FABHALTA 200 MG CAPSULAS DURAS   

Cada cápsula contiene clorhidrato de iptacopán monohidrato equivalente a 200 mg de iptacopán.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Cápsula dura (cápsula)

Cápsula dura opaca de color amarillo pálido de tamaño 0 (21,2 a 22,2 mm) con "LNP200" en el cuerpo y "NVR" en la tapa, que contiene polvo blanco o casi blanco a rosa violáceo pálido.

FABHALTA está indicado como monoterapia en el tratamiento de pacientes adultos con hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) que presentan anemia hemolítica.

• Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
• Pacientes que no estén vacunados actualmente contra Neisseria meningitidis y Streptococcus pneumoniae, a menos que el riesgo de retrasar el tratamiento supere el riesgo de desarrollar una infección por estas bacterias encapsuladas (ver sección 4.4).
• Pacientes con infección no resuelta causada por bacterias encapsuladas, incluyendo Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae o Haemophilus influenzae tipo B, al inicio del tratamiento.

Infecciones graves causadas por bacterias encapsuladas

El uso de inhibidores del complemento, como iptacopán, puede predisponer a las personas a infecciones graves, potencialmente mortales o mortales causadas por bacterias encapsuladas. Para reducir el riesgo de infección, todos los pacientes deben estar vacunados contra bacterias encapsuladas, incluidas Neisseria meningitidis y Streptococcus pneumoniae. Se recomienda vacunar a los pacientes contra Haemophilus influenzae tipo B si la vacuna está disponible. Los profesionales sanitarios deben consultar las recomendaciones de las pautas locales de vacunación.

Las vacunas deben administrarse al menos 2 semanas antes de la administración de la primera dosis de iptacopán. Si el tratamiento debe iniciarse antes de la vacunación, los pacientes deben vacunarse lo antes posible y recibir profilaxis antibacteriana hasta 2 semanas después de la administración de la vacuna.

Si es necesario, los pacientes pueden volver a vacunarse de acuerdo con las recomendaciones de las guías locales de vacunación.

La vacunación reduce, pero no elimina, el riesgo de infección grave. La infección grave puede convertirse rápidamente en una amenaza mortal o ser mortal si no se reconoce y trata a tiempo. Los pacientes deben ser informados y recibir seguimiento para detectar signos y síntomas tempranos de infección grave. Los pacientes deben ser evaluados y tratados inmediatamente si se sospecha una infección. Se puede considerar el uso de iptacopán durante el tratamiento de una infección grave tras una evaluación de los riesgos y beneficios (ver sección 4.8).

Seguimiento de laboratorio de la HPN

Los pacientes con HPN que reciben iptacopán deben recibir seguimiento regularmente para detectar signos y síntomas de hemólisis, incluyendo la medición de los niveles de lactato deshidrogenasa (LDH).

Seguimiento de las manifestaciones de la HPN tras la interrupción del tratamiento

Si se debe interrumpir el tratamiento, se debe vigilar estrechamente a los pacientes para detectar signos y síntomas de hemólisis durante al menos 2 semanas después de la última dosis. Estos signos y síntomas incluyen, entre otros, niveles elevados de LDH junto con una disminución repentina del nivel de la hemoglobina o del clon de HPN, fatiga, hemoglobinuria, dolor abdominal, disnea, disfagia, disfunción eréctil o eventos vasculares adversos mayores (MAVEs, por sus siglas en inglés), incluida la trombosis venosa o arterial. Si es necesario interrumpir el tratamiento, se debe considerar una terapia alternativa.

Si se produce hemólisis después de la interrupción del tratamiento con iptacopán, se debe considerar la posibilidad de reiniciar el tratamiento.

Administración con otros medicamentos

No se ha estudiado clínicamente el uso concomitante de iptacopán con inductores potentes del CYP2C8, UGT1A1, PgP, BCRP y OATP1B1/3; por lo tanto, no se recomienda el uso concomitante debido a la posible reducción de la eficacia de iptacopán (ver sección 4.5). Si no se puede identificar un medicamento concomitante alternativo, se debe realizar un seguimiento de los pacientes para detectar posibles signos y síntomas de hemólisis.

Materiales informativos

Todos los médicos que tengan la intención de recetar FABHALTA deben asegurarse de haber recibido y estar familiarizados con los materiales informativos para médicos. Los médicos deben explicar y discutir los beneficios y riesgos de la terapia FABHALTA con el paciente y proporcionarle el paquete de información para el paciente. Se debe indicar al paciente que busque atención médica inmediata si experimenta algún signo o síntoma de infección grave o hemólisis grave después de la interrupción del tratamiento.

Efectos de otros medicamentos sobre iptacopán

Fuertes inductores del CYP2C8, UGT1A1, PgP, BCRP y OATP1B1/3

Aunque no se ha estudiado clínicamente la administración concomitante de iptacopán con inductores potentes del CYP2C8, UGT1A1, PgP, BCRP y OATP1B1/3, como rifampicina, no se recomienda el uso concomitante con iptacopán debido al potencial de reducción de la eficacia de iptacopán (ver sección 4.4).

Efectos de iptacopán sobre otros medicamentos

Sustratos del CYP3A4

Los datos in vitro mostraron que iptacopán tiene potencial de inducción del CYP3A4 y puede disminuir la exposición de los sustratos sensibles al CYP3A4. No se ha estudiado clínicamente el uso concomitante de iptacopán y sustratos sensibles al CYP3A4. Se debe tener precaución si se requiere la administración conjunta de iptacopán con sustratos sensibles al CYP3A4, especialmente para aquellos con un estrecho índice terapéutico (p.ej. carbamazepina, ciclosporina, ergotamina, fentanilo, pimozida, quinidina, sirolimus, tacrolimus).

Sustratos del CYP2C8

Los datos in vitro mostraron que iptacopán tiene potencial de inhibición dependiente del tiempo del CYP2C8 y puede aumentar la exposición de sustratos sensibles al CYP2C8, como repaglinida, dasabuvir o paclitaxel. No se ha estudiado clínicamente el uso concomitante de iptacopán y sustratos sensibles al CYP2C8. Se debe tener precaución si se requiere la administración conjunta de iptacopán con sustratos sensibles al CYP2C8.

Embarazo

No hay datos o éstos son limitados relativos al uso de iptacopán en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos de toxicidad para la reproducción a exposiciones entre 2 y 8 veces superiores a la exposición humana a la dosis humana máxima recomendada (DHMR) (ver sección 5.3).

La HPN en el embarazo se asocia con resultados maternos adversos, como empeoramiento de las citopenias, eventos trombóticos, infecciones, hemorragias, abortos espontáneos y aumento de la mortalidad materna, así como con resultados fetales adversos, como la muerte fetal y el parto prematuro.

El uso de iptacopán en mujeres embarazadas o que planean quedar embarazadas sólo puede considerarse después de una cuidadosa evaluación del riesgo y los beneficios, si es necesario.

Lactancia

Se desconoce si iptacopán se excreta en la leche materna. No hay datos sobre los efectos de iptacopán en el recién nacido/lactante amamantado ni en la producción de leche.

No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/niños. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

Fertilidad

No hay datos sobre el efecto de iptacopán en la fertilidad humana. Los datos no clínicos disponibles no sugieren un efecto del tratamiento con iptacopán sobre la fertilidad (ver sección 5.3).

La influencia de FABHALTA sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia fueron infección del tracto respiratorio superior (18,9%), cefalea (18,3%) y diarrea (11,0%). La reacción adversa grave notificada con mayor frecuencia fue la infección del tracto urinario (1,2%).

Tabla de reacciones adversas

En la Tabla 1 se muestran las reacciones adversas observadas en los estudios clínicos con iptacopán en pacientes con HPN. Las reacciones adversas se enumeran según la clasificación por órganos y sistemas de MedDRA y su frecuencia, utilizando la siguiente convención: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1 000 a <1/100), raras (≥1/10 000 a <1/1 000) o muy raras (<1/10 000).

Dentro de cada grupo de frecuencias, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Tabla 1              Reacciones adversas

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

Disminución del recuento de plaquetas

Se notificó una disminución del recuento de plaquetas en 12/164 (7%) pacientes con HPN. De estos, 5 pacientes tuvieron eventos de gravedad leve, 5 tuvieron eventos moderados y 2 tuvieron eventos graves. Los pacientes con eventos graves tenían anticuerpos antiplaquetarios concurrentes o aplasia idiopática de la médula ósea con trombocitopenia preexistente. Los eventos comenzaron dentro de los primeros 2 meses de tratamiento con iptacopán en 7/12 pacientes, y después de una exposición más prolongada (111 a 951 días) en 5/12 pacientes. En la fecha de corte de datos, 7 (58%) pacientes se habían recuperado o los eventos se estaban resolviendo y el tratamiento con iptacopán se había continuado durante todo el tratamiento en todos los pacientes.

Infecciones

En los estudios clínicos de HPN, 1/164 (0,6%) pacientes con HPN informó de neumonía bacteriana grave mientras recibía tratamiento con iptacopán; el paciente había sido vacunado contra Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae y Haemophilus influenzae tipo B y se recuperó después del tratamiento con antibióticos mientras continuaba el tratamiento con iptacopán.

Aumento del colesterol en sangre y de la presión arterial

En los pacientes tratados con iptacopán 200 mg dos veces al día en los estudios clínicos de HPN, se observó de un aumento medio desde el inicio, de aproximadamente 0,7 mmol/l en el mes 6 para el colesterol total y el colesterol LDL. Los valores medios se mantuvieron dentro de los rangos normales. Se observaron aumentos de la presión arterial, en particular de la presión arterial diastólica (PAD) (aumento medio de 4,7 mmHg en el mes 6). La PAD media no superó los 80 mmHg. Los aumentos del colesterol total, el C-LDL y la PAD se correlacionaron con aumentos de la hemoglobina (mejoría de la anemia) en pacientes con HPN (ver sección 5.1).

Disminución de la frecuencia cardíaca

En pacientes tratados con iptacopán 200 mg dos veces al día en estudios clínicos de HPN, se observó una disminución media de la frecuencia cardiaca de aproximadamente 5 lpm en el mes 6 (media de 68 lpm).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es.

Durante los estudios clínicos, algunos pacientes tomaron hasta 800 mg de iptacopán al día y esto fue bien tolerado. En voluntarios sanos, la dosis más alta fue de 1 200 mg administrados como dosis única y fue bien tolerada.

Se deben iniciar medidas generales de apoyo y tratamiento sintomático en caso de sospecha de sobredosis.

Grupo farmacoterapéutico: Inmunosupresores, inhibidores del complemento, código ATC: L04AJ08

Mecanismo de acción

Iptacopán es un inhibidor proximal del complemento que se dirige al Factor B (FB) para inhibir selectivamente la vía alternativa. La inhibición de FB en la vía alternativa de la cascada del complemento impide la activación de la convertasa C3 y la posterior formación de la convertasa C5 para controlar tanto la hemólisis extravascular mediada por C3 como la hemólisis intravascular mediada por el complemento terminal.

Efectos farmacodinámicos

El inicio de la inhibición de la vía alternativa del complemento, medida mediante un ensayo ex vivo de la vía alternativa, en los niveles de Bb (fragmento b del Factor B) y en los niveles plasmáticos de C5b-9, fue ≤2 horas después de una dosis única de iptacopán en voluntarios sanos.

Se observó un efecto comparable de iptacopán en pacientes con HPN previamente expuestos a agentes anti-C5 y en pacientes que no habían recibido tratamiento previo.

En pacientes con HPN sin tratamiento previo, 200 mg de iptacopán dos veces al día redujo la LDH en un >60% en comparación con el valor basal después de 12 semanas y mantuvo el efecto hasta el final del estudio.

Electrofisiología cardíaca

En un estudio clínico del intervalo QTc en voluntarios sanos, a dosis máxima de iptacopán de hasta 1 200 mg (que proporcionaron una exposición superior a 4 veces la dosis de 200 mg dos veces al día) no mostraron ningún efecto sobre la repolarización cardíaca ni sobre el intervalo QT.

Eficacia clínica y seguridad

La eficacia y la seguridad de iptacopán en pacientes adultos con HPN se evaluaron en dos estudios multicéntricos, abiertos, de fase III de 24 semanas de duración: un estudio controlado con comparador activo (APPLY-PNH) y un estudio de un solo grupo (APPOINT-PNH).

APPLY-PNH: tratamiento anti-C5 con pacientes con HPN

En el APPLY-PNH se inscribieron pacientes adultos con HPN (tamaño del clon de glóbulos rojos ≥10%) con anemia residual (hemoglobina <10 g/dl) a pesar del tratamiento previo con un régimen estable de tratamiento anti-C5 (eculizumab o ravulizumab) durante al menos 6 meses antes de la aleatorización.

Los pacientes (N=97) fueron aleatorizados en una proporción de 8:5 para recibir 200 mg de iptacopán por vía oral dos veces al día (N=62) o para continuar el tratamiento anti-C5 (eculizumab N=23; o ravulizumab N=12) durante la duración del período controlado aleatorizado (PCA) de 24 semanas. La aleatorización se estratificó en función del tratamiento previo con anti-C5 y los antecedentes transfusionales en los últimos 6 meses.

Los datos demográficos y las características iniciales de la enfermedad, por lo general, estuvieron bien equilibrados entre los grupos de tratamiento. Al inicio del estudio, los pacientes tenían una edad media (desviación estándar [DE]) de 51,7 (16,9) años (intervalo 22-84) y de 49,8 (16,7) años (intervalo 20-82) para el grupo de iptacopán y de anti-C5, respectivamente, y el 69% de los pacientes eran mujeres en ambos grupos. La hemoglobina media (DE) fue de 8,9 (0,7) g/dl y 8,9 (0,9) g/dl, en el grupo de iptacopán y de anti-C5, respectivamente. El 57% (grupo de iptacopán) y el 60% (grupo de anti-C5) de los pacientes recibieron al menos una transfusión en los 6 meses previos a la aleatorización. Entre ellas, la media (DE) del número de transfusiones fue de 3,1 (2,6) y 4,0 (4,3) en el grupo de iptacopán y de anti-C5, respectivamente. La media (DE) de LDH fue de 269,1 (70,1) U/l en el grupo de iptacopán y de 272,7 (84,8) U/l en el grupo de anti-C5. La media (DE) del recuento absoluto de reticulocitos fue de 193,2 (83,6) 109/l en el grupo de iptacopán y de 190,6 (80,9) 109/l en el grupo de anti-C5. La media (DE) del tamaño total del clon de glóbulos rojos de PNH (tipo II + III) fue del 64,6% (27,5%) en el grupo de iptacopán y del 57,4% (29,7%) en el grupo de anti-C5.

Durante el PCA, 1 paciente del grupo de iptacopán interrumpió el tratamiento debido al embarazo; ninguna paciente del grupo anti-C5 lo interrumpió.

La eficacia se basó en dos variables primarias para demostrar la superioridad de iptacopán frente al tratamiento anti-C5 en la obtención de una respuesta hematológica después de 24 semanas de tratamiento, sin necesidad de transfusión, mediante la evaluación de la proporción de pacientes que demostraron: 1) un aumento mantenido de ≥2 g/dl en los niveles de hemoglobina desde el inicio (mejoría de la hemoglobina) y/o 2) niveles mantenidos de hemoglobina ≥12 g/dl.

Iptacopán demostró superioridad frente al tratamiento anti-C5 en las dos variables primarias, así como en varias variables secundarias, como la evitación de transfusiones, los cambios desde el inicio en los niveles de hemoglobina, las puntuaciones de fatiga de la evaluación funcional de la terapia de enfermedades crónicas (FACIT, por sus siglas en inglés), los recuentos absolutos de reticulocitos y la tasa anualizada de hemólisis en brecha clínica (ver Tabla 2).

El efecto del tratamiento con iptacopán sobre la hemoglobina se observó desde el día 7 y se mantuvo durante todo el estudio (ver Figura 1).

Tabla 2              Resultados de eficacia para el período de tratamiento aleatorizado de 24 semanas en APPLY-PNH

Figura 1              Nivel medio de hemoglobina* (g/dl) durante un período de tratamiento aleatorizado de 24 semanas en APPLY-PNH

*Nota: La figura incluye todos los datos de hemoglobina recogidos en el estudio, incluidos los valores realizados dentro de los 30 días posteriores a la transfusión de glóbulos rojos.

APPOINT-PNH: Estudio en pacientes sin tratamiento previo de inhibidores del complemento

El APPOINT-PNH fue un estudio de un solo brazo en 40 pacientes adultos con HPN (tamaño del clon de glóbulos rojos ≥10%) con hemoglobina <10 g/dl y LDH >1,5 LSN que no habían sido tratados previamente con un inhibidor del complemento. Los 40 pacientes recibieron 200 mg de iptacopán por vía oral dos veces al día durante el período principal abierto de tratamiento de 24 semanas.

Al inicio del estudio, los pacientes tenían una edad media (DE) de 42,1 (15,9) años (rango 18-81) y el 43% eran mujeres. La hemoglobina media (DE) era de 8,2 (1,1) g/dl. El 70% de los pacientes recibió al menos una transfusión en los 6 meses anteriores al tratamiento. Entre ellos, el número medio (DE) de transfusiones fue de 3,1 (2,1). La media (DE) del nivel de LDH fue de 1 698,8 (683,3) U/l, y la media (DE) del recuento absoluto de reticulocitos fue de 154,3 (63,7) 109/l. La media (DE) del tamaño total del clon de glóbulos rojos de PNH (tipo II + III) fue del 42,7% (21,2%). Ningún paciente interrumpió el período de tratamiento principal del estudio.

La eficacia se basó en la variable primaria que evaluó el efecto del tratamiento con iptacopán sobre la proporción de pacientes que lograron una mejoría de la hemoglobina (aumento mantenido de ≥2 g/dl en los niveles de hemoglobina desde el inicio, sin necesidad de transfusión de glóbulos rojos, después de 24 semanas).

Consulte la Tabla 3 para obtener resultados detallados de eficacia y consulte la Figura 2 para ver el cambio en el nivel medio de LDH durante el período de tratamiento principal de 24 semanas.

Tabla 3              Resultados de eficacia para el período de tratamiento principal de 24 semanas en APPOINT-PNH

Figura 2              Nivel medio de LDH (U/l) durante el período de tratamiento principal de 24 semanas en APPOINT-HPN

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con FABHALTA en uno o más grupos de la población pediátrica en HPN (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

Absorción

Después de la administración oral, iptacopán alcanzó concentraciones plasmáticas máximas aproximadamente 2 horas después de la dosis. Con el régimen de dosificación recomendado de 200 mg dos veces al día, el estado estacionario se alcanza en aproximadamente 5 días con una acumulación menor (1,4 veces). En voluntarios sanos, la Cmáx,ss en estado estacionario (media geométrica (%CV)) fue de 4 020 ng/ml (23,8%) y la AUCtau,ss fue de 25 400 ng*hr/ml (15,2%). La variabilidad inter e intraindividual en la farmacocinética de iptacopán es de baja a moderada.

Los resultados de un estudio sobre el efecto de los alimentos con una comida rica en grasas y calorías en voluntarios sanos indicaron que la Cmáx y el área bajo la curva (AUC, por sus siglas en inglés) de iptacopán no se vieron afectados por los alimentos. Por lo tanto, iptacopán se puede tomar con o sin alimentos.

Distribución

Iptacopán mostró unión a proteínas plasmáticas dependientes de la concentración debido a la unión al FB diana en la circulación sistémica. Iptacopán se unió in vitro entre un 75 y un 93% de proteínas a las concentraciones plasmáticas clínicas relevantes. Después de la administración de iptacopán 200 mg dos veces al día, la media geométrica del volumen de distribución en estado estacionario fue de aproximadamente 265 litros.

Biotransformación

El metabolismo es una vía de eliminación predominante para iptacopán, con aproximadamente el 50% de la dosis atribuida a las vías oxidativas. El metabolismo de iptacopán incluye la N-desalquilación, la O-desetililación, la oxidación y la deshidrogenación, impulsadas principalmente por el CYP2C8 con una pequeña contribución del CYP2D6. La glucuronidación directa (por UGT1A1, UGT1A3 y UGT1A8) es una vía menor. En plasma, iptacopán fue el componente mayoritario, representando el 83% del AUC0-48 h. Dos acil glucurónidos fueron los únicos metabolitos detectados en plasma y fueron menores, representando el 8% y el 5% del AUC0?48 h. Los metabolitos de iptacopán no se consideran farmacológicamente activos.

Eliminación

En un estudio en voluntarios sanos, después de una dosis oral única de 100 mg de [14C]-iptacopán, la excreción total media de radiactividad (iptacopán y metabolitos) fue del 71,5% en las heces y del 24,8% en la orina. En concreto, el 17,9% de la dosis se excretó como iptacopán libre en la orina y el 16,8% en las heces. El aclaramiento aparente (CL/F) después de la administración de iptacopán 200 mg dos veces al día en estado estacionario es de 7 960 ml/min. La vida media (t½) de iptacopán en estado estacionario es de aproximadamente 25 horas después de la administración de iptacopán 200 mg dos veces al día.

Linealidad/no linealidad

A dosis entre 25 y 100 mg dos veces al día, la farmacocinética de iptacopán fue en general inferior a la proporcional a la dosis. Sin embargo, las dosis orales de 100 mg y 200 mg fueron aproximadamente proporcionales a la dosis. La no linealidad se atribuyó principalmente a la unión saturable de iptacopán a su FB diana en plasma.

Interacciones con otros medicamentos

Se realizó un estudio específico de interacciones en el que se coadministró iptacopán con otros medicamentos en voluntarios sanos y no se demostró ninguna interacción clínicamente relevante.

Iptacopán como sustrato

Inhibidores del CYP2C8

Cuando iptacopán se coadministra con clopidogrel (un inhibidor moderado del CYP2C8), la Cmáx y el AUC de iptacopán aumentaron un 5% y un 36%, respectivamente.

Inhibidores del OATP1B1/OATP1B3

Cuando iptacopán se coadministra con ciclosporina (un fuerte inhibidor del OATP 1B1/1B3, y un inhibidor de PgP y BCRP), la Cmáx y el AUC de iptacopán aumentaron un 41% y un 50%, respectivamente.

Iptacopán como inhibidor

Sustratos de la PgP

En presencia de iptacopán, la Cmáx de la digoxina (un sustrato de la PgP) aumentó un 8%, mientras que su AUC no varió.

Sustratos del OATP

En presencia de iptacopán, la Cmáx y el AUC de la rosuvastatina (un sustrato del OATP) permanecieron inalterados.

Poblaciones especiales

Se realizó un análisis farmacocinético poblacional (PK, por sus siglas en inglés) con datos de 234 pacientes. La edad (18 a 84 años), el peso corporal, la TFGe, la raza y el sexo no influyeron significativamente en la PK de iptacopán. Los estudios que incluyeron sujetos asiáticos mostraron que la PK de iptacopán era similar a la de sujetos caucásicos (blancos).

Insuficiencia renal

El efecto de la insuficiencia renal en el aclaramiento de iptacopán se evaluó mediante un análisis farmacocinético poblacional. No hubo diferencias clínicamente relevantes en el aclaramiento de iptacopán entre los pacientes con función renal normal y los pacientes con insuficiencia renal leve (TFGe entre 60 y 90 ml/min) o moderada (TFGe entre 30 y 60 ml/min) y no es necesario ajustar la dosis (ver sección 4.2). No se han estudiado pacientes con insuficiencia renal grave o en diálisis.

Insuficiencia hepática

Sobre la base de un estudio en sujetos con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A, n=8), moderada (Child-Pugh B, n=8) o grave (Child-Pugh C, n=6), se observó un efecto insignificante sobre la exposición sistémica total al iptacopán en comparación con los sujetos con función hepática normal. La Cmáx de iptacopán libre aumentó 1,4, 1,7 y 2,1 veces, y el AUCinf de iptacopán libre aumentó 1,5, 1,6 y 3,7 veces en sujetos con insuficiencia hepática leve, moderada y grave, respectivamente (ver sección 4.2).

Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico, toxicidad para la reproducción y el desarrollo.

Toxicidad para la reproducción

En estudios de fertilidad animal con dosis orales, iptacopán no afectó a la fertilidad en ratas macho hasta la dosis más alta probada (750 mg/kg/día), que corresponde a 6 veces la DHMR basada en el AUC. Se observaron efectos reversibles sobre el sistema reproductor masculino (degeneración tubular testicular e hipoespermatogénesis) en estudios de toxicidad por dosis repetidas después de la administración oral en ratas y perros a dosis >3 veces la DHMR basada en el AUC, sin efectos aparentes sobre el número, la morfología o la motilidad de los espermatozoides, o la fertilidad.

En el estudio de fertilidad femenina y desarrollo embrionario temprano en ratas, los hallazgos relacionados con iptacopán se limitaron a un aumento de las pérdidas antes y después de la implantación y, en consecuencia, a una disminución del número de embriones vivos solo a la dosis más alta de 1 000 mg/kg/día por vía oral, lo que corresponde a ~ 5 veces la DHMR basada en el AUC total. La dosis de 300 mg/kg/día es el nivel sin efectos adversos observados (NOAEL, por sus siglas en inglés) que corresponde a ~2 veces la DHMR basada en el AUC.

Los estudios de reproducción animal en ratas y conejos demostraron que la administración oral de iptacopán durante la organogénesis no indujo toxicidad embrionaria o fetal adversa hasta las dosis más altas, que corresponden a 5 veces (en el caso de las ratas) y 8 veces (en los conejos) la DHMR de 200 mg dos veces al día sobre la base del AUC.

En el estudio de desarrollo pre y postnatal en ratas, con iptacopán administrado por vía oral a las hembras durante la gestación, el parto y la lactancia (desde el día 6 de gestación hasta el día 21 de lactancia), no se observaron efectos adversos en las madres gestantes ni en las crías hasta la dosis más alta probada de 1 000 mg/kg/día (estimada 5 veces la DHMR basada en el AUC).

Toxicidad por dosis repetidas

En el estudio de toxicidad crónica, un perro macho al que se administró la dosis más alta (margen de exposición clínica cercano a 20 veces) fue sacrificado 103 días después de finalizar la administración de iptacopán debido a una anemia grave irreversible no regenerativa asociada a fibrosis de la médula ósea. Durante la fase de tratamiento, se observaron hallazgos hematológicos que indicaban inflamación y diseritropoyesis. No se ha identificado ningún mecanismo para los hallazgos observados y no puede excluirse una relación con el tratamiento.

Mutagenicidad y carcinogenicidad

Iptacopán no fue genotóxico ni mutagénico en una batería de ensayos in vitro e in vivo.

Los estudios de carcinogenicidad realizados con iptacopán en ratones y ratas por vía oral no identificaron ningún potencial cancerígeno. Las dosis más altas de iptacopán estudiadas en ratones (1 000 mg/kg/día) y ratas (750 mg/kg/día) fueron aproximadamente 4 y 12 veces superiores a la DHMR basada en el AUC, respectivamente.

Fototoxicidad

Las pruebas de fototoxicidad in vitro e in vivo fueron ambiguas. En el estudio de fototoxicidad in vivo, con iptacopán a dosis entre 100 y 1 000 mg/kg (equivalente a 38 veces la Cmáx total humana en la DHMR), algunos ratones mostraron un patrón de respuesta no dependiente de dosis de eritema mínimo transitorio, costras y sequedad y ligero aumento del peso medio de las orejas tras la irradiación.

Cubierta de la cápsula

Gelatina

Óxido de hierro rojo (E172)

Dióxido de titanio (E171)

Óxido de hierro amarillo (E172)

Tinta de impresión

Óxido de hierro negro (E172)

Solución concentrada de amoníaco (E527)

Hidróxido de potasio (E525)

Propilenglicol (E1520)

Goma laca (E904)

No procede.

2 años

No requiere condiciones especiales de conservación.

FABHALTA se suministra en blísteres de PVC/PE/PVDC con dorso de lámina de aluminio.

Envases que contienen 28 o 56 cápsulas duras.

Envases múltiples que contienen 168 (3 envases de 56) cápsulas duras.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irlanda

EU/1/24/1802/001-003

17/mayo/2024

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos https://www.ema.europa.eu