GAVRETO 100 MG CAPSULAS DURAS   

Cada cápsula dura contiene 100 mg de pralsetinib.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Cápsulas duras.

Cápsula dura opaca de color azul claro, tamaño O (22 mm de largo x 7 mm de ancho) con "BLU-667" impreso en el cuerpo de la cápsula y "100 mg" impreso en la tapa de la cápsula en tinta blanca.

Gavreto está indicado en monoterapia para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) avanzado con fusión del gen RET positiva no tratados previamente con un inhibidor RET.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Neumonitis/Enfermedad pulmonar intersticial (EPI)

Se han descrito casos graves, potencialmente mortales o mortales de neumonitis/EPI en pacientes que recibieron pralsetinib en ensayos clínicos (ver sección 4.8). Los pacientes que presentaban síntomas clínicos de neumonitis o EPI fueron excluidos de los ensayos clínicos.

Se debe aconsejar a los pacientes que se pongan en contacto inmediatamente con su profesional sanitario para informarle de nuevos síntomas respiratorios o empeoramiento de los mismos.

Los pacientes que presenten síntomas respiratorios agudos o empeoramiento de los mismos indicativos de neumonitis/EPI (p. ej., disnea, tos y fiebre) se deben someter a análisis para excluir otras causas potenciales. Si la neumonitis/EPI se considera relacionada con pralsetinib, la dosis de Gavreto se debe interrumpir, reducir o suspender de forma permanente basándose en la severidad de la neumonitis/EPI confirmada (ver sección 4.2).

Hipertensión

Se ha observado hipertensión en pacientes tratados con pralsetinib en los ensayos clínicos (ver sección 4.8). La hipertensión relacionada con el tratamiento fue manejada comúnmente con medicación anti- hipertensiva.

El tratamiento con Gavreto no se debe iniciar en pacientes con hipertensión no controlada. La existencia de hipertensión previa debe ser controlada adecuadamente antes de empezar el tratamiento con Gavreto. Se recomienda la monitorización de la presión sanguínea tras una semana, a partir de entonces, al menos una vez al mes y según esté clínicamente indicado. La terapia anti-hipertensiva debe ser iniciada o ajustada según sea necesario. La dosis debe ser interrumpida, reducida o suspendida de forma permanente basándose en la severidad de la hipertensión observada durante el tratamiento con Gavreto (ver sección 4.2).

Elevación de las transaminasas

Se han descrito casos graves de elevación de las transaminasas en pacientes que recibieron pralsetinib en ensayos clínicos (ver sección 4.8).

La ALT y la AST deben ser monitorizadas antes de iniciar el tratamiento con Gavreto, cada 2 semanas durante los primeros 3 meses, a partir de entonces, al menos una vez al mes y según esté clínicamente indicado. El tratamiento con Gavreto debe ser interrumpido, reducido o suspendido de forma permanente basándonos en la severidad de la elevación de las transaminasas observadas durante el tratamiento con Gavreto (ver sección 4.2).

Reacciones adversas hemorrágicas

Con Gavreto, pueden ocurrir reacciones hemorrágicas graves, incluyendo mortales. Se debe suspender Gavreto en pacientes con hemorragias graves recurrentes potencialmente mortales, (ver sección 4.2).

Prolongación del intervalo QT

En los ensayos clínicos se ha observado prolongación del intervalo QT en pacientes que recibieron Gavreto (ver sección 4.8). Por lo tanto, antes de comenzar el tratamiento con Gavreto, los pacientes deben tener un intervalo QT 470 ms y los electrolitos séricos dentro del rango normal. La hipopotasemia, hipomagnesemia e hipocalcemia se deben corregir tanto antes como durante el tratamiento con Gavreto. Los electrocardiogramas (ECG) y los electrolitos séricos se deben controlar al final de la primera semana y al final del primer mes de tratamiento de Gavreto, luego periódicamente según esté indicado clínicamente y dependiendo también de la presencia de otros factores de riesgo (por ej. diarrea intercurrente, vómitos, náuseas y medicación concomitante).

Pralsetinib se debe utilizar con precaución en pacientes con antecedentes médicos de arritmias cardiacas o prolongación del intervalo QT, así como en pacientes que toman inhibidores potentes de CYP3A4 o medicamentos que se conoce que están asociados con la prolongación del intervalo QT/QTc.

Se puede requerir la interrupción, la modificación o la suspensión de la dosis de Gavreto (ver sección 4.2).

Tuberculosis:

Se han notificado casos de tuberculosis, principalmente extrapulmonar, en pacientes tratados con Gavreto. Antes de comenzar el tratamiento, se debe evaluar a los pacientes la existencia de tuberculosis activa o inactiva (“latente”), según las recomendaciones locales. En pacientes con tuberculosis activa o latente, debe iniciarse el tratamiento antimicobacteriano estándar antes de iniciar el tratamiento con Gavreto.

Interacciones con otros medicamentos

Se debe evitar la administración conjunta de Gavreto con inhibidores potentes de CYP3A o la combinación del inhibidor de la P-gp y el inhibidor potente de CYP3A4 porque pueden aumentar la concentración plasmática de pralsetinib (ver las secciones 4.2 y 4.5).

Se debe evitar la administración conjunta de Gavreto con inductores potentes de CYP3A porque pueden reducir la concentración plasmática de pralsetinib (ver las secciones 4.2 y 4.5).

Embarazo y fertilidad

Durante el tratamiento con Gavreto y por lo menos una semana tras la última dosis, los varones con pareja femenina en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos efectivos, incluyendo un método de barrera (ver sección 4.6).

Se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil que eviten quedarse embarazadas mientras reciben Gavreto. Se requiere un método no hormonal y altamente efectivo como anticonceptivo para pacientes femeninas durante el tratamiento con pralsetinib, porque pralsetinib puede hacer que los anticonceptivos hormonales no sean efectivos. Si el uso de un método anticonceptivo hormonal es inevitable, ha de usarse un preservativo en combinación con el método hormonal. Se debe continuar con los métodos anticonceptivos efectivos por lo menos 2 semanas tras la dosis final (ver sección 4.6).

Contenido de Sodio

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por cápsula dura; esto es, esencialmente “exento de sodio”.

Interacciones farmacocinéticas

Los datos in vitro indican que pralsetinib es metabolizado principalmente por la CYP3A4 y transportado por la P-gp. Por tanto, inductores e inhibidores de la CYP3A4 y de la P-gp pueden alterar las concentraciones plasmáticas de pralsetinib.

Principios activos que pueden tener un efecto en pralsetinib

Inhibidores potentes de CYP3A4 o combinación de inhibidor de P-gp e inhibidor potente de CYP3A4 La administración conjunta de Gavreto con un inhibidor potente de CYP3A4 o la combinación de inhibidor de P-gp e inhibidor potente de CYP3A4 puede aumentar las concentraciones plasmáticas de pralsetinib, lo que puede aumentar la incidencia y la gravedad de las reacciones adversas de pralsetinib. La administración conjunta de pralsetinib 200 mg una vez al día con itraconazol 200 mg una vez al día (un inhibidor potente de CYP3A4 y P-gp) aumentó la Cmáx. de pralsetinib en un 84% y el AUC0- en un 251%, en comparación con pralsetinib administrado en monoterapia.

Por tanto, se debe evitar la administración concomitante de pralsetinib con inhibidores potentes de CYP3A4 o la combinación de un inhibidor de P-gp y un inhibidor potente de CYP3A4 (que incluyen, entre otros, ritonavir, saquinavir, telitromicina, ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol nefazodona, pomelo o naranjas amargas) (ver sección 4.4). Si no se puede evitar el uso concomitante de inhibidores potentes de CYP3A4 o la combinación de inhibidor de P-gp y un inhibidor potente de CYP3A4, la dosis actual de pralsetinib debe reducirse (ver sección 4.2).

Inductores potentes de CYP3A4

La administración conjunta de Gavreto con inductores potentes de CYP3A4 puede reducir las concentraciones plasmáticas de pralsetinib, lo que puede reducir la eficacia de pralsetinib. La administración conjunta de Gavreto 400 mg como dosis única con rifampicina 600 mg una vez al día (un inductor potente de CYP3A4) redujo la Cmáx. de pralsetinib en un 30 % y el AUC0- en un 68 %. Basándose en un análisis farmacocinético de la población, los inductores leves de CYP3A4 redujeron las exposiciones de pralsetinib, pero no fueron clínicamente significativos en pacientes con CPNM.

Se debe evitar la administración concomitante de pralsetinib con inductores potentes de CYP3A4 (que incluyen, entre otros, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifabutina, rifampicina y hierba de San Juan [Hypericum perforatum]) (ver sección 4.4). Si la administración conjunta no se puede evitar, aumente la dosis de pralsetinib (ver sección 4.2).

Sustratos sensibles de CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1,

MATE1 y MATE2-K con índice terapéutico estrecho

La administración conjunta de pralsetinib puede alterar la exposición de sustratos sensibles de las enzimas CYP (CYP3A4, CYP2C9 y CYP2C8) y los transportadores (P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, MATE1 y MATE2-K). Los medicamentos sustrato de estas enzimas CYP y de estos transportadores con índice terapéutico estrecho (que incluyen, entre otros, ciclosporina, paclitaxel y warfarina) se deben evitar.

Mujeres en edad fértil/Anticoncepción en hombres y mujeres

Las mujeres en edad fértil deben ser informadas de que pralsetinib puede provocar daño fetal (ver sección 5.3).

Antes de iniciar el tratamiento con Gavreto debe comprobarse el posible embarazo en mujeres en edad fértil.

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos no hormonales y altamente efectivos durante el tratamiento y por lo menos 2 semanas tras la última dosis de Gavreto (ver sección 4.4).

Los varones con parejas femeninas en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos incluyendo un método de barrera, durante el tratamiento con Gavreto y por lo menos 1 semana tras la última dosis de Gavreto.

Se debe aconsejar a las pacientes que contacten con su médico inmediatamente si se quedan embarazadas, o si se sospecha de embarazo, mientras toman Gavreto.

Embarazo

No hay datos relativos al uso de pralsetinib en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad reproductiva (ver sección 5.3).

Basándose en su mecanismo de acción y los descubrimientos en animales, pralsetinib puede causar daño fetal cuando se administra en mujeres embarazadas.

No se recomienda utilizar Graveto durante el embarazo salvo que la condición clínica de la mujer requiera el tratamiento con pralsetinib.

Lactancia

Se desconoce si pralsetinib o sus metabolitos se excretan en la leche materna. No se puede descartar el riesgo en recién nacidos/lactantes.

Debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento con Gavreto y durante 1 semana tras la dosis final.

Fertilidad

No hay datos clínicos de los efectos de pralsetinib sobre la fertilidad.

Basándonos en descubrimientos de seguridad preclínicos, la fertilidad puede estar comprometida durante el tratamiento con pralsetinib (ver sección 5.3). Tanto hombres como mujeres deben buscar consejo sobre la preservación de la fertilidad efectiva antes del tratamiento.

La influencia de Gavreto sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña. Se debe tener cuidado mientras se conduce o utilizan máquinas, ya que los pacientes pueden experimentar fatiga mientras toman Gavreto (ver sección 4.8).

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más frecuentes fueron anemia (53,0%), aumento de la aspartato aminotransferasa (49,1 %), neutropenia (46,7%), dolor musculo-esquelético (44,4%), estreñimiento

(43,9%), fatiga (42,2%), aumento de la alanina aminotransferasa (37,0 %), leucopenia (37,0%), e

hipertensión (35,0%).

Las reacciones adversas graves más frecuentes fueron neumonía (15,6 %), neumonitis (5,7 %) y anemia (5,2 %).

Las reacciones adversas graves más frecuentes fueron anemia (22,4%), neutropenia (21,1%), hipertensión (17,6%), neumonía (15,4%) y linfopenia (17,4%).

Basándonos en los datos de los ensayos clínicos, la relación entre la exposición y la respuesta para cualquier reacción adversa de Grado 3 o 4 fueron observadas a altas exposiciones, con un tiempo más corto hasta la aparición de reacciones adversas al aumentar la exposición a pralsetinib.

Se produjeron reducciones de la dosis debido a la aparición de reacciones adversas en el 46,7 % de los pacientes tratados con Gavreto. Las reacciones adversas más frecuentes que provocaron reducciones de dosis fueron neutropenia (15,6 %), anemia (10,6%), linfopenia (7,2%), neumonitis (5,7%), aumento de la creatinina fosfoquinasa en sangre (5,2%), hipertensión (4,8 %), leucopenia (4,6%), y fatiga (4,1%).

En un 10,6% de los pacientes tratados con Gavreto, se produjo una interrupción permanente debido a las reacciones adversas. Las reacciones adversas más frecuentes que provocaron la interrupción permanente de Gavreto fueron neumonía y neumonitis (2,6 % y 2,2% respectivamente).

Tabla de reacciones adversas

La población en la que se evaluó la seguridad incluye un total de 540 pacientes, incluyendo 281 pacientes con CPNM avanzado, así como pacientes con otros tumores sólidos (incluyendo cáncer de tiroides fusión RET y cáncer medular de tiroides con mutación RET), que recibieron pralsetinib en una dosis inicial de 400 mg (ver sección 5.1). No se han encontrado diferencias clínicamente relevantes en el perfil de seguridad en las diferentes indicaciones.

Las reacciones adversas reportadas en pacientes tratados con Gavreto en el ensayo ARROW se enumeran en la tabla de debajo (Tabla 3), de acuerdo a la clasificación por órganos y sistemas de MedDRA y frecuencia.

Se han utilizado las siguientes categorias de frecuencia: muy frecuentes (>1/10); frecuentes (>1/100 a <1/10); poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100); raras (>10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000) y no conocidas (no se pueden estimas con los datos disponibles.

Dentro de cada clasificación por órganos y sistemas, las reacciones adversas se presentan en frecuencia y severidad decreciente.

Tabla 3.  Reacciones adversas notificadas en ensayos clinicos en pacientes tratados con 400 mg de Gavreto (N=540)

1. incluye neumonía, neumonía por pneumocystis jirovecii, neumonía citomegaloviral, neumonía atípica, infección de pulmón, neumonía bacterial, neumonía por haemophilus, neumonía por influenza, neumonía por estreptococos, neumonía por moraxella, neumonía por estafilococos, neumonía por pseudomonas. neumonía atípica por micobacterias, neumonía por legionella.
2. la mayoría de los casos notificaron tuberculosis extrapulmonar, como tuberculosis de ganglios linfáticos, tuberculosis peritoneal o tuberculosis renal
3. incluye anemia, disminución del hematocrito, disminución del recuento de glóbulos rojos, disminución de la hemoglobina y anemia aplásica
4. incluye disminución del recuento de neutrófilos, neutropenia
5. incluye disminución del recuento de glóbulos blancos, leucopenia
6. incluye linfopenia, disminución del recuento de linfocitos
7. incluye trombocitopenia, disminución del recuento de plaquetas
8. incluye cefaleas, cefaleas tensionales
9. incluye ageusia, disgeusia
10. incluye hipertensión, aumento de la presión arterial
11. incluye 39 términos del listado de Consultas normalizadas MedDRA de hemorragia (SMQ del inglés Standardised MedDRA Queries), (sin incluir los términos de laboratorio), con la exclusión de los términos relacionados con la administración de fármacos invasivos, los términos relacionados con la rotura, la coagulopatía intravascular diseminada, los términos relacionados con las hemorragias traumáticas y los términos hemorrágicos relacionados con el embarazo, el parto o neonatal.
12. incluye tos, tos productiva
13. incluye neumonitis, enfermedad pulmonar intersticial
14. incluye dolor abdominal, dolor en la parte superior del abdomen
15. incluye estomatitis, úlcera aftosa
16. 16 incluye aumento de la bilirrubina en sangre, hiperbilirubinemia, aumento de la bilirrubina conjugada, aumento de la bilirrubina no conjugada en sangre
17. incluye erupción cutánea, erupción cutánea maculo-papular, dermatitis acneiforme, eritema, erupción cutánea generalizada, erupción cutánea papular, erupción cutánea pustular, erupción cutánea macular, erupción cutánea eritematosa
18. incluye dolor musculo-esquelético en el pecho, mialgia, artralgia, dolor en extremidades, dolor de cuello, dolor musculo-esquelético, dolor de espalda, dolor de huesos, dolor medular, rigidez musculo-esquelética
19. incluye astenia, fatiga
20. incluye edema, hinchazón en la cara, hinchazón periférica, edema periférico, edema facial, edema periorbital, edema del párpado, edema generalizado, hinchazón, edema localizado
21. incluye intervalo QT prolongado en el electrocardiograma, síndrome de intervalo QT prolongado

*adicionalmente, se reportó un aumento de las transaminasas en el 3,7% (0,6% Grados 3-4)

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Neumonitis/Enfermedad pulmonar intersticial (EPI)

Se produjo neumonitis y EPI en un 12,2% de 540 pacientes con CPNM u otros tumores sólidos, reclutados en el estudio ARROW que recibieron Gavreto (ver sección 4.4). Entre los pacientes con neumonitis/EPI, la mediana del tiempo hasta la aparición fue de 16,1 semanas.

Se notificaron reacciones adversas graves de neumonitis/EPI en el 5,7 % de los pacientes, incluyendo acontecimientos de Grado 3 (2,8%), Grado 4 (0,6%) y un acontecimiento mortal (Grado 5) (0,2%).

En los ensayos clínicos, la mayoría de los pacientes con neumonitis de Grado 1 o Grado 2 fueron capaces de continuar el tratamiento sin neumonitis recurrente/EPI tras la interrupción y disminución de la dosis. Debido a la neumonitis/EPI se interrumpió la dosis en un 8,9% de los pacientes, se redujo en un 5,7% y se interrumpió de forma permanente en un 2,2% de los pacientes. La mediana de tiempo hasta la resolución fue de 4,3 semanas.

Hipertensión

Se produjo hipertensión (incluyendo aumento de la presión arterial) en el 35,0% de 540 pacientes con CPNM u otros tumores sólidos, incluyendo acontecimientos de Grado en el 17,4% y Grado 3 en el 17,6% de los pacientes. No se reportaron acontecimientos de Grado 4 o Grado 5. Entre los pacientes que presentaban hipertensión, la mediana del tiempo hasta la aparición fue de 2,1 semanas.

Se notificaron reacciones adversas importantes en un 1,3% de todos los pacientes (todos los acontecimientos de Grado 3).

Se interrumpió la dosis en un 8,0% de pacientes, se redujo la dosis en un 4,8% y un paciente (0,2%) necesitó interrumpir la dosis de manera permanente. La mediana del tiempo hasta la resolución fue de 4,0 semanas.

Elevación de las transaminasas

La elevación de la AST ocurrió en el 49,1% de 540 pacientes, incluyendo las de Grado 3 o 4 en el 6,9% de los pacientes. La elevación de la ALT ocurrió en el 37,0% de los pacientes, incluyendo los acontecimientos de Grado 3 o 4 en el 4,8% de los pacientes. La mediana del tiempo hasta la aparición para el aumento de la AST fue 2,1 semanas y para el aumento de la ALT fue 3,5 semanas.

Se notificaron reacciones adversas graves de aumento de la AST y la ALT en el 0,7% y 0,6% de los pacientes, respectivamente.

Se interrumpió la dosis por aumento de la AST o ALT en el 5,0% y 3,9% de pacientes respectivamente, y se redujo la dosis en el 2,0% y 1,5% respectivamente. Ningún paciente necesitó interrumpir la dosis de manera permanente. La mediana del tiempo hasta la resolución fue de 6,0 y 5,1 semanas para el aumento de la AST y ALT respectivamente.

Reacciones adversas hemorrágicas

Las reacciones adversas hemorrágicas ocurrieron en el 20,6% de los 540 pacientes, incluyendo acontecimientos de Grado 3 en el 3,7% de los pacientes y acontecimientos de Grado 4 o mortales (Grado 5) en un paciente (0,2%) en cada caso.

Se notificaron reacciones adversas graves de hemorragia para el 3,9% de los pacientes.

Se interrumpió la dosis en diecisiete pacientes (3,1%). La reducción de la dosis o la interrupción de la dosis de manera permanente debido a hemorragias ocurrió en el 0,4% y 0,2% de los pacientes, respectivamente.

Prolongación del intervalo QT

La prolongación del intervalo QT se produjo en el 5,2% de 540 pacientes con CPNM u otros tumores sólidos. En 2 pacientes (0,4%) el evento se evaluó como grave. La mayoría de los pacientes sufrieron eventos no graves – por ej. en 21 (3,9%) Grado 1 y en 5 pacientes (0,9%) Grado 2. Dos pacientes (0,4%) sufrieron eventos de prolongación del intervalo QT Grado 3 los cuales se resolvieron. No hubo prolongación del intervalo QT potencialmente mortal o fatal. Tres pacientes (0,6%) tuvieron un evento que permaneció sin resolver en el momento del corte de los datos. En dos pacientes con un electrocardiograma con prolongación del intervalo QT cada uno se requirió reducción o interrupción de dosis. Ningún evento de prolongación del intervalo QT provocó la suspensión permanente de pralsetinib.

Infecciones

El 66,1% de 540 pacientes sufrieron frecuentemente infecciones durante mediana del tratamiento de 15,9 meses. Con mayor frecuencia (>10%) se notificaron neumonía e infección del tracto urinario (22,4% y 14,8% respectivamente). La mayoría de las infecciones fueron leves (Grado 1 ó 2) y se resolvieron. Se produjo una infección grave (Grado 3) en el 30,4% de los pacientes (con acontecimientos mortales notificados en el 4,1%).

Las infecciones notificadas como graves ocurrieron en el 18,5% de los pacientes. La infección más frecuente fue neumonía (15,6%) seguido de infección de tracto urinario (3,7%) y de sepsis (3,7%). La mayoría de los pacientes que sufrieron sepsis presentaron de forma concurrente neumonía o infección del tracto urinario.

La interrupción de la dosis debido a una infección ocurrió en el 12,8% de los pacientes (principalmente debido a la neumonía [10,9%] e infección del tracto urinario [2,6%]). La dosis se redujo debido a infecciones en el 3,7% de los pacientes (principalmente debido a neumonía [3,5%]). La interrupción del tratamiento de forma permanente debido a las infecciones se requirió en el 2,6% de los pacientes (principalmente debido a la neumonía [2,6%]).

Personas de edad avanzada

En el ensayo ARROW (N=540), el 30,9% de los pacientes tenian 65 años o mas. Comparado con pacientes mas jovenes (>65), mas pacientes de >65 años reportaron reacciones adversas que llevaron a la interrupccion permanente de la dosis (29,3% versus 18,8%). De las reacciones adversas reportadas mas comunmente con alta incidencia en pacientes de edad avanzada (>65), la de mayor diferencia en comparacion con los pacientes <65 años fue la hipertension. Sin embargo, se estima que la hipertension ocurre de manera mas frecuente en pacientes de edad avanzada. En comparacion con los pacientes mas jovenes, los pacientes de edad avanzada reportaron mas reacciones adversas de Grado 3 o superiores (89,8% versus 78,3%)

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

Síntomas

No se han notificado casos de sobredosis en los ensayos clínicos con pralsetinib. La dosis máxima de pralsetinib estudiada clínicamente es de 600 mg una vez al día por vía oral. Las reacciones adversas observadas con esta dosis fueron coherentes con el perfil de seguridad con 400 mg una vez al día (ver sección 4.8).

Manejo

No hay antídoto conocido para una sobredosis con Gavreto. En caso de sospecha de sobredosis, se debe interrumpir Gavreto e instaurar el tratamiento sintomático. Teniendo en cuenta el gran volumen de distribución de pralsetinib y su alto grado de unión a proteínas, es poco probable que la diálisis lleve a una eliminación significativa de pralsetinib.

Grupo farmacoterapéutico: otros agentes antineoplásicos, inhibidor de la proteína quinasa, código ATC: L01EX23

Mecanismo de acción

Pralsetinib es un inhibidor tirosina quinasa potente dirigido selectivamente contra las fusiones oncogénicas de RET (KIF5B-RET and CCDC6-RET). En CPNM, las fusiones de RET son uno de los principales drivers oncogénicos. In vitro, pralsetinib inhibe varias fusiones oncogénicas RET de forma más potente que las quinasas inespecíficas a concentraciones clínicamente relevantes (ej: selectividad 81 veces para VEGFR2). Pralsetinib mostró actividad antitumoral en cultivos celulares y en modelos animales de múltiples tipos de tumores portadores de fusiones oncogénicas de RET (KIF5B-RET, CCDC6-RET).

Efectos farmacodinámicos

Electrocardiofisiología

La posibilidad de prolongación del intervalo QT por pralsetinib se evaluó en 34 pacientes con tumores sólidos positivos para RET tratados con 400 mg una vez al día en un subestudio del ECG formal.

En pacientes que recibieron pralsetinib en el estudio ARROW, se notificó prolongación del intervalo QT (ver sección 4.8). Por tanto, puede ser necesario interrumpir o modificar la dosis en los pacientes tratados con pralsetinib (ver las secciones 4.2 y 4.4).

Eficacia clínica y seguridad

La eficacia de Gavreto se estudió en pacientes con CPNM avanzado con reordenamiento del gen RET positivo en el ensayo BLU-6671101 (ARROW), un ensayo clínico de fase I/II multicéntrico, no aleatorizado, abierto de varias cohortes. El estudio reclutó, en cohortes separadas, pacientes con CPNM avanzado con fusión RET positiva que habían progresado con quimioterapia basada en platino, así como pacientes que habían progresado a terapias previas distintas de quimioterapia basada en platino o no habían sido tratados previamente a nivel sistémico. El estudio estaba en curso en el momento de la aprobación.

Todos los pacientes con CPNM debían tener enfermedad localmente avanzada o metastásica con enfermedad medible según el Criterio de Evaluación de la Respuesta para Tumores Sólidos (RECIST) versión 1.1 (v1.1.) y una fusión del gen RET detectada por técnicas locales (Next Generation Sequencing (NGS), Hibridación fluorescente in situ (FISH), otros). También se reclutaron pacientes con metástasis asintomática del Sistema Nervioso Central (SNC), incluyendo aquellos con dosis estable o decreciente de corticoesteroides dentro de las 2 semanas previas a ser incluidos en el estudio. El protocolo excluía pacientes con una alteración primaria de un driver distinto a la fusión del gen RET, pacientes con una historia de síndrome de prolongación del intervalo QT o Torsades de pointes o un historial familiar de síndrome de prolongación del intervalo QT, neumonitis sintomática clínicamente, y cualquier condición médica significante anterior o actual que pudiera afectar a la seguridad del paciente.

La variable primaria de eficacia fue la tasa de respuesta global (TRG) según RECIST v1.1 evaluada por un comité de revisión central independiente ciego, (Blinded Independent Central Review (BICR) por sus siglas en inglés). Las variables secundarias de eficacia incluían la duración de la respuesta (DR), supervivencia libre de progresión (SLP) y la supervivencia global (SG)

Población total con CPNM fusión RET positivo

La población con eficacia evaluable consistió en 281 pacientes con CPNM avanzado con reordenamiento del gen RET positivo, tratados con una dosis inicial de 400 mg por vía oral una vez al día, incluyendo 116 pacientes previamente no tratados y 141 pacientes tratados previamente con quimioterapia basada en platino. En la última fecha de corte de los datos (4 de marzo de 2022), la mediana de seguimiento era de 24,1 meses.

Las características demográficas en los 281 pacientes fueron: 54,1 % de mujeres, 46,3 % de raza blanca, 45,6 % de raza asiática, 3,6 % de raza hispana/latina y una mediana de edad de 60 años (rango de 26 a 87) con 37,4 % 65 años de edad. La mayoría de los pacientes tuvieron un estado funcional según la escala ECOG basal de 0 (29,5 %) o 1 (68,0 %), tenían enfermedad metastásica (98,6%), nunca habían fumado (62,6%) o eran antiguos fumadores (33,1%) y tenían adenocarcinoma (96,8%). El 34,5 % de los pacientes tenía antecedentes de metástasis cerebrales. Los pacientes tratados previamente con quimioterapia basada en platino (N=141), recibieron una mediana de 2 líneas de terapia anteriores (rango: 1-8). Además de quimioterapia a base de platino, el 40,4% recibieron inhibidores de PD-1/PD-L1, el 27,7% recibieron inhibidores multiquinasa (multi-kinase inhibitor, MKI por sus siglas en inglés) y el 48,9% recibió terapia de radiación previa. El 15,5% de los pacientes no tratados de forma sistémica previamente (N=116) recibió terapia de radiación previa. Se detectaron fusiones RET en el 75,8% de los pacientes con NGS (36,7% con muestras de tejido; 15,7% con muestras de plasma, 23,5% con muestras desconocidas), en el 15,3% con FISH, en el 6,0% con muestras desconocidas y en el 2,8% con otros métodos. Las parejas de fusión más frecuentes del gen RET fueron KIF5B (70,1%) y CCD6 (17,8%).

Los resultados de la eficacia se resumen en la Tabla 4. La mediana del tiempo hasta la primera respuesta fue de 1,8 meses para la población total (intervalo: 0,9-20,5 meses), así como para pacientes tratados anteriormente con quimioterapia basada en platino (intervalo: 1,3-11,4 meses) y pacientes no tratados previamente (intervalo: 0,9-20,5 meses).

Tabla 4:  Resultados de eficacia para el CPNM avanzado con reordenamiento del gen RET positivo (ARROW) (poblacion de eficacia)

NA= No alcanzado

a Tasa de respuesta global confirmada evaluada por BICR

b Calculado usando la proporción de respuestas observando una duración de la respuesta de al menos 6 meses o mayor

No se vió diferencia clínicamente relevante de la eficacia en los pacientes con una pareja de fusión KIF5B o CCDC6. Las tasas de respuesta por el BICR fueron: TRG= 68,5% (IC 95%: 61,5 – 74,9) en 197 pacientes con KIF5B como pareja de fusión; y TRG= 72,0% (IC 95%: 57,5 – 83,8) en 50 pacientes con CCDC6 como pareja de fusión.

En la población de eficacia, la TRG del SNC evaluada de forma centralizada (según los criterios RECIST v1.1) fue del 53,3% (IC 95%: 26,6, 78,7); 3 pacientes (20,0%) tuvieron una respuesta completa (RC) y 5 pacientes (33,3%) tuvieron una respuesta parcial (RP).

Población de edad avanzada

El 30,9 % de los pacientes en el ensayo ARROW (N=540) tenían 65 años o más. No se observaron diferencias generales en la farmacocinética, la seguridad o la eficacia en comparación con pacientes más jóvenes.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos con Gavreto en todos los grupos de la población pediátrica en el tratamiento del cáncer de pulmón (cáncer de pulmón microcítico y no microcítico) (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

Aprobación condicional

Este medicamento se ha autorizado con una «aprobación condicional». Esta modalidad de aprobación significa que se espera obtener más información sobre este medicamento.

La Agencia Europea de Medicamentos revisará la información nueva de este medicamento al menos una vez al año y esta ficha técnica o resumen de las características del producto (RCP) se actualizará cuando sea necesario.

La Cmáx. y el AUC de pralsetinib en los pacientes aumentaron de forma dosis-dependiente en el intervalo de dosis de 60 mg a 600 mg una vez al día (de 0,15 a 1,5 veces la dosis recomendada); la farmacocinética fue lineal en el rango de dosis de 200 y 400 mg en voluntarios sanos. Las concentraciones plasmáticas de pralsetinib llegaron a equilibrio estacionario en 3 a 5 días.

En la dosis recomendada de 400 mg una vez al día, la media de la Cmáx. en estado de equilibrio estacionario de pralsetinib fue de 2840 ng/ml y la media del área bajo la curva concentración- tiempo (AUC0-24h) en estado de equilibrio estacionario fue de 40100 h•ng/ml. El ratio de acumulación media fue aproximadamente el doble tras la dosis repetida.

Absorción

La mediana del tiempo hasta la concentración máxima (Tmáx.) osciló entre 2,0 y 4,0 horas tras dosis únicas de pralsetinib de 60 mg a 600 mg (de 0,15 a 1,5 veces la aprobación de la dosis recomendada). La biodisponibilidad absoluta de pralsetinib no ha sido determinada.

Efecto de los alimentos

La Cmáx. media (90% IC) de pralsetinib se incrementó en un 104 % (65%, 153%), el AUC0- medio (90% IC) se incrementó en un 122 % (96%, 152%) y la mediana del Tmáx se retrasó de 4 a 8,5 horas cuando se tomaron 200 mg de Gavreto con una comida rica en grasas (aproximadamente entre 800 y 1000 calorías de las cuales entre el 50 y 60% de ellas eran aportadas por grasa) en comparación con aquellos en estado de ayunas.

Distribución

El volumen de distribución aparente medio en estado estacionario de pralsetinib es de 255 l. La unión a proteínas plasmáticas de pralsetinib es del 97,1 % y es independiente de la concentración. El cociente en sangre/plasma es de 0,6 a 0,7.

Biotransformación

Pralsetinib se metaboliza principalmente a través de CYP3A4 y UGT1A4, y en menor medida, a través de CYP2D6 y CYP1A2 in vitro.

Después de una única dosis oral de aproximadamente 310 mg de pralsetinib radiomarcado para sujetos sanos, se detectaron metabolitos de la oxidación (M531, M453, M549b) y glucuronidación (M709) de pralsetinib en cantidades pequeñas (~ 5 %).

Eliminación

La semivida plasmática media de eliminación de pralsetinib fue de 13,4 horas tras dosis únicas de pralsetinib de 400 mg (la dosis recomendada) y 17,9 horas tras múltiples dosis de 400 mg de pralsetinib. La media del aclaramiento aparente tras la administración oral en estado de equilibrio estacionario (CL/F) de pralsetinib es de 9,9 l/h.

Tras una única dosis oral de pralsetinib radiomarcado en sujetos sanos, el 72,5 % de la dosis radiactiva se recuperó en heces (66% como inalterada) y un 6,1 % en la orina (4,8% como inalterada).

Interacciones con sustratos del CYP

Los estudios in vitro indican que pralsetinib es un inhibidor tiempo-dependiente del CYP3A4/5 a concentraciones clínicamente relevantes. Pralsetinib puede tener el potencial de inhibir o inducir CYP2C8, CYP2C9 y CYP3A4/5 a concentraciones clínicamente relevantes.

Interacciones con transportadores de proteínas

Los estudios in vitro muestran que pralsetinib puede tener el potencial para inhibir la P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, MATE1, y MATE2-K a concentraciones clínicamente relevantes. Pralsetinib es un sustrato de la P-gp. (ver sección 4.5)

Estudios in vitro con transportadores de medicamentos

Los estudios in vitro indican que pralsetinib puede ser un sustrato potencial de la glicoproteina-P (P- gp) y BCRP a concentraciones clínicamente relevantes.

Poblaciones especiales

No se han observado diferencias clinicamente relevantes en la farmacocinetica de pralsetinib en funcion de la edad (de 19 a 87 años), sexo, raza (blanca, negra, asiatica), peso corporal (de 34,9 a 128 kg), insuficiencia renal de leve a moderada (CLcr de 30 a 89 ml/min estimadno segun Cockcroft-Gault), o insuficiencia hepatica leve (bilirrubina total < LSN y AST > LSN o bilirrubina total > de 1 a 1,5 veces el LSN y AST). Se desconoce el efecto de la insuficiencia renal grave (CLcr de 15 al 29 ml/min), la enfermedad renal terminal (CLcr <15 ml/min), o el deterioro hepatico de moderado a grave (bilirrubina toal >1,5 veces el LSN y AST) en la farmacocinetica de pralsetinib. Por tanto, no se precisa de modificacion en la dosis de la poblacion mencionada anteriormente

Estudios de toxicidad a dosis repetida

En estudios de duración de hasta 13 semanas en ratas y monos cynomolgus, los hallazgos principales a exposiciones similares al equilibrio estacionario en exposiciones humanas (AUC) en pacientes con CPNM avanzado a una dosis de 400mg diarios incluyeron displasia fisaria en la rata (margen de 2 veces) y efectos hematológicos (margen de 1 vez) en ambas especies. Efectos adversos adicionales a exposiciones mayores incluyen cambios degenerativos en los órganos reproductivos de hombres y mujeres (margen de 2 veces) y aumento de fósforo en sangre con la correspondiente mineralización en tejidos blandos en ratas (margen de 2 veces), y hemorragia miocardial en ratas (margen de 4,4 veces). El aumento de la presión arterial fue observado en ratas tras una dosis única de 25 mg/kg (2 veces). El nivel de efectos adversos no observados (NOAEL, por sus siglas en inglés) de pralsetinib en los estudios de 13 semanas fue de 10 mg/kg/día en ambas especies, correspondiendo con 1 vez el margen de exposición (AUC) relativo a la exposición humana.

En cuanto a la exposición local y toxicidad, no hay ninguna evidencia de molestias gastrointestinales en ninguna de las especies hasta la dosis de NOAEL de 10 mg/kg (margen humano de 0,9 veces). En dosis más elevadas en monos, se observaron ulceraciones gastrointestinales y hemorragias.

Embriotoxicidad/Teratogenicidad

La administración oral de pralsetinib durante el periodo de organogénesis fue embriotóxica y teratógena en ratas en exposiciones similares a las de humanos con la dosis de 400 mg una vez al día. En un estudio de desarrollo embriofetal, la administración de pralsetinib a ratas durante el periodo de organogénesis fue embriotóxica y teratógena en exposiciones por debajo de la exposición clínica de equilibrio estacionario humana (AUC) en una dosis de 400 mg diarios. Malformaciones, incluyendo viscerales (mayoritariamente riñón y uretra) y esqueléticas (vértebras, costillas, cartílago costal y anomalías de vértebras centrales) fueron observadas a aproximadamente 0,2 veces la exposición humana. La pérdida posimplantación ocurrió a 0,2 veces la exposición humana, y aumentó al 100% de incidencia al 1,5 veces la exposición humana.

Toxicidad para la reproducción

En un estudio dedicado a la fertilidad y el desarrollo temprano del embrión en ratas macho emparejadas con ratas hembra tratadas, pralsetinib no tuvo ningún efecto en el rendimiento del emparejamiento o la capacidad de quedarse embarazadas. Sin embargo, y de manera consistente con los resultados del estudio de toxicología del desarrollo embriofetal, había pérdidas posimplantación en dosis tan bajas como 5 mg/kg (aproximadamente 0,3 veces la exposición humana (AUC) a la dosis cínica de 400 mg basado en los datos toxicocinéticos del estudio de toxicología en ratas de 13 semanas). A la dosis de 20 mg/kg (aproximadamente 2,5-3,6 veces la exposición humana) el 82% de las ratas hembras tenían camadas de embriones reabsorbidas, con el 92% de pérdidas posimplantación (reabsorción temprana). En un estudio independiente de fertilidad y desarrollo embrionario temprano en el que se aparearon ratas macho a las que se administró pralsetinib con ratas hembras no tratadas, la supervivencia intrauterina de los embriones (media de las proporciones de pérdidas después de la implantación y media del número y de la proporción de embriones viables en la camada) no se vió afectada por la administración de pralsetinib a los machos a la dosis de 20 mg/kg (aproximadamente 1,4 veces la exposición humana (AUC) a la dosis clínica de 400 mg, según los datos toxicocinéticos obtenidos en este estudio). Además, en este estudio no se observaron efectos relacionados con pralsetinib sobre el rendimiento reproductivo masculino (índices de apareamiento, fertilidad y gestación).

En un estudio toxicológico de dosis repetidas durante 13 semanas, en ratas macho hubo evidencia histopatológica de la degeneración tubular/atrofia testicular con presencia de residuos celulares secundarios y reducción de esperma en el lumen del epidídimo inferior, lo cual se corresponde con hallazgos de un peso medio de los testículos y el epidídimo inferior, así como con observaciones macroscópicas de flacidez testicular y reducción del tamaño de los mismos. En el mismo estudio, la observación histopatológica de los órganos reproductivos en ratas hembra reveló degeneración del cuerpo lúteo en el ovario. Para ambos sexos, estos efectos secundarios se observaron con dosis mg/kg/, aproximadamente 0,9 veces la exposición en humanos basado en el AUC con la dosis clínica de 400 mg una vez al día.

No se observaron hallazgos en los órganos reproductivos de monos en un estudio de toxicología de dosis repetidas durante 13 semanas con los niveles de dosis de hasta 10 mg/kg/día (aproximadamente 1 vez la exposición en humanos con la dosis de 400 mg una vez al día).

Genotoxicidad y carcinogenicidad

Pralsetinib no fue mutagénico in vitro en el ensayo de mutación inversa bacteriana (Ames) y fue negativo en el ensayo in vitro de la aberración cromosómica de linfocitos humanos y el test in vivo de micronúcleos de médula ósea de rata.

No se han realizado estudios de carcinogenicidad con pralsetinib.

Contenido de las cápsulas

Hipromelosa

Celulosa microcristalina

Almidón, pregelatinizado

Bicarbonato sódico

Ácido cítrico anhidro

Estearato de magnesio

Cubierta de las cápsulas

Azul brillante FCF (E133)

Hipromelosa

Dióxido de titanio (E171)

Tinta de impresión

Goma laca Propilenglicol (E1520)

Hidróxido de potasio

Dióxido de titanio (E171)

No procede.

3 años.

Este medicamento no requiere ninguna temperatura especial de conservación. Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad.

Frasco de polietileno de alta densidad (HDPE) con tapón resistente a niños (polipropileno) y revestimiento de sellado por inducción laminado y bolsa de desecante (gel de sílica). Tamaño del envase de 60, 90 o 120 cápsulas duras.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Strasse 1

79639 Grenzach-Wyhlen

Alemania

EU/1/21/1555/001

EU/1/21/1555/002

EU/1/21/1555/003

Fecha de la primera autorización: 18 de noviembre de 2021

Fecha de la última renovación: 13 de septiembre de 2022

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu