de la administración intravesical (ver sección 4.4)

a puede ocurrir como resultado de mielosupresión

b por ejemplo, lesiones tisulares graves

c con o sin una fase preleucémica, en pacientes tratados con epirubicina en combinación con agentes antineoplásicos que dañan el ADN. Estas leucemias tienen una latencia corta (1-3 años).

d reacciones anafilácticas/anafilactoides con o sin shock, incluyendo erupción cutánea, prurito, fiebre y escalofríos

e con dosis altas

f en casos aislados con desenlace fatal

g ocurren a menudo dentro de las primeras 24 horas (en casi todos los pacientes)

h pueden ocurrir de 5 a 10 días después de iniciar el tratamiento

i pueden resultar en deshidratación

j en el 60-90% de los casos tratados. Se trata de un crecimiento deficiente de la barba en los hombres. La alopecia depende de la dosis y en la mayoría de los casos es reversible

k coloración rojiza de la orina durante 1 o 2 días después de la administración

l en pacientes que fueron tratados con una dosis alta

m tras una inyección paravenosa accidental

Administración intravesical:

Debido a que solo se reabsorbe una pequeña cantidad de principio activo después de una instilación intravesical, las reacciones adversas sistémicas graves del medicamento así como las reacciones alérgicas son raras. Se ha notificado con frecuencia reacciones locales de tipo sensación de ardor y micción frecuente (polaquiuria). Ocasionalmente se ha notificado cistitis química o bacteriana (ver sección 4.4). La mayoría de estas reacciones adversas son reversibles.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio / riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano Website: www.notificaram.es

Una sobredosis aguda con epirubicina podría dar lugar a una mielosupresión grave (principalmente leucopenia y trombocitopenia), efectos tóxicos gastrointestinales (principalmente mucositis) y complicaciones cardiacas agudas. Durante este periodo se requerirá de una transfusión sanguínea al igual que de un aislamiento en una habitación estéril. Se ha observado insuficiencia cardiaca tardía con antraciclinas varios meses a años después de la interrupción del tratamiento (ver sección 4.4). Los pacientes deberán ser monitorizados cuidadosamente. Si aparecen signos de insuficiencia cardíaca, los pacientes deberán ser tratados de acuerdo a los procedimientos convencionales.

Tratamiento

Sintomático. No es posible la dialización de epirubicina

Grupo farmacéutico: Antraciclinas y sustancias relaciones. Código ATC: L01DB03

El mecanismo de acción de la epirubicina depende de su capacidad de unirse al ADN. En estudios de cultivos celulares se ha demostrado una penetración celular rápida, localización en el núcleo e inhibición de la síntesis de ácidos nucleicos y mitosis. Se ha demostrado la actividad de epirubicina sobre un amplio espectro de tumores experimentales, incluyendo leucemias L1210 y P388, sarcomas SA 180 (formas sólidas y ascítica), melanoma B16, carcinoma de mama, carcinoma pulmonar de Lewis y carcinoma de colon 38, aún más ha demostrado actividad contra los tumores humanos trasplantados en ratones atímicos desnudos (melanomas, carcinomas de mama, pulmonar, prostático y ovárico).

En pacientes con una función hepática y renal normal, se observa un patrón tri-exponencial de disminución en el nivel en plasma después de la inyección intravenosa de 60-150 mg/m2 de epirubicina hidrocloruro con una fase inicial muy rápida y una fase terminal lenta con una vida media promedio de unas 40 horas. Estas dosis entran dentro de los límites de linealidad farmacocinética, tanto en función de los valores de aclaramiento plasmático como de la vía metabólica. Los estudios de distribución en ratas mostraron que la epirubicina no atravesaba la barrera hematoencefálica. Los altos valores de eliminación en plasma de epirubicina (0,9 l/min) y los lentos métodos de eliminación indican un gran volumen de distribución.

Biotransformación

Los metabolitos principales que han sido identificados son epirubicinol (13-OH epirubicina), glucurónidos de epirubicina y de epirubicinol.

La 4´-O-glucuronidación permite distinguir entre epirubicina y doxorubicina y a ella podría deberse la eliminación más rápida de epirubicina y su menor toxicidad. Los niveles en plasma del metabolito principal, epirubicinol, son consistentemente inferiores y virtualmente paralelos a los del fármaco inalterado.

Eliminación

Aproximadamente 9-10% de la dosis administrada se elimina por excreción urinaria en 48 horas. La ruta principal de la eliminación de epirubicina es la excreción hepática, aproximadamente un 40% de la dosis administrada se recupera en la bilis en 72 horas. Un trastorno de la función hepática provoca un aumento de los niveles plasmáticos y requiere una reducción de la dosis.

Después de la dosificación repetida con epirubicina, se encontró que los órganos diana en ratas, conejos y perros están en el sistema hemolinfopoyético, tracto GI, riñones, hígado y órganos de reproducción. La epirubicina también es cardiotóxica en ratas, conejos y perros.

Como es el caso con otras antraciclinas, la epirubicina es mutagénica, genotóxica, embriotóxica y carcinogénica en ratas.

Estudios peri/posnatales en ratas muestran efectos adversos en las crías a dosis terapéuticas. Se desconoce si la epirubicina se excreta por la leche materna.

No se observaron malformaciones en ratas o conejos, pero como con otras antraciclinas y agentes citotóxicos, la epirubicina debe considerarse potencialmente teratogénica.

Los estudios en animales indican que la epirubicina tiene un índice terapéutico más favorable y una menor toxicidad sistémica y cardiaca que la doxorubicina.

En un estudio de tolerancia local en ratas y ratones se demostró que la extravasación de epirubicina causa necrosis tisular.

Cloruro sódico

Ácido clorhídrico, para ajustar pH

Agua para inyección

Debe evitarse el contacto prolongado con soluciones de pH alcalino ya que causarían la hidrólisis (degradación) de la sustancia activa. Epirubicina Teva 2 mg/ml no debe mezclarse con heparina debido a una posible precipitación.

Este medicamento no debe mezclarse con otros fármacos excepto los descritos en la sección 6.6.

2 años

Epirubicina Teva 2 mg/ml puede ser diluida con NaCl 0.9% o glucosa al 5%  y administrarse por vía intravenosa. Para la administración intravesical, el medicamento debe diluirse con NaCl 0,9% o agua estéril.

La estabilidad física y química es la siguiente:

Desde el punto de vista microbiológico, el medicamento se debe utilizar inmediatamente. Si no es así, los tiempos de conservación y las condiciones previas al uso son responsabilidad del usuario y no deberán exceder de 24 horas a 2-8ºC.

Conservar en nevera (2-8ºC).

Almacenamiento y transporte refrigerado.

No congelar.

Para las condiciones de conservación del medicamento diluido y condiciones de almacenamiento después de la apertura, ver sección 6.3

La conservación de la solución para inyección en condiciones de frío puede dar lugar a la formación de un producto gelatinoso. Este producto gelatinoso pasará de ligeramente viscoso a una solución móvil después de 2 horas, y como máximo 4 horas a temperatura ambiente (15-25 ºC)

Epirubicina Teva 2 mg/ml se presenta en viales de vidrio tipo I incoloros con tapón de goma bromobutilo, sellado de aluminio y tapón tipo snap-cap, de 5 ml, 10 ml, 25 ml, 75 ml, y 100 ml respectivamente de solución inyectable y para perfusión.

Cada envase contiene un solo vial.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envase.

Si se tiene que preparar una solución para perfusión, ésta debe prepararse por personal cualificado bajo condiciones asépticas.

La preparación de una solución para perfusión deberá hacerse en un área aséptica designada.

El personal que trabaja con Epirubicina Teva 2 mg/ml deberá usar guantes protectores, gafas de seguridad y mascarilla.

Epirubicina Teva 2 mg/ml se puede diluir en NaCl 0,9% o en glucosa 5% y administrarse por vía intravenosa. La solución debe prepararse inmediatamente antes de su uso.

Para administración intravesical el producto debe  diluirse con NaCl 0,9% o con agua estéril. La concentración de la dilución debe ser 0,6-1,6 mg/ml.

Epirubicina Teva 2 mg/ml no contiene conservantes y por tanto es para un solo uso. Después de su uso la eliminación del medicamento no utilizado se realizará de acuerdo con la normativa local para agentes citostáticos. Ver abajo “Eliminación”.

La neutralización de los derrames o escapes del medicamento se pueden realizar con una solución de hipoclorito de sodio al 1% o simplemente con una agente tamponante de fosfato (pH>8) hasta que la solución se decolore. Todos los utensilios de limpieza se eliminarán como se menciona en “Eliminación”

Las mujeres embarazadas deben evitar el contacto con agentes citostáticos.

Las excretas y los vómitos han de limpiarse con cuidado.

Un vial dañado debe tratarse con las mismas precauciones y debe considerarse como desechos contaminados. Los desechos contaminados deben almacenarse en contenedores especiales identificados apropiados. Ver “Eliminación”.

Eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado, y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

Teva Pharma S.L.U.

C/ Anabel Segura, 11. Edificio Albatros B, 1ª planta

Alcobendas, 28108 Madrid (España)

70.763

11/03/2010

Noviembre 2022