IMCIVREE 10 MG/ML SOLUCION INYECTABLE   

1 ml de solución contiene 10 mg de setmelanotida.

Cada vial contiene 10 mg de setmelanotida en 1 ml de solución inyectable.

Excipiente(s) con efecto conocido

1 ml de solución contiene 10 mg de alcohol bencílico.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Solución inyectable (inyectable)

Solución de transparente a ligeramente opalescente y de incolora a ligeramente coloreada.

IMCIVREE está indicado para el tratamiento de la obesidad y el control del hambre asociados al síndrome de Bardet-Biedl  genéticamente confirmado, déficit debido a mutaciones bialélicas de pérdida de función de proopiomelanocortina (POMC), incluido PCSK1, o de receptores de leptina (LEPR), en adultos y niños mayores de 2 años.

Hipersensibilidad al (a los) principio(s) activo(s) o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Control cutáneo

La setmelanotida puede producir una mayor pigmentación cutánea generalizada y un oscurecimiento de los lunares preexistentes por su efecto farmacológico (ver las secciones 4.8 y 5.1). Deben realizarse exploraciones cutáneas de todo el cuerpo anualmente para controlar las lesiones pigmentarias cutáneas nuevas y preexistentes antes y durante el tratamiento con setmelanotida.

Control de la frecuencia cardíaca y la tensión arterial

La frecuencia cardíaca y la tensión arterial deben controlarse como parte de la práctica clínica estándar en cada visita médica (al menos cada 6 meses) para los pacientes tratados con setmelanotida.

Erección peniana prolongada

Se han notificado erecciones penianas espontáneas en ensayos clínicos con setmelanotida (ver sección 4.8). Los pacientes con una erección peniana que se prolongue durante más de 4 horas deben solicitar asistencia médica de urgencia para el posible tratamiento del priapismo.

Depresión

En ensayos clínicos, se ha notificado depresión en pacientes tratados con setmelanotida (ver sección 4.8).

Debe supervisarse a los pacientes con depresión en cada visita médica durante el tratamiento con IMCIVREE. Debe considerarse la interrupción de IMCIVREE si los pacientes experimentan pensamientos o conductas suicidas.

Población pediátrica

El médico que prescribe el fármaco debe evaluar periódicamente la respuesta al tratamiento con setmelanotida. En niños en período de crecimiento, debe evaluarse el impacto de la pérdida de peso en el crecimiento y la maduración. El médico que prescribe el fármaco debe controlar el crecimiento (altura y peso) mediante curvas de crecimiento adecuadas según la edad y el sexo.

Excipientes

Alcohol bencílico

Este medicamento contiene 10 mg de alcohol bencílico en cada ml. El alcohol bencílico puede  provocar reacciones alérgicas.

Existe un mayor riesgo debido a la acumulación del alcohol bencílico en los niños pequeños (de menos de 3 años). Se debe supervisar a los pacientes de 2 años para detectar cualquier signo de acidosis metabólica (taquicardia, taquipnea, confusión) durante el tratamiento.

Debe advertirse a las pacientes embarazadas o en período de lactancia del posible riesgo del excipiente alcohol bencílico, que podría acumularse con el tiempo y producir acidosis metabólica.

Este medicamento debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal o hepática, por el posible riesgo del excipiente alcohol bencílico, que podría acumularse con el tiempo y producir acidosis metabólica (ver también sección 4.2).

Sodio

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis; esto es, esencialmente «exento de sodio».

No se han realizado estudios de interacciones.

En estudios in vitro se ha mostrado que la setmelanotida tiene un bajo potencial de interacciones farmacocinéticas relacionadas con los transportadores del citocromo P450 (CYP) y la unión a proteínas plasmáticas.

Embarazo

No hay datos relativos al uso de la setmelanotida en mujeres embarazadas.

Los estudios realizados en animales no sugieren efectos perjudiciales directos en términos de toxicidad para la reproducción. No obstante, la administración de setmelanotida a conejos gestantes produjo un menor consumo alimentario materno, que causó efectos embriofetales (ver sección 5.3).

Como medida de precaución, el tratamiento con IMCIVREE no debe iniciarse durante el embarazo o si la paciente intenta quedarse embarazada, ya que la pérdida de peso durante el embarazo puede producir daños fetales.

Si una paciente que toma setmelanotida ha alcanzado un peso estable y se queda embarazada, debe considerarse el mantenimiento del tratamiento con setmelanotida, ya que no se observaron evidencias de teratogenicidad en los datos preclínicos. Si una paciente que toma setmelanotida y sigue perdiendo peso se queda embarazada, o bien debe interrumpirse el tratamiento con setmelanotida, o bien debe reducirse la dosis al mismo tiempo que se controla el aumento de peso recomendado durante el embarazo. El médico responsable del tratamiento debe controlar detenidamente el peso durante el embarazo en una paciente que tome setmelanotida.

A las pacientes embarazadas se les deberá advertir del riesgo potencial del excipiente alcohol bencílico (ver sección 4.4).

Lactancia

Se desconoce si la setmelanotida se excreta en la leche materna. En un estudio preclínico se mostró que la setmelanotida se excreta en la leche materna en ratas. No se detectaron concentraciones de setmelanotida cuantificables en el plasma de crías lactantes (ver sección 5.3).

No se puede excluir el riesgo para el recién nacido/lactante. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir/evitar el tratamiento con IMCIVREE tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

A las pacientes en período de lactancia se les deberá advertir del riesgo potencial del excipiente alcohol bencílico (ver sección 4.4).

Fertilidad

No se dispone de datos en humanos sobre el efecto de la setmelanotida sobre la fertilidad. Los estudios realizados en animales no sugieren efectos perjudiciales en términos de fertilidad.

La influencia de IMCIVREE sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más frecuentes son trastornos de hiperpigmentación (56 %), reacciones en el lugar de inyección (45 %), náuseas (31 %) y cefalea (20 %).

Tabla de reacciones adversas

A continuación se presentan las reacciones adversas observadas en estudios clínicos según el sistema de clasificación por órganos y sistemas y por frecuencia, de acuerdo a la convención de frecuencias de MedDRA, definidas como: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10) y poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100).

Tabla 14 Reacciones adversas

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Reacciones en el lugar de inyección

Se produjeron reacciones en el lugar de inyección en el 45 % de los pacientes tratados con setmelanotida. Las reacciones en el lugar de inyección más frecuentes fueron eritema en el lugar de inyección (27 %), prurito en el lugar de inyección (21 %), induración en el lugar de inyección (13 %) y dolor en el lugar de inyección (13 %). Estas reacciones fueron generalmente leves, de corta duración y no progresaron ni causaron la interrupción del tratamiento. Las reacciones en el lugar de inyección incluyen acontecimientos asociados al lugar de inyección de eritema, prurito, edema, dolor, induración, moratones, reacción, hinchazón, hemorragia, hipersensibilidad, hematoma, nódulo, cambio de color, erosión, inflamación, irritación, sensación de calor, atrofia, molestias, sequedad, masa, hipertrofia, erupción cutánea, cicatrices, absceso y urticaria.

Hiperpigmentación

Se observó un oscurecimiento de la piel en el 56 % de los pacientes tratados con setmelanotida. Se produjo generalmente entre 2 y 3 semanas después del inicio del tratamiento, continuó durante el tratamiento y se resolvió al interrumpirlo. Este oscurecimiento de la piel se basa en un mecanismo derivado de la estimulación del receptor de MC1. Los trastornos de hiperpigmentación incluyen hiperpigmentación de la piel, alteración del color de la piel, efélides, alteración del color del cabello, lentigo, máculas, alteración del color de las uñas, melanoderma, trastornos de pigmentación, hipopigmentación de la piel, lentigo solar, acantosis nigricans, manchas en café con leche, hiperplasia melanocítica, nevo melanocítico, pigmentación ungueal, cambio de color gingival, pigmentación de los labios, decoloración de la lengua, hiperpigmentación gingival, alteración del color de las mucosas orales y nevo del ojo.

Alteraciones gastrointestinales

Se notificaron náuseas y vómitos, respectivamente, en el 31 % y el 12 % de los pacientes tratados con setmelanotida. Generalmente se produjeron náuseas y vómitos al inicio del tratamiento (en el primer mes), que fueron leves y no causaron la interrupción del tratamiento. Estos efectos fueron temporales y no afectaron al cumplimiento de las inyecciones diarias recomendadas.

Erecciones penianas

Se notificaron erección peniana espontánea y aumento de la erección en el 20 % y 8 % de los pacientes varones tratados con setmelanotida, respectivamente; ninguno de estos pacientes notificó erecciones prolongadas (durante más de 4 horas) que requirieran una evaluación médica urgente (ver sección 4.4). Este efecto puede deberse a la estimulación neural de los receptores de melanocortina 4 (MC4).

Inmunogenicidad

Debido a las posibles propiedades inmunogénicas de los medicamentos que contienen proteínas o péptidos, los pacientes pueden desarrollar anticuerpos después del tratamiento con setmelanotida. No se observó una disminución rápida de las concentraciones de setmelanotida que sugiriera la presencia de anticuerpos antifármaco. En los ensayos clínicos (RM-493-012 y RM-493-015), el índice de pacientes adultos y pediátricos con déficit de POMC o LEPR que dieron positivo en las pruebas de anticuerpos frente a la setmelanotida fue del 68 % (19 de 28), y el 32 % dieron negativo. En el 68 % de los pacientes que dieron positivo en las pruebas de anticuerpos frente a la setmelanotida no se obtuvieron resultados concluyentes sobre la presencia de anticuerpos frente a la setmelanotida en el ensayo de confirmación.

Aproximadamente el 13 % de los pacientes adultos y pediátricos de entre 6 y < 18 años de edad con déficit de LEPR (3 pacientes) dieron positivo en las pruebas de anticuerpos frente a alfa-MSH, que se clasificaron como valores bajos y no persistentes. De estos 3 pacientes (13 %), 2 dieron positivo después del tratamiento con IMCIVREE y 1 dio positivo antes del tratamiento. No se confirmaron anticuerpos frente a alfa-MSH en ninguno de los pacientes con déficit de POMC.

Un paciente pediátrico con SBB de ≥12 años de edad confirmó un resultado positivo para anticuerpos contra el fármaco setmelanotida, con una concentración muy baja.

Población pediátrica

Un total de 124 pacientes pediátricos (n = 12 con edades de 2 a < 6 años, n = 26 con edades de 6 a < 12 años, n = 86 con edades de 12 a < 18 años) fueron expuestos a la setmelanotida, incluidos 21 pacientes pediátricos con obesidad por déficit de POMC o LEPR que participaron en los ensayos clínicos fundamentales (n = 7 con edades de 2 a < 6 años, n = 6 con edades de 6 a < 12 años, n = 8 con edades de 12 a < 18 años) y 33 pacientes pediátricos con SBB (n = 5 con edades de 2 a < 6 años, n=8 de 6 a <12 años de edad, n=20 de 12 a <18 años). La frecuencia, el tipo y la gravedad de las reacciones adversas fueron similares en las poblaciones adulta y pediátrica.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

Los síntomas de sobredosis por setmelanotida pueden incluir náuseas y erección peniana. En caso de sobredosis, debe iniciarse un tratamiento de apoyo apropiado según los síntomas y signos clínicos del paciente. En caso de sobredosis, la tensión arterial y la frecuencia cardíaca deben controlarse con regularidad durante 48 horas o mientras sea clínicamente pertinente.

Grupo farmacoterapéutico: preparados antiobesidad, excl. productos dietéticos, productos antiobesidad de acción central, código ATC: A08AA12

Mecanismo de acción

La setmelanotida es un agonista selectivo de los receptores de MC4. Los receptores de MC4 del cerebro intervienen en la regulación del hambre, la saciedad y el gasto energético. En las formas genéticas de obesidad asociada a una activación insuficiente de los receptores de MC4, se considera que la setmelanotida restablece la actividad de la vía de los receptores de MC4 para reducir el hambre y favorece la pérdida de peso mediante una menor ingesta calórica y un mayor gasto energético.

Efectos farmacodinámicos

Pigmentación de la piel

La setmelanotida es un agonista selectivo de los receptores de MC4 con menos actividad en los receptores de melanocortina 1 (MC1). Los receptores de MC1 se expresan en los melanocitos y la activación de estos receptores produce una acumulación de melanina y una mayor pigmentación de la piel con independencia de la luz ultravioleta (ver secciones 4.4 y 4.8).

Eficacia clínica y seguridad

Déficit de POMC, incluyendo PCSK1, y déficit de LEPR

La seguridad y la eficacia de la setmelanotida para el tratamiento de la obesidad por déficit de POMC y LEPR se establecieron en dos estudios pivotales abiertos de un año de diseño idéntico, cada uno con un período de espera de doble ciego y controlado con placebo.

• En el Estudio 1 (RM-493-012) se incluyó a pacientes a partir de 6 años de edad con obesidad por déficit de POMC (incluido PCSK1) genéticamente confirmada.
• En el Estudio 2 (RM-493-015) se incluyó a pacientes a partir de 6 años de edad con obesidad por déficit de LEFR genéticamente confirmada.

En ambos estudios, los pacientes adultos presentaban un índice de masa corporal (IMC) de ≥ 30 kg/m². El peso en niños se situaba en el percentil ≥ 95 según la evaluación de los gráficos de crecimiento.

El ajuste de la dosis se produjo durante un período de 2 a 12 semanas, seguido de un período de tratamiento abierto de 10 semanas. Los pacientes que lograron una pérdida de peso de al menos 5 kg (o una pérdida de peso de al menos el 5 % si el peso corporal inicial era < 100 kg) al final del período de tratamiento abierto continuaron en un período de espera de doble ciego y controlado con placebo de 8 semanas (tratamiento con placebo durante 4 semanas y tratamiento con setmelanotida durante 4 semanas). Tras la secuencia de espera, los pacientes reiniciaron el tratamiento activo con setmelanotida a la dosis terapéutica durante un máximo de 32 semanas. Se trató a veintiún pacientes (10 en el Estudio 1 y 11 en el Estudio 2) durante al menos 1 año, que fueron incluidos en el análisis de eficacia.

Los datos de apoyo adicionales se reunieron en un estudio liderado por investigadores y un estudio de ampliación en curso.

Estudio 1 (RM-493-012)

En el Estudio 1, el 80 % de los pacientes con obesidad por déficit de POMC cumplieron la variable primaria, al lograr una pérdida de peso ≥ 10 % después de 1 año de tratamiento con setmelanotida, y un 50 % de pacientes con obesidad por déficit de POMC lograron una mejora clínicamente significativa predefinida del ≥ 25 % de la puntuación de hambre respecto al inicio al cabo de 1 año (Tabla 15).

Se notificaron disminuciones porcentuales medias clínica y estadísticamente significativas respecto al inicio para el peso corporal del 25,6 % para el Estudio 1. Los cambios en el hambre se evaluaron mediante un cuestionario completado a diario por los pacientes y los cuidadores en relación con «el hambre máxima durante las últimas 24 horas» al cabo de 1 año para los pacientes ≥ 12 años. Se notificaron disminuciones porcentuales medias clínica y estadísticamente significativas respecto al inicio para el hambre como media semanal en las últimas 24 horas del 27,1 % para el Estudio 1 (Tabla 16).

Cuando se retiró el tratamiento con setmelanotida en pacientes que habían perdido peso durante el período abierto de 10 semanas, estos pacientes ganaron peso (Figura 1) y las puntuaciones medias de hambre aumentaron durante las 4 semanas de tratamiento con placebo.

Tabla 15 Proporción de pacientes que lograron una pérdida de peso de al menos el 10 % y proporción de pacientes que lograron una mejora del hambre diaria de al menos el 25 % respecto al inicio al cabo de 1 año en el Estudio 1

Tabla 16 Cambio porcentual respecto al inicio del peso y el hambre al cabo de 1 año en el Estudio 1

Figura 1 Cambio porcentual del peso corporal respecto al inicio por visita (Estudio 1 [N = 9])

Estudio 2 (RM-493-015)

En el estudio 2, el 46 % de los pacientes con obesidad por déficit de LEPR cumplieron el criterio principal de valoración, al lograr una pérdida de peso ≥ 10 % después de 1 año de tratamiento con setmelanotida y un 73 % de pacientes con obesidad por déficit de LEPR lograron una mejora clínicamente significativa predefinida del ≥ 25 % de la puntuación de hambre respecto al inicio al cabo de 1 año (Tabla 17).

Se notificaron disminuciones porcentuales medias clínica y estadísticamente significativas respecto al inicio para el peso corporal del 12,5 % para el Estudio 2. Los cambios en el hambre se evaluaron mediante un cuestionario completado a diario por los pacientes y los cuidadores en relación con «el hambre máxima durante las últimas 24 horas» al cabo de 1 año para los pacientes ≥ 12 años. Se notificaron disminuciones porcentuales medias clínica y estadísticamente significativas respecto al inicio para el hambre como media semanal en las últimas 24 horas del 43,7 % para el Estudio 2 (Tabla 18).

Cuando se retiró el tratamiento con setmelanotida en pacientes que habían perdido peso durante el período de diseño abierto de 10 semanas, estos pacientes ganaron peso (Figura 2) y las puntuaciones medias de hambre aumentaron durante las 4 semanas de tratamiento con placebo.

Tabla 17 Proporción de pacientes que alcanzaron una pérdida de peso de al menos el 10 % y proporción de pacientes que alcanzaron una mejora del hambre diaria de al menos el 25 % respecto al inicio al cabo de 1 año en el Estudio 2

Tabla 18 Cambio porcentual respecto al inicio del peso y el hambre al cabo de 1 año en el Estudio 2

Figura 2 Cambio porcentual del peso corporal respecto al inicio por visita (Estudio 2 [N = 7])

Síndrome de Bardet-Biedl

Estudio 3 (RM-493-023)

La seguridad y la eficacia de IMCIVREE para el tratamiento de pacientes a partir de los 6 años de edad con obesidad provocada por SBB fueron evaluadas en un estudio clínico de 1 año con un periodo controlado con placebo de 14 semanas (Estudio 3 [RM-493-023]). El estudio incorporó a pacientes a partir de los 6 años de edad con obesidad y SBB. Los pacientes adultos tenían un IMC de ≥30 kg/m2. Los pacientes pediátricos tenían un IMC ≥ percentil 97 para la edad y sexo utilizando evaluaciones según tablas de crecimiento.

Los pacientes elegibles ingresaron a un periodo de tratamiento aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de 14 semanas (Periodo 1), seguido de un periodo de tratamiento abierto de 38 semanas (Periodo 2), en el que todos los pacientes recibieron setmelanotida. Para mantener el enmascaramiento a lo largo del periodo 2, se ajustó la dosis a una dosis fija de 3 mg durante las 2 primeras semanas tanto del periodo 1 como del periodo 2. Treinta y dos pacientes han sido tratados durante un mínimo de 1 año, y están incluidos en los análisis de eficacia.

En el estudio 3, 35,7 % de los pacientes con SBB de ≥12 años de edad y 46,7 % de los pacientes con SBB de ≥18 años de edad satisficieron la variable primaria, alcanzando una pérdida de peso ≥10 % tras 1 año de tratamiento con setmelanotida (Tabla 15). El efecto de IMCIVREE sobre el peso corporal en los pacientes evaluados por el investigador como afectados por deterioro cognitivo fue similar a los pacientes sin deterioro cognitivo.

En el estudio 3, ~52 semanas de tratamiento con setmelanotida dieron lugar a reducciones clínicamente significativas en las puntuaciones Z del IMC que ocurrieron en el 100% de los pacientes, de <12 años de edad, con resultados consistentes observados en los pacientes de ≥12 y <18 años de edad. En los pacientes de <18 años de edad, la reducción media con respecto al inicio en la puntuación Z del IMC fue 0,75, y la reducción media con respecto al inicio en porcentaje del percentil 95 para IMC por edad y sexo fue del 17,3 %.

Los pacientes a partir de los 12 años de edad capaces de informar por sí mismos su hambre registraron su hambre diaria máxima en un diario, que luego fue evaluado mediante el punto 2 del Cuestionario sobre Hambre Diario. Se calificó el hambre según una escala de 11 puntos, de 0 («sin hambre») a 10 («con la mayor hambre posible»). Para el estudio 3 se comunicaron reducciones medias porcentuales estadística y clínicamente significativas con respecto al inicio al cabo de 1 año para el hambre máxima/peor de 30,5 % (Tabla 20).

Tabla 19 Peso corporal (kg) – proporción de la totalidad de pacientes, pacientes con SBB de ≥12 años de edad y pacientes con SBB de ≥18 años de edad que alcanzaron una pérdida de peso de al menos 10 % con respecto al inicio al cabo de 1 año (Estudio 3 [Conjunto para análisis completo])

Tabla 20 Puntuaciones diarias del hambre – cambio con respecto al inicio al cabo de 1 año en todos los pacientes y en los pacientes con SBB de ≥12 años (Estudio 3 [Conjunto para análisis completo])

En respaldo del efecto de IMCIVREE sobre la pérdida de peso, se observaron mejorías numéricas generales en parámetros cardiometabólicos tales como presión arterial, lípidos, parámetros glucémicos y circunferencia de la cintura.

Población pediátrica

Estudio 4 (RM-493-033)

La seguridad y eficacia de setmelanotida para el tratamiento de pacientes con edades comprendidas entre los 2 y los < 6 años con obesidad provocada por déficit de POMC o de LEPR o con SBB se evaluaron en un estudio en abierto y no controlado de 1 año de duración (estudio 4 [RM-493-033]). En el estudio se incluyó a pacientes de 2 a < 6 años de edad con un IMC ≥ percentil 97 para la edad y sexo, utilizando evaluaciones según tablas de crecimiento y un peso corporal de al menos 15 kg al inicio.

Los pacientes elegibles se incorporaron al estudio y recibieron setmelanotida. En el estudio participaron 12 pacientes y se los incluyó en los análisis de eficacia. Dado el diseño del estudio y el pequeño tamaño de la muestra, los resultados de eficacia requieren una valoración ponderada.

En el estudio 4, el 85,7 % de los pacientes con obesidad provocada por déficit de POMC o LEPR y el 80,0 % de los pacientes con SBB cumplieron el criterio principal de valoración, al lograr una reducción de la puntuación Z del IMC de ≥ 0,2 al cabo de 1 año de tratamiento con setmelanotida (Tabla 21). El cambio porcentual medio respecto al inicio en la semana 52 en el IMC fue del -25,597 % en los pacientes con obesidad provocada por déficit de POMC o LEPR y del -9,719 % en los pacientes con SBB (Tabla 22).

Tabla 21 Puntuación Z del IMC – proporción de todos los pacientes, pacientes con obesidad provocada por déficit de POMC o LEPR, pacientes con SBB de 2 a < 6 años de edad que logran una reducción de al menos 0,2 en la puntuación Z del IMC respecto al inicio al cabo de 1 año (estudio 4 [población de seguridad])

Tabla 22 Cambio porcentual en el IMC respecto al inicio al cabo de 1 año (estudio 4 [población de análisis de la seguridad])

En el estudio 4, ~52 semanas de tratamiento con setmelanotida dieron como resultado una reducción de transcendencia clínica de la puntuación Z del IMC, de -5,185 en los pacientes con obesidad provocada por déficit de POMC o LEPR y de -1,331 en los pacientes con SBB. La reducción media respecto al inicio en porcentaje del percentil 95 para el IMC por edad y sexo fue del -47,595 % en pacientes con obesidad por déficit de POMC o LEPR y del -14,462 % en pacientes con SBB.

En los estudios clínicos, 44 de los pacientes tratados con setmelanotida tenían de 2 a 17 años de edad al inicio (21 pacientes con déficit de POMC, PCSK1 o LEPR, y 33 pacientes con SBB). En general, la eficacia y la seguridad en estos pacientes más jóvenes mostraron tendencias similares a las observadas en los pacientes mayores estudiados, demostrándose disminuciones aparentemente significativas en el IMC. En los pacientes que todavía no habían completado su crecimiento, se observó una tendencia hacia una progresión del desarrollo puberal y aumentos de la altura adecuados durante el período de estudio.

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con setmelanotida en uno o más grupos de la población pediátrica en el tratamiento de los trastornos nutricionales generales y del apetito (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

La concentración máxima en estado estacionario Cmáx,ee, el área bajo la curva AUCtau y la concentración valle medios de setmelanotida para una dosis de 3 mg administrada por vía subcutánea a voluntarios con obesidad y sanos en otros aspectos (N = 6) una vez al día durante 12 semanas fueron de 37,9 ng/ml, 495 h*ng/ml y 6,77 ng/ml, respectivamente. Las concentraciones plasmáticas en estado estacionario de setmelanotida se alcanzaron en un plazo de 2 días con una dosis diaria de 1-3 mg de setmelanotida. La acumulación de setmelanotida en la circulación mayor durante la dosis única diaria durante 12 semanas fue de aproximadamente el 30 %. El AUC y la Cmáx de la setmelanotida aumentaron proporcionalmente después de la administración subcutánea de múltiples dosis en el intervalo de dosis propuesto (1-3 mg).

Se realizó un modelo farmacocinético de población integrado por 410 sujetos agrupados procedentes de 11 estudios. Estos sujetos aportaron 7087 observaciones, de las cuales 6847 muestras tenían concentraciones cuantificables de setmelanotida. Los datos FC procedían predominantemente de 271 adultos y 87 adolescentes (de 12 a < 18 años de edad). También había 41 niños de 6 a < 12 años de edad y 11 niños de 2 a < 6 años. La población del estudio estuvo compuesta por 166 hombres y 244 mujeres con edades de entre 2 y 78 años (media = 29,7 años) y pesos de entre 17,8 y 246 kg (media = 113 kg). La población conjunta incluyó 329 sujetos con déficit de POMC, PCSK1 o LEPR, SBB u otras enfermedades genéticas raras que provocan obesidad (80,2 %) y 81 sujetos sin déficit de POMC, PCSK1 o LEPR, SBB u otras enfermedades genéticas raras que provoquen obesidad (19,8 %); todos los sujetos sin déficit de POMC, PCSK1 o LEPR, SBB u otras enfermedades genéticas raras que provoquen obesidad eran adultos..

Absorción

Tras la inyección subcutánea de setmelanotida, las concentraciones plasmáticas en estado estacionario de setmelanotida aumentaron lentamente y se alcanzaron las concentraciones máximas en una mediana de tmáx de 8,0 horas después de la dosis. La biodisponibilidad absoluta después de la administración subcutánea de setmelanotida no se ha investigado en humanos. La estimación de la variabilidad interindividual (CV %) a partir del modelo farmacocinético de población final fue del 39,9 % (CL/F)

La farmacocinética de la setmelanotida en los pacientes con SBB fue similar a la obtenida en la población de pacientes con déficit de POMC, PCSK1 y LEPR, lo que sugiere que la condición de la enfermedad por sí sola no afecta la farmacocinética de setmelanotida.

Distribución

El volumen aparente medio de distribución de la setmelanotida después de la administración subcutánea de setmelanotida de 3 mg una vez al día se estimó en 75,2 l a partir del modelo farmacocinético de población. La unión de setmelanotida a proteína plasmática humana es del 79,1 %.

Los experimentos in vitro indican que la setmelanotida no es un sustrato de OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3 o OCT2.

Los datos in vitro indican que es muy improbable que la setmelanotida sea un sustrato de P-gp o BCRP.

Biotransformación

La setmelanotida no pareció ser metabolizada por los microsomas hepáticos o hepatocitos o microsomas renales de rata, mono o humanos.

Eliminación

La semivida de eliminación efectiva (t½) de la setmelanotida fue de aproximadamente 11 horas. El aclaramiento en estado estacionario aparente total de la setmelanotida después de la administración subcutánea de 3 mg una vez al día se estimó en 7,15  l/h a partir del modelo farmacocinético de población.

Aproximadamente el 39 % de la dosis de setmelanotida administrada se excretó intacta en la orina durante el intervalo de dosis de 24-horas después de la administración subcutánea de 3 mg una vez al día.

Linealidad/No linealidad

El AUC y la Cmax de la setmelanotida aumentaron aproximadamente de forma lineal con la dosis después de la administración subcutánea de múltiples dosis en el intervalo de 0,5 mg a 5 mg.

Poblaciones especiales

Población pediátrica

La setmelanotida se ha evaluado en pacientes pediátricos (con edades de entre 2 y 17 años). Las simulaciones a partir de análisis farmacocinéticos de población sugieren una exposición ligeramente superior en pacientes más jóvenes (que también presentan un peso corporal inferior) y respaldan la pauta posológica en pacientes a partir de 2 años.

Población de edad avanzada

Los datos disponibles en una pequeña muestra de pacientes de edad avanzada no sugieren ningún cambio marcado en la exposición a la setmelanotida con el aumento de la edad. No obstante, estos datos son demasiado limitados como para sacar conclusiones definitivas.

Insuficiencia renal

El análisis farmacocinético mostró un aclaramiento (CL/F) de la setmelanotida un 12 %, 26 % y 49 % menor en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada y grave, respectivamente, en comparación con los pacientes con una función renal normal.

Déficit de POMC, incluyendo PCSK1, y déficit de LEPR

No se necesitan ajustes de la dosis para los pacientes con insuficiencia renal leve (tasa de filtración glomerular estimada [eGFR] de 60-89 ml/min/1,73 m²) o moderada (eGFR de 30-59 ml/min/1,73 m²). Se recomiendan ajustes de la dosis para los pacientes con insuficiencia renal grave (eGFR 15-29 ml/min/1,73 m²) (ver sección 4.2). No debe administrarse setmelanotida a pacientes con enfermedad renal en estadio terminal (eGFR < 15 ml/min/1,73 m²) (ver sección 4.2).

Síndrome de Bardet-Biedl

No se necesitan ajustes de la dosis para los pacientes con insuficiencia renal leve (tasa de filtración glomerular estimada [eGFR] de 60-89 ml/min/1,73 m2) o moderada (eGFR de 30-59 ml/min/1,73 m2). Se recomiendan ajustes de la dosis para los pacientes con insuficiencia renal grave (eGFR 15-29 ml/min 1,73 m2) (ver sección 4.2). No debe administrarse setmelanotida a pacientes con enfermedad renal en estadio terminal (eGFR < 15 ml/min 1,73 m2) (ver sección 4.2).

Insuficiencia hepática

La setmelanotida es estable en hepatocitos humanos, de rata y mono; por esta razón, no se realizó un estudio en pacientes con insuficiencia hepática. Setmelanotida no se debe utilizar en pacientes con insuficiencia hepática.

Peso corporal

El CL/F de la setmelanotida varió con el peso corporal según una relación alométrica fija.

Sexo

No se observaron diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética de la setmelanotida en función del sexo.

Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, genotoxicidad, carcinogenicidad, fertilidad, teratogenicidad o desarrollo posnatal.

En un estudio de reproducción de desarrollo en conejos se revelaron aumentos de la resorción embriofetal y la pérdida posimplantación en conejos gestantes tratados con setmelanotida. Estos efectos se atribuyeron a reducciones extremas del consumo alimentario materno relacionadas con la actividad farmacodinámica primaria de la setmelanotida. No se observaron reducciones similares del consumo alimentario y la pérdida embriofetal derivada en un estudio de reproducción de desarrollo en ratas. No se observaron efectos teratógenos en ninguna de las dos especies.

Se observaron concentraciones de setmelanotida relacionadas con la dosis en la leche 2 horas después de la inyección subcutánea en la fase previa al destete de un estudio de desarrollo prenatal y posnatal en ratas. No se detectaron concentraciones de setmelanotida cuantificables en el plasma de crías lactantes a ninguna dosis.

En contraste con los primates, se observaron efectos cardiovasculares variables, como aumento de la frecuencia cardíaca y la tensión arterial, en ratas y cerdos enanos. La razón subyacente de estas diferencias entre especies no es clara. En ratas, los efectos dependientes de la dosis de setmelanotida en la frecuencia cardíaca y la tensión arterial se asociaron con un aumento del tono simpático y se observó que disminuyeron progresivamente con las dosis diarias repetidas.

Se observó una vacuolización citoplásmica mínima relacionada con el excipiente mPEG-DSPE en el plexo coroideo después de la administración prolongada en ratas y monos adultos. No se observó una vacuolización del plexo coroideo en crías de rata tratadas con setmelanotida/mPEG-DSPE desde los días 7 a 55 posnatales con una dosis 9,5 veces superior a la dosis de mPEG-DSPE en humanos de 3 mg de setmelanotida con base en una relación mg/m²/día.

Los datos de carcinogenicidad disponibles en ratones Tg.rasH2 indican que setmelanotida/mPEG- DSPE no supone un riesgo carcinogénico para los pacientes, con un margen de seguridad de 17 para la setmelanotida basado en el AUC y un margen de dosis de 16 para mPEG-DSPE con base en una relación mg/m²/día, a una dosis clínica de 3 mg/día. Debido a la falta de reservas procarcinogénicas a partir de los datos clínicos y preclínicos disponibles sobre la setmelanotida, no se ha realizado un estudio de carcinogenicidad de 2 años en ratas.

Sal sódica de N-(carbonil-metoxipolietilenglicol 2000)-1,2-diestearoil-glicero-3-fosfoetanolamina (mPEG-2000-DSPE)

Carmelosa de sodio

Manitol

Fenol

Alcohol bencílico

Edetato disódico

Agua para preparaciones inyectables

Ácido clorhídrico (para ajustar el pH)

Hidróxido de sodio (para ajustar el pH)

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

3 años

Tras el primer uso

28 días o hasta la fecha de caducidad (lo que se produzca antes).

No conservar a temperatura superior a 30 ºC.

Se ha demostrado que presenta estabilidad química y física en el uso durante 28 días entre 2 y 30 ºC.

Desde un punto de vista microbiológico, una vez abierto, el producto puede conservarse durante un máximo de 28 días a temperaturas entre 2 ºC y 30 ºC. Otros tiempos y condiciones de conservación en uso son responsabilidad del usuario.

Conservar en nevera (entre 2 ºC y 8 ºC). No congelar. Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

Los viales no abiertos pueden conservarse a temperatura ambiente, que no deberá ser superior a 30 ºC, durante un máximo de 30 días.

Para las condiciones de conservación tras la primera apertura del medicamento, ver sección 6.3.

Vial multidosis de tipo I de vidrio transparente 2R con tapón de bromobutilo y tapa de aluminio.

Envases de:

• 1 vial multidosis
• 10 viales multidosis.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

IMCIVREE debe retirarse de la nevera aproximadamente 15 minutos antes de la administración. Alternativamente, los pacientes pueden calentar el producto antes de la administración haciendo rodar el vial suavemente entre las palmas de las manos durante 60 segundos.

IMCIVREE debe inspeccionarse antes de cada inyección y la solución no debe utilizarse si está turbia o contiene partículas.

Si IMCIVREE se expone a temperaturas > 30 °C, debe desecharse y no utilizarse.

Utilice siempre una nueva jeringa para cada inyección para impedir la contaminación.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Rhythm Pharmaceuticals Netherlands B.V.

Radarweg 29,

1043NX Amsterdam,

Países Bajos

EU/1/21/1564/0001

EU/1/21/1564/0002

Fecha de la primera autorización: 16/julio/2021

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu