EXITAL 50 MG COMPRIMIDOS DE LIBERACION PROLONGADA EFG   

Cada comprimido contiene 50 mg de desvenlafaxina (como benzoato).

Cada comprimido contiene 100 mg de desvenlafaxina (como benzoato).

Excipiente(s) con efecto conocido:

Cada comprimido de 100 mg contiene 0,145 mg de amarillo anaranjado S (E110) (ver sección 4.4).

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

Comprimido de liberación prolongada.

50 mg: Comprimidos de color rosa claro, biconvexos, con forma redonda, con un diámetro de 9,6 ± 0,2 mm.

100 mg: Comprimidos de color naranja rojizo, biconvexos, con forma redonda, con un diámetro de 10,1 ± 0,2 mm.

Tratamiento del trastorno depresivo mayor (TDM) en adultos.

Hipersensibilidad al principio activo, a venlafaxina, o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Desvenlafaxina no debe administrarse concomitantemente con inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO), o hasta pasados 14 días desde la interrupción del tratamiento con un IMAO. Teniendo en cuenta la semivida de desvenlafaxina, no debe iniciarse el tratamiento con un IMAO hasta pasados al menos 7 días desde la interrupción del tratamiento con desvenlafaxina (ver sección 4.5). También está contraindicado iniciar el tratamiento con succinato de desvenlafaxina en pacientes que estén en tratamiento con un IMAO reversible como linezolid o a los que se haya administrado azul de metileno por vía intravenosa, ya que aumenta el riesgo de sufrir un síndrome serotoninérgico (ver secciones 4.2 y 4.4).

Información para los pacientes: Los pacientes que tomen Desvenlafaxina  pueden encontrar la matriz del comprimido en sus heces o en la colostomía. Se debe informar a los pacientes de que, aunque eso suceda, el principio activo del medicamento ya ha sido adsorbido.

Comportamiento suicida, empeoramiento clínico de los síntomas depresivos, cambios inusuales en la conducta.

La depresión se asocia con un riesgo incrementado de pensamientos suicidas, autoagresión y suicidio (acontecimientos relacionados con el suicidio). Este riesgo persiste hasta que se alcanza una remisión significativa. Dado que dicha mejoría puede no alcanzarse durante las primeras semanas o más de tratamiento, los pacientes deben ser estrechamente vigilados durante ese periodo. La experiencia clínica indica que el riesgo de suicidio puede aumentar cuando comienza a mejorar el cuadro clínico.

Se sabe que los pacientes con antecedentes de acontecimientos relacionados con el suicidio y aquellos que presentan un grado significativo de ideación suicida previo al inicio del tratamiento tienen un mayor riesgo de pensamientos suicidas o intento de suicidio, por lo que deben ser cuidadosamente vigilados durante el tratamiento. Un meta-análisis de ensayos clínicos controlados con placebo de medicamentos antidepresivos en pacientes adultos con trastornos psiquiátricos mostró un aumento del riesgo de comportamiento suicida con antidepresivos en comparación con placebo en pacientes menores de 25 años de edad.

La estrecha supervisión de los pacientes y, en particular de aquellos con alto riesgo, debe acompañar a la terapia farmacológica especialmente al inicio del tratamiento y tras los cambios de dosis. Los pacientes (y sus cuidadores) deben ser alertados sobre la necesidad de vigilar la aparición de cualquier empeoramiento clínico, comportamiento o pensamientos suicidas y cambios inusuales en el comportamiento y de buscar atención médica inmediatamente si aparecen estos síntomas.

En pacientes que reciben tratamiento con desvenlafaxina, debe controlarse estrechamente la aparición de empeoramiento clínico de los síntomas depresivos, pensamientos suicidas y cambios inusuales de la conducta. Los pacientes, familiares y cuidadores deben ser alertados de la necesidad de controlar la aparición de empeoramiento de la depresión, ideas suicidas u otros síntomas conductuales inusuales como ansiedad, agitación, crisis de angustia, insomnio, irritabilidad, hostilidad, agresividad, impulsividad, acatisia (inquietud psicomotora), hipomanía y manía, especialmente al iniciar el tratamiento o siempre que se efectúen cambios en la dosis o en la pauta posológica. Los pacientes, familiares y/o cuidadores deben solicitar atención médica inmediatamente si estos síntomas aparecen. En el caso de pacientes con riesgo de intento de suicido, debe administrarse la menor cantidad de medicamento a fin de reducir el riesgo de sobredosis.

Disfunción sexual

Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) y los inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN) pueden causar síntomas de disfunción sexual (ver sección 4.8). Se han notificado casos de disfunción sexual de larga duración en los que los síntomas persisten a pesar de la suspensión del ISRS/IRSN.

Población pediátrica

Desvenlafaxina no deberá utilizarse en el tratamiento de niños y adolescentes menores de 18 años. Los comportamientos suicidas (intentos de suicidio e ideas de suicidio) y la hostilidad (predominantemente agresión, comportamiento de confrontación e irritación), fueron constatados con más frecuencia en ensayos clínicos con niños y adolescentes tratados con antidepresivos frente a aquellos tratados con placebo. Si se adoptase, no obstante, la decisión, sobre la base de las pruebas médicas, de efectuar el tratamiento, deberá supervisarse cuidadosamente en el paciente la aparición de síntomas de suicidio. Además, no se dispone de datos sobre la seguridad a largo plazo en niños y adolescentes por lo que se refiere al crecimiento, la madurez y el desarrollo cognitivo y conductual.

Manía/hipomanía

En estudios clínicos, se han descrito casos de manía con desvenlafaxina. Pueden aparecer cuadros de manía/hipomanía en una pequeña proporción de pacientes con trastornos del estado de ánimo que han recibido antidepresivos, incluido desvenlafaxina. Desvenlafaxina debe utilizarse con precaución en pacientes con antecedentes o antecedentes familiares de manía o hipomanía.

Síndrome Serotoninérgico o reacciones parecidas al Síndrome Neuroléptico Maligno (SNM)

Al igual que con otros fármacos serotoninérgicos, durante el tratamiento con desvenlafaxina pueden producirse síndrome serotoninérgico o reacciones parecidas al síndrome neuroléptico maligno (SNM), patología potencialmente mortal, en particular durante el uso concomitante con otros fármacos serotoninérgicos (incluidos los triptanos, ISRS, otros IRSN, anfetaminas, litio, sibutramina, fentanilo y sus análogos, tramadol, dextrometorfano, tapentadol, meperidina, metadona, pentazocina o hierba de San Juan [Hypericum perforatum]), con medicamentos que afectan el metabolismo de la serotonina (tales como IMAOs, incluyendo linezolid (un antibiótico que es un IMAO reversible no selectivo) y azul de metileno intravenoso, o con antipsicóticos u otros antagonistas de dopamina (ver secciones 4.2, 4.3 y 4.5). Los síntomas del síndrome serotoninérgico pueden incluir cambios en el estado mental (por ejemplo: agitación, alucinaciones y coma), inestabilidad autonómica (por ejemplo: taquicardia, presión arterial lábil e hipertermia), aberraciones neuromusculares (por ejemplo: hiperreflexia y falta de coordinación) y/o síntomas gastrointestinales (por ejemplo: náuseas, vómitos y diarrea). El síndrome serotoninérgico en su forma más grave puede parecer SNM que incluye hipertermia, rigidez muscular, inestabilidad autonómica con posible fluctuación rápida de los signos vitales y cambio de estado mental (ver sección 4.5).

Si el tratamiento concomitante de desvenlafaxina y otros agentes que pueden afectar los sistemas de neurotransmisores serotoninérgico y/o dopaminérgico está clínicamente justificado, se recomienda llevar a cabo un estricto seguimiento del paciente, especialmente durante el inicio del tratamiento y los aumentos de la dosis.

No se recomienda el uso concomitante de desvenlafaxina con precursores de serotonina (como los suplementos de triptófano).

Administración concomitante de medicamentos que contienen venlafaxina y/o desvenlafaxina Desvenlafaxina es el principal metabolito activo de venlafaxina, un medicamento utilizado en el tratamiento de la depresión, la ansiedad generalizada, la ansiedad social y el trastorno de angustia. Los productos que contienen desvenlafaxina no deben utilizarse de forma concomitante con productos que contengan venlafaxina u otros productos que contengan desvenlafaxina.

Glaucoma de ángulo cerrado

Dado que se han notificado casos de midriasis asociados con el uso de desvenlafaxina, se debe vigilar estrechamente a los pacientes con presión intraocular elevada o a aquellos con riesgo de padecer glaucoma agudo de ángulo cerrado.

Presión arterial

En los ensayos clínicos, se han observado aumentos en la presión arterial de algunos pacientes, sobre todo en aquellos tratados con dosis elevadas. Es preciso controlar la hipertensión preexistente antes del tratamiento con desvenlafaxina. Es preciso controlar regularmente la presión arterial de los pacientes que reciben tratamiento con desvenlafaxina. Durante el tratamiento con desvenlafaxina, se han notificado casos de presión arterial elevada que han requerido tratamiento inmediato. Los aumentos sostenidos de la presión arterial pueden causar acontecimientos adversos. En los pacientes que experimentan un aumento sostenido de la presión arterial durante el tratamiento con desvenlafaxina debe considerarse una reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento. Se deberá prestar especial atención a los pacientes cuyas enfermedades subyacentes puedan verse comprometidas por aumentos de la presión arterial (ver sección 4.8).

Trastornos cardiovasculares/cerebrovasculares

Se recomienda precaución al administrar desvenlafaxina a pacientes con trastornos cardiovasculares, cerebrovasculares o del metabolismo lipídico (ver sección 4.8). En estudios clínicos con desvenlafaxina, se observaron aumentos de la presión arterial y la frecuencia cardíaca dependientes de la dosis.

Desvenlafaxina no ha sido evaluada sistemáticamente en pacientes con antecedentes de infarto de miocardio reciente, cardiopatía inestable, hipertensión no controlada o enfermedad cerebrovascular. Los pacientes con antecedentes de infarto de miocardio reciente, cardiopatía inestable o hipertensión arterial no controlada fueron excluidos de todos los estudios clínicos.

Lípidos séricos

En estudios clínicos se han observado en ayunas aumentos dependientes de la dosis en colesterol total, colesterol LDL (lipoproteínas de baja densidad) y triglicéridos séricos. Durante el tratamiento con desvenlafaxina debe considerarse la determinación de lípidos séricos.

Convulsiones

Se han notificado casos de convulsiones en ensayos clínicos de desvenlafaxina. Desvenlafaxina no ha sido evaluada sistemáticamente en pacientes con trastornos convulsivos. Los pacientes con historia previa de convulsiones fueron excluidos de los estudios clínicos. Desvenlafaxina debe prescribirse con precaución en estos pacientes.

Agresividad

Puede producirse agresividad en un pequeño número de pacientes que han recibido antidepresivos, incluyendo desvenlafaxina. Esto se ha notificado al inicio, cambios de dosis e interrupción del tratamiento. Al igual que con otros antidepresivos, debe usarse desvenlafaxina con precaución en pacientes con antecedentes de agresión.

Hemorragias anormales

Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) y los inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN), incluyendo desvenlafaxina, pueden aumentar el riesgo de eventos hemorrágicos. Los ISRS/IRSN pueden aumentar el riesgo de hemorragia posparto (ver secciones 4.6, 4.8). El uso concomitante de aspirina, medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), warfarina y otros anticoagulantes pueden aumentar este riesgo. Los eventos hemorrágicos relacionados con ISRS e IRSN comprenden desde equimosis, hematoma, epistaxis y petequia hasta hemorragias que amenazan la vida. Los pacientes deben ser advertidos sobre el riesgo de hemorragia asociado con el uso concomitante de desvenlafaxina y AINE, aspirina y otros medicamentos que puedan afectar a la coagulación sanguínea o aumentar el riesgo de hemorragia.

Acatisia/inquietud psicomotora

El uso de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina/inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (ISRS/IRSN) se ha asociado con la aparición de acatisia, caracterizada por inquietud subjetivamente angustiosa o desagradable y necesidad de estar en movimiento, a menudo acompañadas de dificultad para permanecer sentado o estar quieto. Su aparición es más probable que se produzca durante las primeras semanas de tratamiento. En aquellos pacientes que desarrollen estos síntomas, puede ser perjudicial aumentar la dosis.

Hiponatremia

Durante el tratamiento con ISRS e IRSN (incluyendo succinato de desvenlafaxina) se han descrito casos de hiponatremia y/o síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética (SIDAH). Desvenlafaxina debe utilizarse con precaución en pacientes con riesgo de hiponatremia, como los pacientes con hipovolemia o deshidratados, incluidos pacientes de edad avanzada y pacientes en tratamiento con diuréticos.

Síntomas de retirada observados al interrumpir el tratamiento con ISRS/IRSN

Cuando se interrumpe el tratamiento es frecuente que aparezcan síntomas de retirada, sobre todo si la interrupción se produce de manera brusca (ver sección 4.8).

Durante la comercialización de ISRS/IRSN se han producido notificaciones espontáneas de acontecimientos adversos ocurridos por la discontinuación de este tipo de medicamentos, especialmente si se realiza de manera abrupta. Los síntomas notificados con mayor frecuencia son: cambios de humor, irritabilidad, agitación, mareos, alteraciones sensoriales (por ejemplo parestesias, como sensaciones de shock eléctrico), ansiedad, confusión, cefalea, letargia, labilidad emocional, insomnio, hipomanía, acúfenos y convulsiones. Aunque estos síntomas generalmente son autolimitados, se han notificado casos de síntomas de retirada graves.

Advertencias sobre excipientes

Exital 100 mg comprimidos de liberación prolongada EFG puede producir reacciones alérgicas porque contiene amarillo anaranjado S (E110).

Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO)

Desvenlafaxina está contraindicado en pacientes que toman IMAOs. Desvenlafaxina es un inhibidor de la recaptación de la noradrenalina y la serotonina. Desvenlafaxina no debe administrarse en combinación con un inhibidor de la monoaminooxidasa (incluyendo IMAOs reversibles como linezolid o azul de metileno intravenoso), o hasta pasados 14 días desde la interrupción del tratamiento con un IMAO. Teniendo en cuenta la semivida de desvenlafaxina, no debe iniciarse el tratamiento con un IMAO hasta pasados al menos 7 días desde la interrupción del tratamiento con desvenlafaxina (ver sección 4.3). Se han notificado reacciones adversas, algunas de ellas graves, en pacientes tras la interrupción reciente de un inhibidor de la monoaminooxidasa (incluyendo IMAOs reversibles como linezolid o azul de metileno intravenoso) y el inicio de tratamiento con antidepresivos con propiedades farmacológicas similares a la desvenlafaxina (IRSN o ISRS ), o que han interrumpido recientemente el tratamiento con un IRSN o ISRS antes de iniciar el tratamiento con un IMAO (ver secciones 4.2 y 4.4).

Fármacos activos sobre el sistema nervioso central (SNC)

No se ha estudiado de forma sistemática el uso de desvenlafaxina en combinación con otros fármacos activos sobre el SNC, excepto en los casos descritos en este apartado. Por lo tanto, se recomienda precaución al administrar desvenlafaxina en combinación con otros fármacos activos sobre el SNC.

Síndrome serotoninérgico

Al igual que con otros fármacos serotoninérgicos, este síndrome, una enfermedad potencialmente mortal, puede producirse durante el tratamiento con desvenlafaxina, en especial durante el uso concomitante de otros fármacos que pueden afectar a los sistemas de neurotransmisores serotoninérgicos (incluidos los triptanos, ISRS, otros IRSN, anfetaminas,  litio, sibutramina, fentanilo y sus análogos, tramadol, dextrometorfano, tapentadol, meperidina, metadona, pentazocina o hierba de San Juan [Hypericum perforatum]), con medicamentos que afectan el metabolismo de serotoninas (tales como IMAOs, incluyendo linezolid (un antibiótico que es un IMAO reversible no selectivo) y azul de metileno, o con precursores de la serotonina (como los suplementos de triptófano) (ver secciones 4.2, 4.3 y 4.4).

Si el tratamiento concomitante con desvenlafaxina y un ISRS, un IRSN o un agonista del receptor de 5-hidroxitriptamina (triptano) está clínicamente justificado, se recomienda llevar a cabo un estricto seguimiento del paciente, especialmente durante el inicio del tratamiento y los aumentos de la dosis. No se recomienda el uso concomitante de desvenlafaxina con precursores de la serotonina (como los suplementos de triptófano) (ver sección 4.4).

Etanol

En un estudio clínico se demostró que desvenlafaxina no aumenta significativamente el deterioro de las habilidades mentales y motoras causado por el etanol. Sin embargo, al igual que con todos los fármacos que actúan sobre el SNC, debe advertirse a los pacientes que eviten el consumo de alcohol durante el tratamiento con Desvenlafaxina.

Potencial de otros medicamentos para afectar a desvenlafaxina

Inhibidores de CYP3A4

CYP3A4 está implicado mínimamente en la eliminación de desvenlafaxina. En un estudio clínico, ketoconazol (200 mg, dos veces al día) aumentó el área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC) de desvenlafaxina (400 mg, dosis única) en aproximadamente un 43%, una interacción débil, y la Cmáx. en aproximadamente un 8%. El uso concomitante de desvenlafaxina con inhibidores potentes de CYP3A4 puede dar lugar a concentraciones más elevadas de desvenlafaxina. Por lo tanto, se recomienda precaución en pacientes cuyo tratamiento incluya un inhibidor de CYP3A4 y desvenlafaxina de manera concomitante.

Inhibidores de otras enzimas CYP

En base a estudios in vitro, los fármacos que inhiben las isoenzimas CYP1A1, 1A2, 2A6, 2D6, 2C8, 2C9, 2C19 y 2E1 no es de esperar que tengan un impacto significativo en la farmacocinética de desvenlafaxina.

Potencial de desvenlafaxina para afectar a otros medicamentos

Fármacos metabolizados por CYP2D6

Al administrar desvenlafaxina a una dosis de 100 mg al día junto con una dosis única de 50 mg de desipramina, un sustrato de CYP2D6, el AUC de desipramina aumentó un 17%. Al administrar 400 mg, el AUC de desipramina aumentó aproximadamente un 90%. El uso concomitante de desvenlafaxina, con un medicamento metabolizado por CYP2D6 puede dar lugar a concentraciones más elevadas de dicho medicamento. Sin embargo, estudios clínicos han demostrado que desvenlafaxina no tiene un efecto clínicamente relevante sobre el metabolismo de CYP2D6 a una dosis de 100 mg al día

Al administrar desvenlafaxina a una dosis de 100 mg al día junto con una dosis única de 60 mg de codeína, un sustrato de CYP2D6 que metaboliza a morfina, el AUC de la codeína se mantuvo sin cambios, el AUC de la morfina disminuyó aproximadamente un 8%. El uso concomitante de desvenlafaxina con un medicamento metabolizado por CYP2D6 puede dar lugar a un aumento de las concentraciones de ese medicamento y la disminución de las concentraciones de sus metabolitos CYP2D6.

Fármacos metabolizados por CYP3A4

In vitro, desvenlafaxina no inhibe o induce las isoenzimas del CYP3A4.

En un estudio clínico, al administrar 400 mg al día de desvenlafaxina con una dosis única de 4 mg de midazolam, un sustrato de CYP3A4, el AUC de midazolam disminuyó aproximadamente un 31%. En un segundo estudio, en el que se administró desvenlafaxina 50 mg al día con una dosis única de 4 mg de midazolam, el AUC y la Cmax de midazolam disminuyó aproximadamente un 29 % y un 14% respectivamente.

El uso concomitante de desvenlafaxina con medicamentos sustrato de CYP3A4 puede dar lugar a una menor exposición a dicho medicamento.

Fármacos metabolizados por una combinación de CYP2D6 y CYP3A4

Se administró una dosis única de 40 mg de tamoxifeno, metabolizado inicialmente a sus metabolitos activos 4-hidroxi-tamoxifeno y endoxifeno por el CYP2D6 con una pequeña contribución del CYP3A4, junto con desvenlafaxina (100 mg al día). El AUC de tamoxifeno aumentó un 3% con la administración concomitante de desvenlafaxina. El AUC de 4-hidroxi-tamoxifeno aumentó un 9% y el de endoxifeno disminuyó un 12%.

Al administrar desvenlafaxina a una dosis de 100 mg al día junto con una dosis única de 5 mg de aripiprazol, un sustrato de CYP2D6 y CYP3A4, metabolizado al metabolito activo dehidro-aripiprazol, el AUC de aripiprazol aumentó un 6% y el de dehidro-aripiprazol aumentó un 3%.

Los ensayos clínicos han mostrado que desvenlafaxina utilizada a dosis de 100 mg al día, no tiene efectos clínicos relevantes sobre fármacos metabolizados por una combinación de las enzimas CYP2D6 y CYP3A4.

Medicamentos metabolizados por CYP1A2, 2A6, 2C8, 2C9 y 2C19

In vitro, desvenlafaxina no inhibe las isoenzimas del CYP1A2, 2A6, 2C8, 2C9, 2C19 y no se espera que afecte a la farmacocinética de los medicamentos que son metabolizados por estos isoenzimas CYP

Interacciones con pruebas de laboratorio

Se han notificado falsos positivos en los inmunoensayos de orina para fenciclidina (PCP) y anfetaminas en pacientes que estaban tomando desvenlafaxina. Esto es debido a la falta de especificidad de las pruebas realizadas. Se pueden esperar falsos positivos en las pruebas durante varios días después de haber discontinuado el tratamiento con desvenlafaxina. Las pruebas confirmatorias como la cromatografía de gases o la espectrometría de masas podrán distinguir desvenlafaxina de PCP y anfetamina.

Terapia electroconvulsiva

No existen datos clínicos que establezcan los riesgos y/o beneficios de la terapia electroconvulsiva combinada con el tratamiento con desvenlafaxina.

Embarazo

La seguridad de desvenlafaxina en mujeres embarazadas no ha sido establecida. Desvenlafaxina sólo debe administrarse a mujeres embarazadas si los beneficios esperados superan a los posibles riesgos.

Los datos observacionales muestran un mayor riesgo (menos del doble) de hemorragia posparto tras la exposición a ISRS/IRSN en el mes previo al parto (ver secciones 4.4, 4.8). Datos epidemiológicos han sugerido que el uso de ISRS en el embarazo, particularmente a finales del mismo, puede aumentar el riesgo de hipertensión pulmonar persistente en el recién nacido (HPPRN). Aunque ningún estudio ha investigado la asociación de HPPRN con el tratamiento con IRSN, no puede descartarse este posible riesgo con desvenlafaxina teniendo en cuenta el mecanismo de acción relacionado (inhibición de la recaptación de serotonina).

Si se utiliza desvenlafaxina durante el embarazo o poco antes del parto, pueden aparecer síntomas de retirada en el recién nacido. En neonatos expuestos a IRSN o ISRS, incluida la venlafaxina, después del tercer trimestre se han descrito complicaciones que requirieron ayuda respiratoria, alimentación por sonda u hospitalización prolongada. Estas complicaciones pueden producirse inmediatamente después del parto. Los estudios en animales han mostrado toxicidad para la reproducción, incluyendo reducción del peso fetal y de la supervivencia de las crías (ver sección 5.3).

Lactancia

La desvenlafaxina se excreta en la leche materna. Debido a la posibilidad de reacciones adversas graves en lactantes a causa de la exposición a desvenlafaxina, es preciso tomar la decisión de seguir o no la lactancia materna o bien interrumpir el tratamiento con desvenlafaxina dependiendo de la importancia del tratamiento para la madre.

Fertilidad

No se dispone de datos de fertilidad con desvenlafaxina en los seres humanos. Los estudios realizados en animales mostraron que la administración oral de desvenlafaxina produce reducción de la fertilidad en machos y hembras (ver sección 5.3).

Desvenlafaxina puede producir sedación, mareos. Por consiguiente, se debe indicar a los pacientes que si experimentan sedación o mareos, deben evitar la realización de tareas potencialmente peligrosas, como conducir o utilizar máquinas.

Reacciones adversas en estudios clínicos sobre el TDM

La seguridad de desvenlafaxina se estableció en estudios clínicos en TDM en un total de 8.453 pacientes que fueron expuestos, al menos, a una dosis de desvenlafaxina en un rango de 10 a 400 mg/día y durante la experiencia post comercialización.. La seguridad a largo plazo se evaluó en más de 2.000 pacientes de TDM que fueron expuestos a desvenlafaxina durante al menos 6 meses y en más de 400 pacientes expuestos durante 1 año.

En la mayoría de los casos, las reacciones adversas fueron más frecuentes durante la primera semana de tratamiento, y fueron de carácter leve o moderado. En general, la frecuencia de las reacciones adversas estuvo relacionada con la dosis.

En la tabla siguiente se enumeran las reacciones adversas registradas en todos los estudios clínicos pre- comercialización sobre el TDM llevados a cabo a lo largo del rango de las dosis estudiadas de 10 a 400 mg de desvenlafaxina.

La frecuencia de las reacciones adversas se clasifica del modo siguiente:

Muy frecuentes  ? 1/10

Frecuentes ??1/100 a < 1/10

Poco frecuentes ? 1/1.000 a ? 1/100

Raras ? 1/10.000 a ? 1/1.000

Muy raras ? 1/10.000

Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

* Reacciones adversas identificadas durante la experiencia post comercialización

† Reacciones adversas estimadas siguiendo la “Regla de 3”.

§Frecuencia calculada en base a hombres solamente

***Este acontecimiento se ha notificado para la categoría terapéutica de los ISRS/IRSN (ver secciones 4.4, 4.6).

Acontecimientos adversos cardíacos isquémicos

En estudios clínicos se notificaron casos poco frecuentes de acontecimientos adversos cardíacos isquémicos como isquemia miocárdica, infarto de miocardio y oclusión coronaria que requería revascularización. Estos pacientes presentaban múltiples factores de riesgo cardíaco subyacentes. Un mayor número de pacientes experimentaron estos acontecimientos durante el tratamiento con desvenlafaxina en comparación con placebo (ver sección 4.4).

Reacciones tras la interrupción del tratamiento

La interrupción del tratamiento con ISRS/IRSN, incluida desvenlafaxina (sobre todo si se realiza de forma brusca), se asocia frecuentemente con la aparición de síntomas de retirada. Las reacciones adversas notificadas en asociación con la interrupción brusca, reducción de dosis o la disminución del tratamiento, en los ensayos clínicos sobre TDM en un rango de ≥2% incluyeron: mareos, síndrome de abstinencia, náuseas y cefalea. En general, los síntomas de retirada se produjeron con más frecuencia con las dosis más altas y los tratamientos de larga duración. Estos síntomas son de carácter leve o moderado, y autolimitados; sin embargo, en algunos pacientes pueden ser graves y/o prolongados. Por lo tanto, cuando el tratamiento con desvenlafaxina ya no sea necesario, se recomienda interrumpirlo de forma gradual reduciendo la dosis (ver secciones 4.2 y 4.4).

Reacciones adversas notificadas como motivos de abandono del tratamiento

En un análisis combinado de estudios clínicos controlados con placebo, de 8-12 semanas de duración para el trastorno depresivo mayor, el 8% de los 3.335 pacientes que recibieron desvenlafaxina (de 10 a 400 mg) abandonaron el tratamiento debido a acontecimientos adversos, en comparación con el 4% de los 1.873 pacientes tratados con placebo.

La reacción adversa más frecuente que dio lugar al abandono en al menos el 2% de los pacientes tratados con desvenlafaxina en estudios a corto plazo (hasta 12 semanas) fue náuseas (2%); mientras que en el estudio a largo plazo (hasta 11 meses) el abandono no producido por reacciones adversas fue de al menos un 2% de los pacientes y en una tasa mayor que placebo en la fase de doble ciego.

Para la dosis de 50 mg, la tasa de abandonos debidos a acontecimientos adversos con desvenlafaxina (4%) fue similar a la tasa con placebo (4%). Para las dosis de 100 mg y 200 mg de desvenlafaxina, las tasas de abandonos debido a acontecimientos adversos fueron del 8% y el 15 %, respectivamente.

Uso en pacientes de edad avanzada

De los 7.785 pacientes con TDM tratados con desvenlafaxina en los ensayos clínicos, el 5% tenía 65 años o más. En general no se observaron diferencias en la seguridad y eficacia entre estos pacientes y los más jóvenes. No obstante, en estudios a corto plazo controlados con placebo, se observó una mayor incidencia de hipotensión ortostática sistólica y , tanto en los estudios a corto como a largo plazo, ambos controlados con placebo, se observó un aumento de la presión arterial sistólica en pacientes de 65 años o más en comparación con los menores de 65 años tratados con desvenlafaxina.

Reacciones adversas notificadas con otros IRSNs

Aunque el sangrado gastrointestinal no se considera una reacción adversa propia de desvenlafaxina, es una reacción adversa de otros IRSN que también podría aparecer con desvenlafaxina.

Población pediátrica

Un total de 684 pacientes pediátricos de 7 a 17 años con trastorno depresivo mayor fueron tratados en ensayos clínicos. En general, el perfil de reacciones adversas de desvenlafaxina fue similar al observado en adultos. La mayoría de los pacientes que notificaron reacciones adversas graves informaron de efectos psiquiátricos. Se observaron intentos de suicidio, comportamiento suicida, comportamiento autolesivo e ideación suicida, como en el caso de los adultos (ver sección 4.4).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es.

Existe poca experiencia clínica acerca de la sobredosis con desvenlafaxina en humanos. En estudios clínicos precomercialización, no se notificó ningún caso de sobredosis mortal con desvenlafaxina. Se deberá prescribir el menor número de comprimidos posible con la finalidad de reducir el riesgo de sobredosis.

Entre los pacientes incluidos en los estudios clínicos para el TDM, hubo cuatro adultos que tomaron dosis superiores a 800 mg de desvenlafaxina (4.000 mg [desvenlafaxina sola], 900, 1.800 y 5.200 mg [en combinación con otros medicamentos]); todos los pacientes se recuperaron. Además, el hijo de 11 meses de uno de los pacientes ingirió de manera accidental 600 mg de desvenlafaxina, fue tratado y se recuperó.

El tratamiento de la sobredosis debe consistir en las medidas generales empleadas para la sobredosis de cualquier ISRS/IRSN. Es preciso proporcionar una oxigenación y ventilación adecuadas. Se deben monitorizar el ritmo cardíaco y las constantes vitales. También se recomienda el uso de medidas de soporte generales y sintomáticas. En caso necesario, el lavado gástrico con sonda orogástrica de gran calibre con protección adecuada para las vías respiratorias puede estar indicado si se realiza inmediatamente después de la ingestión o en pacientes sintomáticos. También debe administrarse carbón activado. No se conocen antídotos específicos para desvenlafaxina. No se recomienda la inducción de la emesis. Debido al moderado volumen de distribución de este medicamento, la diuresis forzada, la diálisis, la hemoperfusión y la exanguinotransfusión son de beneficio dudoso (ver sección 5.2).

En el tratamiento de una sobredosis, hay que considerar la posibilidad de que el paciente haya ingerido varios fármacos. El médico debe decidir si es necesario contactar con un servicio de información toxicológica para obtener más información sobre el tratamiento de cualquier sobredosis.

Grupo farmacoterapéutico: Otros antidepresivos, código ATC: N06AX23.

Mecanismo de acción

Estudios no clínicos han mostrado que el succinato de desvenlafaxina es un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN). Se cree que la eficacia del succinato de desvenlafaxina está relacionada con la potenciación de los neurotransmisores serotonina y noradrenalina en el sistema nervioso central.

In vitro, desvenlafaxina carece de afinidad significativa para numerosos receptores, incluidos los receptores muscarínico-colinérgicos, H1-histaminérgicos o ?1-adrenérgicos. La actividad farmacológica en estos receptores se ha asociado hipotéticamente con algunos efectos anticolinérgicos, sedantes y cardiovasculares observados con otras drogas psicotrópicas. El mismo ensayo del perfil de unión muestra que desvenlafaxina también carece de afinidad significativa para varios canales iónicos, incluidos los canales de calcio, cloro, potasio y sodio, así como de actividad inhibidora de la monoaminooxidasa (IMAO).

En ensayos in vitro, desvenlafaxina carece de actividad significativa en el canal de potasio cardíaco (hERG).

Efectos farmacodinámicos

En modelos preclínicos de roedores, desvenlafaxina demostró actividad predictiva de acción antidepresiva, acciones ansiolíticas y de termorregulación y propiedades inhibidoras del dolor.

Eficacia clínica y seguridad

Estudios en trastorno depresivo mayor

La eficacia de desvenlafaxina para el tratamiento de TDM fue estudiada en pacientes que cumplían los criterios diagnósticos DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders) para trastorno depresivo mayor. En general, las dosis de 50-400 mg/día mostraron eficacia en cuatro estudios aleatorizados, con doble ciego, controlados con placebo y a corto plazo (8 semanas) y dos ensayos de prevención de recaídas realizados en pacientes ambulatorios adultos con trastorno depresivo mayor.

Desvenlafaxina demostró superioridad frente a placebo, medida por la mejoría en la puntuación total de la Escala de Hamilton para la evaluación de la depresión (Hamilton Depression Rating Scale, HAM-D) de 17 items y en la Escala de impresión clínica global de mejoría (Clinical Global Impressions Scale –Improvement, CGI-I). El análisis conjunto de estos estudios mostró una diferencia media respecto a placebo en el cambio respecto al valor basal en la puntuación de la escala HAM-D17 de 1.5 ( 0.9, 2.1), 2.2 (1.4, 2.9) y 2.4 ( 1.2, 3.6) para las dosis de 50 mg/día, 100 mg/día y 200 mg/día, respectivamente.

El porcentaje de pacientes con puntuaciones de CGI-I de 1 (muchísima mejoría) o 2 (mucha mejoría) osciló entre 55 y 61% para desvenlafaxina (dosis de 50 a 200 mg/día) comparado con 45% en el grupo placebo.

De los 7.785 pacientes evaluados en los estudios clínicos precomercialización con desvenlafaxina, el 5% tenían 65 años de edad o más. No se observaron diferencias globales en cuanto a eficacia entre estos pacientes y pacientes más jóvenes.

En un ensayo a largo plazo (prevención de recaídas), los pacientes ambulatorios adultos que cumplieron los criterios de DSM-IV para trastorno depresivo mayor, que respondieron a un tratamiento agudo abierto de 8 semanas con 50 mg/día de desvenlafaxina y que permanecieron estables durante 12 semanas con desvenlafaxina, fueron asignados de forma aleatoria según un método doble ciego a permanecer con el tratamiento activo o a cambiar a placebo durante un máximo de 26 semanas para la evaluación de recaídas. La respuesta al tratamiento durante la fase abierta se definió como una puntuación total de ≤ 11 de la escala HAM-D17 y ≤ 2 de la escala CGI-I en la evaluación del día 56; se definió como respuesta estable el no presentar una puntuación total ≥ 16 de la escala HAM-D17 en ninguna de las visitas. La recaída durante la fase de doble ciego se definió de la siguiente manera: (1) una puntuación total de ≥ 16 en la escala HAM- D17 en cualquiera de las visitas, (2) interrupción del tratamiento debido a una respuesta no satisfactoria, (3) hospitalización por depresión, (4) intento de suicidio, ó (5) suicidio. Los pacientes que recibieron tratamiento continuo con desvenlafaxina experimentaron un tiempo significativamente mayor sin recaídas que los tratados con placebo. A las 26 semanas, la probabilidad estimada de Kaplan-Meier de recaída fue del 14% con el tratamiento con desvenlafaxina frente al 30% del tratamiento con placebo.

En un segundo estudio a largo plazo (prevención de recaídas) aleatorizado, los pacientes que respondieron a 12 semanas de tratamiento agudo con desvenlafaxina 200-400 mg una vez al día en un diseño de tipo abierto, fueron aleatorizados para recibir succinato de desvenlafaxina o placebo durante 6 meses más. La respuesta al tratamiento durante la fase abierta se definió como una puntuación total de ≤ 11 de la escala HAM-D17 en la evaluación del día 84. La recaída durante la fase de doble ciego se definió de la siguiente manera: (1) una puntuación total de ≥ 16 en la escala HAM-D17 en cualquiera de las visitas, (2) una puntuación total en la GCI-I de ≥ 6 (versus día 84) en cualquier visita, ó (3) interrupción del ensayo debido a una respuesta no satisfactoria. Los pacientes que recibieron desvenlafaxina mostraron tiempos significativamente superiores hasta la recaída del TDM que los pacientes que recibieron placebo durante la fase de doble ciego del estudio (p < 0,0001). La incidencia de recaída en el período de seguimiento con doble ciego de 6 meses fue del 24% y el 42% para desvenlafaxina y placebo, respectivamente.

Se realizaron dos estudios comparando desvenlafaxina y venlafaxina retard frente a placebo con dosis flexibles de desvenlafaxina en el rango de 200 a 400 mg al día. En uno de ellos, ni desvenlafaxina (200-400 mg/día) ni venlafaxina (75-150 mg/día) fueron diferentes de placebo. En el otro estudio venlafaxina retard (150-225 mg/día) fue superior a placebo mientras que desvenlafaxina (200-400 mg/día) no fue diferente de placebo.

Un estudio comparó desvenlafaxina (50-100 mg/día) y duloxetina (60 mg/día) con placebo. En el análisis no ajustado para comparaciones múltiples, desvenlafaxina 100 mg/día fue superior a placebo con una magnitud del efecto similar a duloxetina. En este estudio, desvenlafaxina 50 mg/día no se diferenció de placebo.

Los análisis de la relación entre el efecto del tratamiento y la edad y el efecto  del tratamiento y el género no sugieren ninguna diferencia en la capacidad de respuesta desde el punto de vista de las características de los pacientes. No hubo información suficiente para determinar el efecto de la raza sobre el resultado de estos ensayos.

Alteraciones en el ECG

No se observaron diferencias clínicamente relevantes en comparación con placebo en cuanto a los intervalos QT, QTc, PR y QRS. En un estudio específico del intervalo QTc con criterios determinados prospectivamente, desvenlafaxina no causó prolongación del intervalo QT. No se observaron diferencias entre los tratamientos con placebo y desvenlafaxina para el intervalo QRS.

Población pediátrica

No se ha estudiado desvenlafaxina en pacientes menores de 7 años.

La eficacia de desvenlafaxina no se demostró en dos ensayos clínicos de corto plazo, aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, de ocho semanas de duración, realizados en 587 pacientes de 7 a 17 años de edad con trastorno depresivo mayor (Ver sección 4.2). No se observaron diferencias estadísticamente significativas entre placebo y desvenlafaxina para el criterio primario de valoración que se definió como el cambio desde el valor inicial hasta la semana 8 en la Escala de Depresión Infantil Revisada (RCDS-R). No hubo relación entre la exposición a desvenlafaxina y las puntuaciones obtenidas.

En general, el perfil de reacciones adversas de desvenlafaxina fue similar al observado en adultos. En los ensayos clínicos controlados con placebo desvenlafaxina se asoció con cambios de peso considerados clínicamente importantes (incrementos iguales o superiores al 7% o descensos iguales o superiores al 3.5%) con una incidencia de 23.3%, 19.5% y 9.5% para los pacientes tratados con la dosis baja, dosis alta y placebo respectivamente. En el conjunto de los estudios de corto y largo plazo se observó una ganancia de peso acorde con los cambios en la altura.

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con Desvenlafaxina en todos los grupos de la población pediátrica en el trastorno depresivo mayor (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en población pediátrica).

Absorción

Con la administración de una dosis diaria, se alcanzan concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio al cabo de aproximadamente 4-5 días.

La desvenlafaxina se absorbe bien, con una biodisponibilidad oral absoluta del 80% (coeficiente de variación [CV] del 20%). Las concentraciones plasmáticas máximas (Cmáx.) se observan 7,5 horas después de la administración oral. Después de la administración de dosis repetidas de 100 mg se observaron un AUC y unas concentraciones plasmáticas máximas de 6.747 ng·h/ml (CV del 23%) y 376 ng/ml (CV del 23%), respectivamente.

La administración con alimentos influye mínimamente sobre la absorción del principio activo. Tras la administración con comidas de contenido bajo, medio y alto en grasas, se observaron incrementos de la Cmáx de aproximadamente el 16% después de tomar alimentos con alto contenido en grasas. No se registraron cambios en los valores de AUC en ninguna de las comidas. La tmax se retrasó 2 horas cuando se administró el principio activo junto a alimentos con contenido en grasa bajo, medio o alto.

Distribución

La unión de desvenlafaxina a proteínas plasmáticas es baja (30%) e independiente de la concentración del fármaco. El volumen de distribución de desvenlafaxina en estado de equilibrio tras su administración intravenosa es de 3,4 l/kg, lo que indica que se distribuye a compartimentos no vasculares.

Biotransformación

La desvenlafaxina es metabolizada principalmente por conjugación con O-glucurónido (mediada por las isoformas de la UGT, incluyendo UGT1A1, UGT1A3, UGT2B4, UGT2B15 y UGT2B17) y, en menor medida, mediante metabolismo oxidativo.

CYP3A4 es la isoenzima del citocromo P450 predominante que media en el metabolismo oxidativo (N-desmetilación) de la desvenlafaxina. La ruta metabólica de CYP2D6 no se ve afectada, por lo que tras la administración de 100 mg, la farmacocinética de desvenlafaxina fue similar en individuos con fenotipo metabolizador lento y rápido de CYP2D6.

In vitro, desvenlafaxina no inhibe los isoenzimas CYP1A2, 2A6, 2C8, 2C9, 2C19 y 3A4, y tampoco induce la expresión de CYP3A4 u otras isoenzimas. Desvenlafaxina no es un sustrato ni un inhibidor del transportador de la glucoproteína P, según datos obtenidos in vitro.

Eliminación

La semivida terminal media, t1/2, es de aproximadamente 11 horas.

Aproximadamente el 45% de desvenlafaxina se elimina inalterada en la orina.

Aproximadamente el 19% de la dosis administrada es eliminada en forma de metabolito glucurónido y una cantidad < 5% como metabolito oxidativo (N,O-didesmetilvenlafaxina) en la orina.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

En un estudio en voluntarios sanos que recibieron dosis de hasta 300 mg, se observó una disminución dependiente de la edad del aclaramiento de desvenlafaxina, que resultó en un aumento del 32% de la Cmáx. y en un aumento del 55% de los valores de AUC en los individuos mayores de 75 años de edad, en comparación con los individuos de 18 a 45 años. Los individuos de 65 a 75 años no presentaron cambios en la Cmáx., pero registraron un aumento de aproximadamente el 32% en el AUC, en comparación con los individuos de 18 a 45 años de edad (ver sección 4.2).

Población pediátrica

No se dispone de datos farmacocinéticos en niños

Insuficiencia hepática

Se estudió la farmacocinética de desvenlafaxina 100 mg en individuos con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A, n = 8), moderada (Child-Pugh B, n = 8) y grave (Child-Pugh C, n = 8), y en voluntarios sanos (n = 12).

El AUC media aumentó en aproximadamente un 31% y un 35% en los pacientes con insuficiencia hepática moderada y grave, respectivamente, en comparación con los voluntarios sanos. Los valores de AUC medios fueron comparables en los individuos con insuficiencia hepática leve y en los voluntarios sanos (diferencia < 5%).

El aclaramiento sistémico (CL/F) disminuyó en aproximadamente un 20% y un 36% en los pacientes con insuficiencia hepática moderada y grave, respectivamente, en comparación con los voluntarios sanos. Los valores de CL/F en los individuos con insuficiencia hepática leve fueron comparables a los de los voluntarios sanos (diferencia < 5%).

La t1/2 media cambió de aproximadamente 10 horas en los voluntarios sanos y en los individuos con insuficiencia hepática leve a 13 y 14 horas en aquellos con insuficiencia hepática moderada y grave, respectivamente.

Insuficiencia renal

Se estudió la farmacocinética de desvenlafaxina 100 mg en individuos con insuficiencia renal leve (n = 9), moderada (n = 8) y grave (n = 7), en individuos con enfermedad renal terminal (ERT) que requerían diálisis (n = 9) y en voluntarios sanos de control emparejados por edad (n = 8). La eliminación presentó correlación significativa con el aclaramiento de creatinina (CrCl). El aclaramiento corporal total se redujo en un 29%, un 39% y un 51% en los pacientes con insuficiencia renal leve, moderada y grave (CrCl 24 h < 30 ml/min), respectivamente, y en un 58% en los individuos con ERT, en comparación con los voluntarios sanos. Esta reducción del aclaramiento resultó en aumentos de las AUC del 42%, el 56% y el 108% en los pacientes con insuficiencia renal leve (24hCrCl=50-80 ml/min), moderada (24hCrCl=30-50ml/min) y grave (24hCrCl<30ml/min), respectivamente, y del 116% en los individuos con ERT.

La semivida terminal media se prolongó de 11,1 horas en los individuos de control a 13,5, 15,5, y 17,6 horas en los pacientes con insuficiencia renal leve, moderada y grave, respectivamente, y a 22,8 horas en los individuos con ERT.

Para los pacientes con insuficiencia renal grave (CrCl 24 h < 30 ml/min) o ERT, se recomienda realizar un ajuste de la dosis (ver sección 4.2).

Durante un procedimiento estándar de hemodiálisis de 4 horas se eliminó menos del 5% del fármaco en el organismo. Por lo tanto, no deben administrarse dosis adicionales a los pacientes después de la diálisis.

Linealidad/no linealidad

La farmacocinética tras la administración de una dosis única de desvenlafaxina es lineal y proporcional a la dosis entre 50 y 600 mg.

En el  estado de equilibrio, la acumulación tras dosis múltiples de desvenlafaxina es lineal y predecible a partir del perfil farmacocinético de dosis única.

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad y potencial carcinogénico..

Se observó reducción de la fertilidad en un estudio en el que ratas macho y hembra recibieron succinato de desvenlafaxina.

Tras la administración oral de desvenlafaxina durante el período de organogénesis a hembras de rata y conejo preñadas, no hubo evidencia de teratogenicidad. Cuando desvenlafaxina se administró por vía oral a ratas preñadas durante toda la gestación y lactancia se observó una reducción del peso fetal y de la supervivencia de las crías,en los primeros 4 días de lactancia.

No procede.

3 años

No requiere condiciones especiales de conservación.

Los comprimidos están envasados en blísters de Aluminio-PVC/PE/PVdC.

Exital 50 mg se presenta en envases de:  28 comprimidos (4 blísters de 7 comprimidos)

Exital 100 mg se presenta en envases de: 28 comprimidos (4 blísters de 7 comprimidos)

La eliminación de medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

Laboratorios Alter, S.A.

Mateo Inurria 30

28036 Madrid

España

Exital 50 mg comprimidos de liberación prolongada EFG: 86733

Exital 100 mg comprimidos de liberación prolongada EFG: 86730

Marzo 2022

La información detallada y actualizada de este medicamento está disponible en la página Web de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) http://www.aemps.gob.es