INHIXA 10.000 UI (100 MG)/1 ML SOLUCION INYECTABLE   

10.000 UI/ml (100 mg/ml) solución inyectable

Cada jeringa precargada contiene enoxaparina sódica con una actividad anti-Xa de 10.000 UI

(equivalente a 100 mg) en 1 ml de agua para preparaciones inyectables.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Enoxaparina sódica es un principio activo biológico que se obtiene por depolimerización alcalina del éster benzílico de heparina obtenido de la mucosa intestinal porcina.

Solución inyectable en jeringa precargada (inyectable).

Solución transparente, de incolora a amarillo claro.

Inhixa está indicado en adultos para:

• La profilaxis de la enfermedad tromboembólica venosa en pacientes quirúrgicos con riesgo moderado o alto, en particular en aquellos sometidos a cirugía ortopédica o cirugía general incluyendo cirugía oncológica.
• la profilaxis de la enfermedad tromboembólica venosa en pacientes médicos con una enfermedad aguda (como insuficiencia cardiaca aguda, insuficiencia respiratoria, infecciones graves o enfermedades reumáticas) y movilidad reducida con un aumento del riesgo de tromboembolismo venoso.
• el tratamiento de la trombosis venosa profunda (TVP) y el embolismo pulmonar (EP), excluyendo el EP que probablemente requiera tratamiento trombolítico o cirugía.
• el tratamiento prolongado de la trombosis venosa profunda (TVP) y el embolismo pulmonar (EP) y la prevención de su recurrencia en pacientes con cáncer activo.
• la prevención de la formación de coágulos en el circuito de circulación extracorpórea durante la hemodiálisis.
• el síndrome coronario agudo:
• • tratamiento de la angina inestable e infarto de miocardio sin elevación del segmento ST (IAMSEST), en combinación con ácido acetilsalicílico por vía oral.
  • tratamiento del infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST (IAMCEST) incluyendo pacientes que van a ser tratados farmacológicamente o sometidos a una posterior intervención coronaria percutánea (ICP).

Enoxaparina sódica está contraindicada en pacientes con:

• Hipersensibilidad a la enoxaparina sódica, a la heparina o sus derivados, incluyendo otras heparinas de bajo peso molecular (HBPM) o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1;
• Antecedentes de trombocitopenia inducida por heparina (TIH) mediada inmunológicamente en los últimos 100 días o en presencia de anticuerpos circulantes (ver también sección 4.4);
• Sangrado activo clínicamente significativo y enfermedades de alto riesgo de hemorragia, incluyendo ictus hemorrágico reciente, úlcera gastrointestinal, presencia de neoplasias malignas con riesgo alto de sangrado, cirugía cerebral, espinal u oftalmológica reciente, sospecha o varices esofágicas confirmadas, malformaciones arteriovenosas, aneurismas vasculares o anomalías vasculares mayores intraespinales o intracerebrales;
• Anestesia espinal o epidural o anestesia locoregional, cuando se utiliza la enoxaparina sódica para el tratamiento en las 24 horas previas (ver sección 4.4).

Trazabilidad

Las HBPMs son medicamentos biológicos. Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.

General

Enoxaparina sódica no se debe utilizar intercambiablemente (unidad por unidad) con otras HBPMs. Estos medicamentos difieren en su proceso de fabricación, pesos moleculares, actividades anti-Xa y anti-IIa específicas, unidades, dosis, y seguridad y eficacia clínica. Esto resulta en diferencias en sus farmacocinéticas y actividades biológicas asociadas (p. ej. actividad antitrombina, e interacciones plaquetarias), dosificación y posible eficacia clínica y seguridad. Se requiere, por lo tanto, especial atención y cumplimiento de las instrucciones de uso específico proporcionadas por el laboratorio.

Antecedentes de TIH (>100 días)

Está contraindicado el uso de enoxaparina sódica en pacientes con antecedentes de TIH mediada inmunológicamente dentro de los últimos 100 días o en presencia de anticuerpos circulantes (ver sección 4.3). Los anticuerpos circulantes pueden persistir varios años.

Se debe utilizar enoxaparina sódica con extrema precaución en pacientes con antecedentes (>100 días) de trombocitopenia inducida sin anticuerpos circulantes. La decisión de usar enoxaparina sódica en estos casos sólo debe realizarse después de una evaluación cuidadosa del beneficio-riesgo y después de considerar tratamientos alternativos que no incluyan heparinas (p. ej. danaparoide de sodio o lepirudina).

Monitorización del recuento de plaquetas

En los pacientes con cáncer con un recuento de plaquetas inferior a 80 G/l, el tratamiento anticoagulante debe considerarse caso por caso y se recomienda un seguimiento cuidadoso.

Con las HBPMs existe riesgo de TIH mediada por anticuerpos. En caso de que la trombopenia aparezca, habitualmente lo hace entre el día 5º y 21º posterior al inicio del tratamiento con enoxaparina sódica.

El riesgo de TIH es más alto en pacientes después de cirugía, y principalmente después de cirugía cardiaca y en pacientes con cáncer.

Por lo tanto, se recomienda efectuar un recuento de plaquetas antes del comienzo del tratamiento con enoxaparina sódica y después periódicamente a lo largo del tratamiento.

Si hay síntomas clínicos que sugieren TIH de tipo inmune (cualquier nuevo episodio de tromboembolismo arterial y/o venoso, cualquier lesión cutánea dolorosa en el lugar de inyección, cualquier reacción alérgica o reacción anafilactoide durante el tratamiento), se debe realizar el recuento de plaquetas. Los pacientes deben estar al tanto de que estos síntomas pueden ocurrir y si suceden, deben informar a su médico de atención primaria.

En la práctica, si se observa un descenso significativo en el recuento de plaquetas (30 a 50 % del valor inicial), se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento con enoxaparina sódica e instaurar al paciente otro tratamiento alternativo anticoagulante que no incluya heparinas.

Hemorragia

Como con cualquier otro anticoagulante, se pueden producir sangrado en cualquier parte del cuerpo. En caso de sangrado, se debe investigar el origen de la hemorragia e instaurar el tratamiento adecuado.

Al igual que otros anticoagulantes, enoxaparina sódica se debe usar con precaución en las situaciones con aumento potencial de riesgo de hemorragia, tales como:

• alteraciones de la hemostasis,
• antecedentes de úlcera péptica,
• ictus isquémico reciente,
• hipertensión arterial grave,
• retinopatía diabética reciente,
• cirugía neuro u oftalmológica,
• uso concomitante de medicamentos que afecten la hemeostasis (ver sección 4.5).

Pruebas analíticas

A las dosis empleadas en la profilaxis del tromboembolismo venoso, la enoxaparina sódica no afecta de forma significativa a las pruebas de tiempo de sangrado y coagulación sanguínea global, así como tampoco a la agregación plaquetaria o a la unión del fibrinógeno a las plaquetas.

A dosis más elevadas, se puede producir la prolongación del tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) y el tiempo de coagulación activado (TCA). La prolongación del TTPa y TCA no están relacionadas de forma lineal con el aumento de la actividad antitrombótica de enoxaparina sódica y por tanto no son adecuados ni fiables para la monitorización de la actividad de enoxaparina sódica.

Anestesia espinal/epidural o punción lumbar

No se debe realizar anestesia espinal/epidural o punción lumbar dentro de las 24 horas de administración de enoxaparina sódica a dosis terapéuticas (ver sección 4.3).

Cuando se administra enoxaparina sódica, se ha notificado la aparición de hematomas neuroaxiales en pacientes sometidos a anestesia espinal/epidural o a punción lumbar, con el resultado final de parálisis prolongada o permanente. Estos eventos se dan en casos raros con pautas de dosificación de enoxaparina sódica de 4.000 UI (40 mg) una vez al día o menores. El riesgo de estos eventos aumenta con el uso de catéteres epidurales permanentes tras la intervención quirúrgica, con la administración concomitante de medicamentos con efecto sobre la hemostasis como antiinflamatorios no esteroideos (AINES), con punciones epidurales o espinales traumáticas o repetidas, o en pacientes con antecedentes de cirugía espinal o malformaciones espinales.

Para reducir el posible riesgo de sangrado asociado al uso concomitante de enoxaparina sódica y anestesia/analgesia epidural o espinal o punción espinal, se deberá tener en cuenta el perfil farmacocinético de la enoxaparina sódica (ver sección 5.2). Se recomienda realizar la inserción o retirada del catéter epidural o la punción lumbar cuando el efecto anticoagulante de la enoxaparina sódica sea bajo; sin embargo, se desconoce el tiempo exacto para obtener un efecto anticoagulante lo suficientemente bajo en cada paciente. Para pacientes con un aclaramiento de creatinina [15-30] ml/min, es necesario tener en cuenta otras consideraciones debido a que la eliminación de enoxaparina sódica es más prolongada (ver sección 4.2).

Si el médico decide que debe administrar un tratamiento anticoagulante durante un procedimiento de anestesia/analgesia espinal o epidural o punción lumbar, se debe vigilar al paciente de forma frecuente para detectar precozmente cualquier signo o síntoma de déficit neurológico, como dolor lumbar, déficit sensorial y motor (entumecimiento o debilidad de extremidades inferiores), trastornos funcionales del intestino y/o vejiga. Se debe indicar a los pacientes que informen inmediatamente si experimentan alguno de los signos o síntomas anteriormente descritos. Si se tiene la sospecha de que existen signos o síntomas de hematoma espinal, se debe iniciar de inmediato un diagnóstico y un tratamiento que incluya la descompresión de la médula espinal, incluso si este tratamiento no puede prevenir o revertir las secuelas neurológicas.

Necrosis cutánea / vasculitis cutánea

Con el uso de HMPMs se han notificado necrosis cutánea y vasculitis cutánea, y se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento.

Procedimientos de revascularización coronaria percutánea

Para minimizar el riesgo de hemorragia después de la instrumentación vascular durante el tratamiento de la angina inestable, IAMSEST e IAMCEST agudo, se deben ajustar de forma precisa a los intervalos recomendados entre las dosis de enoxaparina sódica. Es importante alcanzar la hemostasia en el lugar de la punción después de la ICP. En caso de que se utilice un dispositivo de cierre, el manguito se puede quitar inmediatamente. Si se emplea un método de compresión manual, el manguito se debe quitar 6 horas después de la última inyección IV/SC de enoxaparina sódica. Si continúa el tratamiento con enoxaparina sódica, la siguiente dosis programada no se debe administrar antes de que hayan transcurrido 6-8 horas desde la retirada del manguito. Se debe observar la zona donde se ha realizado el procedimiento por si surgen signos de hemorragia o la formación de hematomas.

Endocarditis infecciosa aguda

Generalmente no se recomienda el uso de heparina en pacientes con endocarditis infecciosa aguda debido al riesgo de hemorragia cerebral. Si este uso se considerada absolutamente necesario, la decisión se debe tomar sólo después de una cuidadosa evaluación individual del beneficio-riesgo.

Válvulas cardiacas mecánicas

No se ha estudiado suficientemente el uso de enoxaparina sódica como tromboprofilaxis en pacientes con válvulas cardiacas mecánicas. Se han notificado casos aislados de trombosis en válvulas cardiacas en pacientes con válvulas cardiacas mecánicas en los que se administró enoxaparina sódica como tromboprofilaxis. Ciertos factores confusores, incluyendo patologías de base y falta de datos clínicos limitan la evaluación de estos casos. Algunos de estos casos se dieron en embarazadas en las que las trombosis condujeron a un desenlace fatal tanto para la madre como para el feto.

Mujeres embarazadas con válvulas cardiacas protésicas mecánicas

No se ha estudiado suficientemente el uso de enoxaparina sódica como tromboprofilaxis en mujeres embarazadas con válvulas cardiacas protésicas mecánicas. En un ensayo clínico en mujeres embarazadas con válvulas cardiacas protésicas mecánicas en el que se administró enoxaparina sódica (100 UI/kg (1 mg/kg) dos veces al día) para reducir el riesgo de tromboembolismo, 2 de las 8 mujeres desarrollaron coágulos que bloquearon la válvula que condujeron al desenlace fatal tanto para la madre como para el feto. Durante la postcomercialización se han notificado casos aislados de trombosis en mujeres embarazadas con válvulas cardiacas protésicas a las que se administró enoxaparina sódica como tromboprofilaxis. Las mujeres embarazadas con válvulas cardiacas protésicas mecánicas pueden tener un mayor riesgo de tromboembolismo.

Pacientes de edad avanzada

En pacientes de edad avanzada, no se observó aumento de la tendencia a la hemorragia, a las dosis usadas en profilaxis. En pacientes de edad avanzada (en especial los pacientes con edades de 80 años y en adelante) puede aumentar el riesgo de padecer complicaciones hemorrágicas a dosis terapéuticas. Se recomienda una monitorización clínica cuidadosa y tener en cuenta una posible reducción de la dosis en pacientes mayores de 75 años tratados de IAMCEST (ver sección 4.2 y sección 5.2).

Insuficiencia renal

En pacientes con insuficiencia renal, el aumento de la exposición a la enoxaparina sódica está relacionado con un aumento del riesgo de hemorragia. En estos pacientes, se recomienda una cuidadosa monitorización clínica, y se podría considerar la monitorización biológica midiendo la actividad anti-Xa (ver secciones 4.2 y 5.2).

No se recomienda enoxaparina sódica en pacientes con enfermedad renal en etapa terminal (aclaramiento de creatinina <15 ml/min) debido a la falta de datos en esta población fuera de la prevención de la formación de coágulos en la circulación extracorpórea durante la hemodiálisis.

En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina 15-30 ml/min) se recomienda ajustar la posología profiláctica y terapéutica ya que, en estos pacientes, la exposición a enoxaparina sódica está significativamente aumentada (ver sección 4.2).

No se requiere ningún ajuste posológico en pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina 30-50 ml/min) y leve (aclaramiento de creatinina 50-80 ml/min).

Insuficienica hepática

En pacientes con insuficiencia hepática, se debe utilizar con precaución enoxaparina sódica debido a un aumento potencial del riesgo de sangrado. En pacientes con cirrosis hepática es poco fiable y no se recomienda el ajuste de dosis basándose en la monitorización de los niveles de anti-Xa (ver sección 5.2).

Pacientes con bajo peso corporal

En mujeres de bajo peso corporal  (<45 kg) y en hombres de bajo peso corporal (<57 kg) se ha observado un aumento en la exposición a enoxaparina sódica a las dosis usadas en profilaxis (no ajustadas según el peso), lo cual podría aumentar el riesgo de padecer una hemorragia. Por lo tanto, se recomienda someter a estos pacientes a una cuidadosa monitorización clínica (ver sección 5.2).

Pacientes obesos

Los pacientes obesos presentan un riesgo mayor de sufrir tromboembolismo. No se ha determinado por completo la seguridad y eficacia de las dosis profilácticas en pacientes obesos (IMC > 30 kg/m2 ) y no existe un consenso para el ajuste de la dosis. Estos pacientes deben ser observados cuidosamente para detectar signos y síntomas de tromboembolismo.

Hiperpotasemia

Las heparinas pueden inhibir la secreción adrenal de aldosterona, provocando una hiperpotasemia (ver sección 4.8), en especial en pacientes que padecen diabetes mellitus, insuficiencia renal crónica, acidosis metabólica preexistente, y que estén tomando medicamentos que se conoce que aumentan el potasio (ver sección 4.5). Se debe controlar de forma regular el potasio en sangre, especialmente en pacientes con alto riesgo.

Contenido de sodio

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis; esto es, esencialmente «exento de sodio».

Pustulosis exantemática generalizada aguda

Se ha notificado, con una frecuencia no conocida, la aparición de pustulosis exantemática generalizada aguda (PEGA) en asociación con el tratamiento con enoxaparina. En el momento de la prescripción, los pacientes deben ser advertidos de los signos y síntomas y deben ser vigilados atentamente para detectar reacciones cutáneas. Si aparecen signos y síntomas sugestivos de estas reacciones, debe retirarse inmediatamente la enoxaparina y considerar un tratamiento alternativo (según proceda).

Uso concomitante no recomendado

Medicamentos que afectan a la hemostasia (ver sección 4.4)

Antes del tratamiento con enoxaparina sódica, se recomienda la interrupción de algunos medicamentos que pueden afectar a la hemostasia, a menos que su uso esté estrictamente indicado. Si la combinación está indicada, se debe usar enoxaparina sódica bajo supervisión médica y control analítico, cuando sea necesario. Estos agentes incluyen medicamentos como:

• Salicilatos sistémicos, ácido acetilsalicílico a dosis antiinflamatorias, y AINEs incluyendo ketorolaco
• Otros trombolíticos (p. ej. alteplasa, reteplasa, estreptoquinasa, tenecteplasa y uroquinasa) y anticoagulantes (ver sección 4.2).

Uso concomitante con precaución:

Se pueden administrar con precaución junto con enoxaparina sódica los siguientes medicamentos:

• Otros medicamentos que afectan a la hemostasia como:
• • Inhibidores de la agregación plaquetaria incluyendo ácido acetilsalicílico a dosis antiagregante (cardioprotección), clopidogrel, ticlopidina, antagonistas de la glucoproteína IIb/IIIa indicados en síndromes agudos coronarios debido al riesgo de sangrado,
  • Dextrano 40
  • Glucocorticoides sistémicos

• Medicamentos que aumentan los niveles de potasio

Los medicamentos que aumentan los niveles de potasio pueden administrarse junto con enoxaparina sódica bajo supervisión médica y control analítico (ver secciones 4.4 y 4.8).

Embarazo

En humanos, no hay ninguna evidencia de que la enoxaparina atraviese la barrera placentaria durante el segundo y tercer trimestre de embarazo. No se dispone de información sobre el primer trimestre. Estudios en animales no han mostrado evidencia alguna de fetotoxicidad o teratogenicidad (ver sección 5.3). Los datos en animales han mostrado que el paso de enoxaparina a través de la placenta es mínimo.

La enoxaparina sódica sólo se debe utilizar durante el embarazo si el médico ha establecido una necesidad clara.

Las mujeres embarazadas que reciban enoxaparina sódica deben ser monitorizadas cuidadosamente para evidencias de sangrado o anticoagulación excesiva, y deben ser advertidas acerca del riesgo de hemorragia. En general, los datos sugieren que no hay evidencia de aumento del riesgo de hemorragia, trombocitopenia u osteoporosis respecto al riesgo observado en mujeres no embarazadas, además de los observados en mujeres embarazadas con válvulas cardiacas protésicas (ver sección 4.4).

Si se planea una anestesia epidural, se recomienda retirar antes el tratamiento con enoxaparina sódica (ver sección 4.4).

Lactancia

No se sabe si la enoxaparina inalterada se excreta en la leche humana. Durante el período de lactancia en rata, el paso de enoxaparina o sus metabolitos a la leche es muy bajo. La absorción oral de enoxaparina sódica es poco probable. Se puede utilizar Inhixa durante la lactancia.

Fertilidad

No hay datos clínicos para enoxaparina sódica en fertilidad. Los estudios en animales no mostraron ningún efecto en la fertilidad (ver sección 5.3).

La influencia de la enoxaparina sódica sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

Resumen del perfil de seguridad

Se ha evaluado la enoxaparina en más de 15.000 pacientes que recibieron enoxaparina sódica en ensayos clínicos. Estos incluyeron 1.776 para profilaxis de TVP sometidos a cirugía ortopédica o abdominal en pacientes con riesgo de complicaciones tromboembólicas, 1.169 para profilaxis de TVP en pacientes médicos con patología aguda y movilidad gravemente reducida, 559 para el tratamiento de la TVP con o sin EP, 1.578 para el tratamiento de angina inestable e infarto de miocardio sin onda Q y 10.176 para el tratamiento del IAMCEST agudo. La pauta posológica de enoxaparina sódica administrada durante estos ensayos clínicos variaba dependiendo de las indicaciones. La dosis de enoxaparina sódica fue de 4.000 UI (40 mg) SC una vez al día para la profilaxis de la TVP después de cirugía o pacientes médicos con patología aguda y movilidad gravemente reducida. En el tratamiento de la TVP con o sin EP, los pacientes que recibían enoxaparina sódica fueron tratados con una dosis de 100 UI/kg (1 mg/kg) SC cada 12 horas o con una dosis de 150 UI/kg (1,5 mg/kg) SC una vez al día. En los ensayos clínicos para el tratamiento de angina inestable e infarto de miocardio sin onda Q, la dosis fue de 100 UI/kg (1 mg/kg) SC cada 12 horas, y en el estudio clínico para el tratamiento del IAMCEST agudo, la pauta posológica de enoxaparina sódica fue de 3.000 UI (30 mg) IV en bolo, seguido de 100 UI/kg (1 mg/kg) SC cada 12 horas.

En ensayos clínicos, las reacciones notificadas más frecuentemente fueron hemorragias, trombocitopenia y trombocitosis (ver sección 4.4 y “Descripción de reacciones adversas seleccionadas”, más adelante).

El perfil de seguridad de la enoxaparina para el tratamiento prolongado de la TVP y el EP en pacientes con cáncer activo es similar a su perfil de seguridad para el tratamiento de la TVP y el EP.

Se ha notificado la aparición de pustulosis exantemática generalizada aguda (PEGA) en asociación con el tratamiento con enoxaparina (ver sección 4.4).

Tabla de reacciones adversas

A continuación se detallan otras reacciones adversas observadas en estos ensayos clínicos y notificadas en la experiencia postcomercialización (* indica reacciones en experiencia postcomercialización).

Las frecuencias se definen de la siguiente forma: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000 a <1/100); raras (≥ 1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000) o frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada clasificación por órganos y sistemas.

Trastornos de la sangre y del tejido linfático

• Frecuentes: hemorragia, anemia hemorrágica*, trombocitopenia, trombocitosis
• Raras: eosinofília*
• Raras: casos de trombocitopenia inmunoalérgica con trombosis; en algunos de ellos la trombosis se complicó con infarto de órganos o isquemia de las extremidades (ver sección 4.4).

Trastornos del sistema inmunológico

• Frecuentes: reacción alérgica
• Raras: reacción anafiláctica/anafilactoide incluyendo shock*

Trastornos del sistema nervioso

• Frecuentes: dolor de cabeza*

Trastornos vasculares

• Raras: hematoma espinal* (o hematoma neuroaxial). Estas reacciones resultaron en diversos grados de daños neurológicos a largo plazo o en parálisis permanente (ver sección 4.4).

Trastornos hepatobiliares

• Muy frecuentes: aumento de las enzimas hepáticas (principalmente transaminasas, niveles > 3 veces del límite superior de normalidad),
• Poco frecuentes: lesión hepática hepatocelular*
• Raras: lesión hepática colestásica*

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

• Frecuentes: urticaria, prurito, eritema
• Poco frecuentes: dermatitis bullosa
• Raras: alopecia*
• Raras: vasculitis cutánea*, necrosis cutánea* normalmente sobrevenida en el punto de inyección (estos fenónemos habitualmente son precedidos por la aparición de púrpura o de placas eritomatosas, infiltradas y dolorosas).

Nódulos en el lugar de inyección* (nódulos inflamados, que no consisten en un enquistamiento de enoxaparina).

Estos problemas desaparecen en unos días y no debe interrumpirse el tratamiento por ellos.

• Frecuencia no conocida: pustulosis exantemática generalizada aguda (PEGA)

Trastornos músculo esqueléticos y del tejido conjuntivo

• Raras: osteoporosis* después del tratamiento a largo plazo (mayor de 3 meses)

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

• Frecuentes: hematoma en el punto de inyección, dolor en el punto de inyección, otras reacciones en el punto de inyección (como edema, hemorragia, hipersensibilidad, inflamación, masa, dolor, o reacción).
• Poco frecuentes: Irritación local, necrosis cutánea en el punto de inyección.

Exploraciones complementarias

• Raras: Hiperpotasemia* (ver secciones 4.4 y 4.5).

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Hemorragias

Éstas incluyeron hemorragias mayores, notificadas como máximo en el 4,2 % de los pacientes (pacientes quirúrgicos). Algunos de estos casos tuvieron un desenlace fatal. En pacientes quirúrgicos, las complicaciones hemorrágicas se consideraron mayores: (1) si la hemorragia causó un evento clínico significativo, o (2) si estaban acompañadas de disminución de la hemoglobina ≥ 2 g/dl o transfusión de 2 o más unidades de productos sanguíneos. Las hemorragias retroperitoneales e intracraneales siempre se consideraron como mayores.

Al igual que otros anticoagulantes, la hemorragia puede suceder en presencia de factores de riesgo asociados tales como: lesiones orgánicas susceptibles de sangrar, procedimientos invasivos o algunos usos concomitantes de medicamentos que afectan a la hemostasia (ver secciones 4.4 y 4.5).

α: tales como hematoma, equimosis en sitio diferente al lugar de administración, hematoma con herida, hematuria, epistaxis y hemorragia gastrointestinal.

β: frecuencia basada en un estudio retrospectivo sobre un registro que incluye 3526 pacientes (ver sección 5.1)

Trombocitopenia y trombocitosis (ver sección 4.4 monitorización del recuento de plaquetas)

β: Incremento de plaquetas > 400 G/L

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de enoxaparina en niños (ver sección 4.2).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

Signos y síntomas

La sobredosis accidental con enoxaparina sódica, tras la administración IV, extracorpórea o SC, puede conducir a complicaciones hemorrágicas. Después de la administración oral de incluso dosis elevadas, es poco probable que la enoxaparina sódica se absorba.

Tratamiento

Los efectos pueden ser ampliamente neutralizados por la inyección IV lenta de protamina. La dosis de protamina depende de la dosis de enoxaparina sódica inyectada; 1 mg de protamina neutraliza el efecto anticoagulante de 100 UI (1 mg) de enoxaparina sódica, dentro de las 8 horas siguientes a la administración de la enoxaparina sódica. En caso de superar las 8 horas tras la administración de la enoxaparina sódica, o si es necesaria una segunda dosis de protamina, se podrá proceder a la perfusión de 0,5 mg de protamina por 100 UI (1 mg) de enoxaparina sódica. Después de 12 horas de la administración de la inyección de enoxaparina sódica, ya no será necesario administrar protamina. No obstante, incluso con dosis elevadas de protamina, la actividad anti-Xa de enoxaparina sódica nunca es totalmente neutralizada (un máximo del 60 %) (ver la ficha técnica de las sales de protamina).

Grupo farmacoterapéutico: Agentes antitrombóticos. Grupo de la heparina y derivados, código ATC: B01A B05

Inhixa es un medicamento biosimilar. La información detallada sobre este medicamento está disponible en la página web de Agencia Europea de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu.

Efectos farmacodinámicos

La enoxaparina es una HBPM con un peso molecular medio de aproximadamente 4.500 daltons, en la que se han disociado las actividades antitrombóticas y anticoagulantes de la heparina estándar. El principio activo es la sal de sodio.

En sistema purificado in vitro, la enoxaparina sódica posee una actividad anti-Xa elevada (alrededor de 100 UI/mg) y una actividad débil anti-IIa o antitrombínica (aproximadamente 28 UI/mg) con una relación entre estas dos actividades de 3,6. Estas actividades anticoagulantes están mediadas a través de la antitrombina III (ATIII) teniendo en humanos actividad antitrombótica.

Más allá de su actividad anti-Xa/IIa, se han identificado más propiedades antitrombóticas y antiinflamatorias de enoxaparina en individuos sanos y pacientes, así como en modelos no clínicos. Esto incluye la inhibición ATIII dependiente de otros factores de coagulación como el factor VIIa, la inducción de la liberación del inhibidor de las vías del factor tisular (IVFT) así como una liberación reducida del factor de von Willebrand (vWF) del endotelio vascular a la circulación sanguínea. Se sabe que estos factores contribuyen al efecto antitrombótico global de la enoxaparina sódica. Cuando se utiliza en tratamiento profiláctico, la enoxaparina sódica no afecta significativamente al TTPa. Cuando se usa en tratamiento curativo, el TTPa puede prolongar alrededor de 1,5-2,2 veces el tiempo de control de la actividad pico.

Eficacia clínica y seguridad

Prevención de la enfermedad tromboembólica venosa asociada con cirugía

• Profilaxis extendida de TEV después de cirugía ortopédica

En un estudio doble ciego de profilaxis extendida en pacientes sometidos a cirugía de reemplazo de cadera, 179 pacientes sin enfermedad tromboembólica venosa inicialmente tratados, durante la hospitalización, con enoxaparina sódica 4.000 UI (40 mg) SC, fueron aleatorizados a una pauta posológica después del alta bien de enoxaparina sódica 4.000 UI (40 mg) (n=90) una vez al día SC, bien de placebo (n=89) durante 3 semanas. La incidencia de TVP durante la profilaxis extendida fue significativamente más baja para la enoxaparina sódica comparado con el placebo, y no se notificó ninguna EP. No sucedió ningún sangrado mayor.

Los datos de eficacia se muestran en la tabla que se presenta a continuación.

En un segundo estudio doble ciego, 262 pacientes sin enfermedad TEV y sometidos a cirugía de reemplazo de cadera inicialmente tratados, durante la hospitalización, con enoxaparina sódica 4.000 UI (40 mg) SC, fueron aleatorizados a una pauta posológica después del alta bien de enoxaparina sódica 4.000 UI (40 mg) (n=131) una vez al día SC bien de placebo (n=131) durante 3 semanas. De forma similar al primer estudio, la incidencia de TEV durante la profilaxis extendida fue significativamente menor para la enoxaparina sódica comparado con el placebo, para ambos TEV total (enoxaparina sódica 21 [16%] frente a placebo 45 [34,4%]; p=0,001) y TVP proximal (enoxaparina sódica 8 [6,1%] frente a placebo 28 [21,4%]; p≤0,001). No se encontró diferencias en sangrados mayores entre el grupo enoxaparina sódica y el grupo placebo.

• Profilaxis extendida de TEV después de cirugía oncológica

Un ensayo multicéntrico doble ciego, comparó una pauta posológica de profilaxis de cuatro semanas y uno de una semana de enoxaparina sódica en términos de seguridad y eficacia, en 332 pacientes sometidos a cirugía selectiva oncológica pélvica o abdominal. Los pacientes recibieron diariamente enoxaparina sódica (4.000 UI (40 mg) SC) de 6 a 10 días, y fueron entonces asignados aleatoriamente para recibir bien enoxaparina sódica bien placebo, durante otros 21 días. Se realizó venografía bilateral entre los días 25º y 31º, o más tempranamente si hubo síntomas de tromboembolismo venoso. Los pacientes fueron seguidos durante tres meses. La profilaxis con enoxaparina sódica durante 4 semanas después de cirugía oncológica pélvica o abdominal redujo significativamente la incidencia de trombosis demostrada venográficamente, comparado con la profilaxis de enoxaparina sódica durante una semana. Las tasas de tromboembolismo venoso al final de la fase doble ciego fueron 12,0% (n=20) en el grupo placebo y 4,8 % (n=8) en el grupo enoxaparina sódica; p=0,02. Esta diferencia persistió a los tres meses [13,8% vs. 5,5% (n=23 vs 9), p=0,01]. No hubo diferencias significativas en las tasas de sangrado u otras complicaciones durante los períodos doble ciego o seguimiento.

Profilaxis de enfermedad tromboembólica venosa en pacientes médicos con una enfermedad aguda que se espera que induzca limitaciones de movilidad

En un estudio multicéntrico doble ciego y grupos paralelos, se comparó enoxaparina sódica 2.000 UI (20 mg) o 4.000 UI (40 mg) una vez al día SC con placebo en la profilaxis de TVP en pacientes médicos con movilidad severamente limitada durante una enfermedad aguda (definida como distancia que puede ser recorrida a pie <10 metros durante ≤3 días). Este estudio incluyó pacientes con insuficiencia cardiaca (NYHA Clase III o IV); insuficiencia respiratoria aguda o insuficiencia respiratoria crónica complicada, e infección aguda o reuma agudo; si estaba asociado al menos con un factor de riesgo para TEV (edad ≥75 años, cáncer, TEV previo, obesidad, venas varicosas, terapia hormonal, insuficiencia respiratoria o insuficiencia cardiaca crónica).

Un total de 1.102 pacientes fueron reclutados en el estudio y 1.073 pacientes fueron tratados. El tratamiento continuó de 6 a 14 días (duración media 7 días). Cuando se administró a una dosis de 4.000 UI (40 mg) una vez al día SC, la enoxaparina sódica redujo significativamente la incidencia de TEV comparado con el placebo. Los datos de eficacia se muestran en la tabla que se presenta a continuación.

A  los  aproximadamente  3  meses  después  del  reclutamiento,  la  incidencia  de  TEV  permaneció significativamente más baja en el grupo de tratamiento de enoxaparina sódica 4.000 UI (40 mg) frente  al grupo de tratamiento placebo.

La  ocurrencia  de  sangrado  mayor  y  total  fue  respectivamente  de  8,6%  y  1,1%  en  el  grupo  placebo,  11,7%  y  0,3%  en  el  grupo  enoxaparina  sódica  2.000  UI  (20  mg),  y  12,6%  y  1,7%  en  el  grupo enoxaparina sódica 4.000 UI (40 mg).

Tratamiento de la TVP con o sin EP

En un estudio multicéntrico, de grupos paralelos, se aleatorizaron 900 pacientes con TVP aguda en extremidades inferiores con o sin EP en un tratamiento en pacientes hospitalarios,  (i) enoxaparina sódica 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una vez al día SC, (ii) enoxaparina sódica 100 UI/kg (1 mg/kg) cada 12 horas SC o (iii) heparina IV en bolo (5.000 UI) seguido de una perfusión continua (administrada para conseguir una TTPa de 55 a 85 segundos). Se aleatorizaron un total de 900 pacientes en el estudio y se trataron todos los pacientes. Todos los pacientes recibieron también warfarina de sodio (dosis ajustada de acuerdo al tiempo de protombina para alcanzar un INR de 2,0 a 3,0), comenzando dentro de las 72 horas de iniciación del tratamiento con enoxaparina sódica o heparina estándar, y continuando durante 90 días. El tratamiento con enoxaparina sódica o heparina estándar se administró durante un mínimo de 5 días hasta que se alcanzó el objetivo INR de la warfarina de sodio. Ambas pautas de dosificación de enoxaparina sódica fueron equivalentes al tratamiento estándar con heparina reduciendo el riesgo de recurrencia de tromboembolismo venoso (TEV y/o EP). Los datos de eficacia se muestran en la tabla que se presenta a continuación.

Los sangrados mayores fueron respectivamente 1,7% en el grupo enoxaparina sódica 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una vez al día, 1,3% en el grupo enoxaparina sódica 100 UI/kg (1 mg/kg) dos veces al día y 2,1% en el grupo placebo.

Tratamiento prolongado de la trombosis venosa profunda (TVP) y el embolismo pulmonar (EP) y la prevención de su recurrencia en pacientes con cáncer activo

En ensayos clínicos con un número limitado de pacientes, las tasas reportadas de TVP recurrente en pacientes tratados con enoxaparina administrada una o dos veces al día durante 3 a 6 meses parecen comparables a las de la warfarina.

Se evaluó la eficacia en una cohorte de 4.451 pacientes con TEV sintomática y cáncer activo del registro multinacional RIETE de pacientes con TEV y otras enfermedades trombóticas. 3.526 pacientes recibieron enoxaparina SC hasta 6 meses y 925 pacientes recibieron tinzaparina o dalteparina SC. Entre los 3.526 pacientes que recibieron tratamiento con enoxaparina, 891 pacientes fueron tratados con 1,5 mg/kg una vez al día como tratamiento inicial y un tratamiento ampliado hasta 6 meses (solamente una vez al día), 1.854 pacientes recibieron un tratamiento inicial de 1,0 mg/kg dos veces al día y un tratamiento ampliado hasta 6 meses (solamente dos veces al día), y 687 pacientes recibieron 1,0 mg/kg dos veces al día como tratamiento inicial seguido de 1,5 mg/kg una vez al día (dos veces al día - una vez al día) como tratamiento ampliado hasta 6 meses. La media y la mediana de la duración del tratamiento hasta el cambio de tratamiento fueron 17 días y 8 días, respectivamente. No hubo diferencias significativas en la tasa de recurrencia de TEV entre los dos grupos de tratamiento (ver la tabla), y la enoxaparina cumplió el criterio preespecificado de no inferioridad de 1,5 (HR ajustado por covariables relevantes 0,817, IC del 95%: 0,499-1,336). No hubo diferencias estadísticamente significativas entre los dos grupos de tratamiento con respecto a los riesgos relativos de hemorragia grave (mortal o no mortal) y de muerte por cualquier causa (ver la tabla).

Tabla. Resultados de eficacia y seguridad en el estudio RIETECAT

A continuación se ofrece un resumen de los resultados por régimen de tratamiento utilizado en el estudio RIETECAT entre las personas que completaron el tratamiento a los 6 meses:

Tabla. Resultados a los 6 meses en pacientes que completaron el tratamiento de 6 meses, por diferentes regímenes

Tratamiento de la angina inestable e infarto de miocardio sin elevación del segmento ST

En un estudio multicéntrico, 3.171 pacientes reclutados en fase aguda de angina inestable o infarto de miocardio sin onda Q fueron aleatorizados para recibir, asociada con ácido acetilsalicílico (100 a 325 mg una vez al día), o enoxaparina sódica 100 UI/kg (1mg/kg) SC cada 12 horas o heparina no fraccionada IV ajustada en base al TTPa. Los pacientes tuvieron que ser tratados en el hospital durante un mínimo de 2 días y un máximo de 8 días, hasta la estabilización clínica, cirugía de revascularización o alta hospitalaria. Se hizo un seguimiento de los pacientes de hasta 30 días. En comparación con la heparina, la enoxaparina sódica redujo significativamente la incidencia combinada de angina de pecho, infarto de miocardio y muerte, con una disminución del 19,8 al 16,6 % (reducción del riesgo relativo del 16,2%) el día 14. Esta reducción en la incidencia combinada se mantuvo después de 30 días (de 23,3 a 19,8%; reducción del riesgo relativo del 15%).

No hubo diferencias significativas en hemorragias mayores, aunque fue más frecuente una hemorragia en el lugar de la inyección SC.

Tratamiento del infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST

En un estudio multicéntrico extenso, 20.479 pacientes con IAMCEST susceptibles de recibir tratamiento con un fibrinolítico fueron aleatorizados recibiendo bien enoxaparina sódica en un solo bolo IV de 3.000 UI (30 mg) más una dosis de 100 UI/kg (1 mg/kg) SC seguida de una inyección de 100 UI (1 mg/kg) cada 12 horas SC o bien heparina no fraccionada IV basándose en el TTPa durante 48 horas para heparina no fraccionada. Todos los pacientes fueron tratados también con ácido acetilsalicílico durante un mínimo de 30 días. La estrategia posológica de enoxaparina sódica fue ajustada en pacientes con insuficiencia renal grave y en pacientes de edad avanzada de al menos 75 años de edad. Las inyecciones SC de enoxaparina sódica fueron administradas hasta el alta hospitalaria o hasta un máximo de ocho días (lo que ocurriera primero).

4.716 pacientes fueron sometidos a intervención coronaria percutánea, recibiendo el apoyo de un antitrombótico con el medicamento en investigación de forma ciega. De esta manera, para los pacientes en tratamiento con enoxaparina, la ICP fue realizada con enoxaparina sódica (sin cambio) utilizando la pauta posológica establecida en estudios previos, es decir, no recibiendo una dosis adicional si la última administración SC fue dada dentro de las 8 horas antes del inflado de globo, se administró un bolo IV de 30 UI/kg (0,3 mg/kg) de enoxaparina sódica si la última administración SC fue dada en el intervalo posterior a las 8 horas antes del inflado del globo.

La enoxaparina sódica, en comparación con heparina no fraccionada, disminuyó significativamente la incidencia de la variable principal, compuesta de muerte por cualquier causa o por reinfarto de miocardio en los primeros 30 días después de la aleatorización [9,9% en el grupo de enoxaparina sódica, comparado con el 12,0% en el grupo de heparina no fraccionada] con una reducción de un 17% del riesgo relativo (p<0,001).

Los beneficios del tratamiento con enoxaparina sódica, evidentes en varios resultados de eficacia, surgieron en 48 horas, en cuyo momento hubo una reducción del 35% del riesgo relativo para el reinfarto, en comparación con el tratamiento con heparina fraccionada (p<0,001).

Los efectos beneficiosos de enoxaparina sódica respecto a la variable principal fueron consistentes en todos los subgrupos claves incluyendo la edad, el género, la zona del infarto, antecedentes de diabetes, antecedentes de infarto de miocardio previo, el tipo de fibrinolítico administrado, y el tiempo de tratamiento con el medicamento en investigación.

Hubo un beneficio significativo del tratamiento con enoxaparina sódica, en comparación con el tratamiento con heparina no fraccionada, en pacientes que fueron sometidos intervención coronaria percutánea dentro de los 30 días posteriores a la aleatorización (reducción del 23% del riesgo relativo) o que fueron tratados médicamente (reducción del 15% el riesgo relativo, p = 0,27 para la interacción). La incidencia en el día 30 de la variable compuesta por muerte, reinfarto o hemorragia intracraneal (medida del beneficio clínico neto) fue significativamente menor (p<0,0001) en el grupo de enoxaparina sódica (10,1%) en comparación con el grupo de heparina (12,2%), representando un 17% de reducción del riesgo relativo a favor del tratamiento con enoxaparina sódica.

La incidencia de sangrado mayor a los 30 días fue significativamente mayor (p<0,0001) en el grupo enoxaparina sódica (2,1%) frente al grupo heparina (1,4%). Hubo una incidencia mayor de sangrado gastrointestinal en el grupo enoxaparina sódica (0,5%) frente al grupo heparina (0,1%), mientras que la incidencia de hemorragia intracraneal fue similar en ambos grupos (0,8% con enoxaparina sódica frente al 0,7% con heparina).

El efecto beneficioso de enoxaparina sódica sobre el primer objetivo que se observó durante los primeros 30 días, se mantuvo durante un período de seguimiento de 12 meses.

Insuficiencia hepática

Basándose en los datos publicados, el uso de enoxaparina sódica 4.000 UI (40 mg) en pacientes cirróticos (categoría Child-Pugh B-C) parece ser seguro y efectivo previniendo la trombosis de la vena porta. Se debe tener en cuenta que los estudios publicados podrían tener limitaciones. Se debe tener precaución en pacientes con insuficiencia hepática debido a que estos pacientes tienen un aumento potencial del riesgo de sangrado (ver sección 4.4) y no se han realizado estudios formales de búsqueda de dosis en pacientes cirróticos (categoría Child-Pugh ni A, ni B ni C).

Características generales

Los parámetros farmacocinéticos de la enoxaparina sódica han sido estudiados en un primer término a partir de la evolución de las actividades plasmáticas anti-Xa y también anti-IIa, a los intervalos de dosis recomendados tras la administración SC única y repetida y tras la administración IV única. La determinación de la actividad farmacocinética de anti Xa y anti IIa se efectúa por métodos amidolíticos validados.

Absorción

La biodisponibilidad, de enoxaparina sódica tras la inyección SC, basada en la actividad anti-Xa, está próxima al 100 %.

Se pueden utilizar diferentes dosis y formulaciones y pautas de dosificación.

El nivel de actividad anti-Xa máximo medio en plasma se observa de 3 a 5 horas después de la inyección SC y alcanza 0,2, 0,4, 1,0 y 1,3 UI anti-Xa/ml, tras la administración SC única de dosis de 2.000 UI, 4.000 UI, 100 UI/kg y 150 UI/kg (20 mg, 40 mg, 1 mg/kg, y 1,5 mg/kg), respectivamente.

Un bolo IV de 3.000 UI (30 mg) seguido inmediatamente por la administración de 100 UI/kg (1 mg/kg) SC cada 12 horas proporcionó un pico inicial de concentración anti-factor de Xa de 1,16 UI/ml (n=16) y con una media de exposición correspondiente al 88% de las concentraciones en equilibrio estable. Se consiguió el equilibrio estable en el segundo día del tratamiento.

Tras administraciones repetidas SC de 4.000 UI (40 mg) una vez al día y pautas posológicas de 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una vez al día en voluntarios sanos, la situación de equilibrio se alcanzó a los 2 días con un promedio de niveles de exposición un 15% más elevados que los alcanzados tras la dosis única. Después de administraciones SC repetidas con la pauta posológica de 100 UI/kg (1 mg/kg) dos veces al día, el equilibrio se alcanza del día 3 al 4, con una exposición alrededor del 65% más elevada que tras una única dosis y con niveles medios de pico y valle de 1,2 y 0,52 UI/ml, respectivamente.

El volumen de inyección y la concentración de dosis en el intervalo de 100-200 mg/ml no afecta a los parámetros farmacocinéticos en voluntarios sanos.

La farmacocinética de enoxaparina sódica parece ser lineal en los intervalos de dosis recomendados. La variabilidad intrapaciente e interpaciente es baja. Tras administraciones repetidas SC no tiene lugar ninguna acumulación.

La actividad plasmática anti-IIa tras la administración SC es aproximadamente diez veces menor que la actividad anti-Xa. El máximo de la actividad anti-IIa se observa aproximadamente de 3 a 4 horas después de la administración SC y alcanza 0,13 UI/ml y 0,19 UI/ml tras la administración repetida de 100 UI/kg (1 mg/kg) dos veces al día y 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una vez al día, respectivamente.

Distribución

El volumen de distribución de la actividad anti-Xa de enoxaparina sódica es de aproximadamente 4,3 litros y está cercano al volumen de sangre.

Biotransformación

La enoxaparina sódica se metaboliza en un primer paso en el hígado por desulfatación y/o despolimerización hasta tipos con peso molecular más bajo con potencia biológica muy reducida.

Eliminación

La enoxaparina sódica es un principio activo con un aclaramiento bajo, con un aclaramiento plasmático medio anti-Xa es de 0,74 l/h después de una perfusión IV durante 6 h de 150 UI/kg (1,5 mg/kg).

La eliminación parece ser monofásica con una semivida de aproximadamente 5 horas tras una única dosis SC hasta aproximadamente 7 horas, tras una dosificación repetida.

El aclaramiento renal de fragmentos activos representa aproximadamente el 10% de la dosis administrada, y el total de la excreción renal de los fragmentos activos y no activos el 40% de la dosis.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

Según los resultados de un análisis farmacocinético de la población, el perfil cinético de la enoxaparina sódica no es diferente en pacientes de edad avanzada respecto a sujetos jóvenes cuando la función renal es normal. Sin embargo, como se sabe que la función renal disminuye con la edad, los pacientes de edad avanzada podrían mostrar una reducción en la eliminación de enoxaparina sódica (ver secciones 4.2 y 4.4).

Insuficiencia hepática

En un estudio realizado en pacientes con cirrosis avanzada tratados con enoxaparina sódica 4.000 UI (40 mg) una vez al día, se asoció una disminución en la actividad máxima anti-Xa con un aumento en la gravedad de la insuficiencia hepática (evaluado por las categorías Child-Pugh). Esta disminución se atribuyó principalmente a la disminución en los niveles de ATIII y secundariamente a una reducción en la síntesis de anti-ATIII en pacientes con insuficiencia hepática.

Insuficiencia renal

En estado de equilibrio, se ha observado una relación lineal entre el aclaramiento del plasma con anti-Xa y el aclaramiento de creatinina, lo que indica una disminución en el aclaramiento de enoxaparina sódica en pacientes con la función renal disminuida. En estado de equilibrio, la exposición a anti-Xa representada por AUC está aumentada de modo marginal en pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina 50-80 ml/min) y moderada (aclaramiento de creatinina 30-50 ml/min) tras administraciones SC repetidas de la dosis de 4.000 UI (40 mg) una vez al día. En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min), el AUC en estado de equilibrio está significativamente aumentado en una media de un 65% mayor tras administraciones SC repetidas de la dosis de 4.000 UI (40 mg) una vez al día (ver secciones 4.2 y 4.4).

Hemodiálisis

La farmacocinética de enoxaparina sódica parece ser similar a la de la población control, después de una dosis IV única de 25 UI, 50 UI o 100 UI/kg (0,25, 0,50 ó 1,0 mg/kg), sin embargo, el AUC fue dos veces mayor que el control.

Peso

Tras repetidas administraciones SC de 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una vez al día, el AUC medio de la actividad anti-Xa es marginalmente más elevado en el estado de equilibrio en voluntarios sanos obesos (BMI 30-48 Kg/m2) comparado con sujetos control no obesos, mientras que el nivel máximo de la actividad anti-Xa en plasma no estaba aumentado. Hay un menor aclaramiento ajustado al peso en personas obesas con administración SC.

Cuando se administró una dosis no ajustada al peso, se encontró que después una administración SC única, la exposición anti-Xa es un 52% superior en las mujeres con bajo peso (<45 Kg) y un 27% superior en hombres con bajo peso (<57 kg) tras una dosis única de 40 mg, cuando se comparó con sujetos control con peso normal (ver sección 4.4).

Interacciones farmacocinéticas

No se observaron interacciones farmacocinéticas entre enoxaparina sódica y los medicamentos trombolíticos cuando se administraron concomitantemente.

Además de los efectos anticoagulantes de la enoxaparina sódica, no hubo evidencia de reacciones adversas en estudios de toxicidad SC en ratas y perros a dosis de 15 mg/kg/día en la semana 13 y en estudios de toxicidad SC e IV en ratas y monos a dosis de 10 mg/kg/día en la semana 26.

Enoxaparina sódica no mostró actividad mutagénica en los ensayos in vitro, que incluyen el test de Ames, test de mutación en células de linfoma de ratón, y actividad no clastogénica basado en el test in vivo de aberración cromosómica en linfocitos humanos, y test in vivo de aberración cromosómica en médula ósea de rata.

Estudios realizados en ratas y conejos gestantes a dosis SC de enoxaparina sódica de hasta 30 mg/kg/día no revelaron ninguna evidencia de efectos teratogénicos o fetotoxicidad. Enoxaparina resultó no tener efecto sobre la fertilidad o capacidad reproductora de ratas hembras o machos cuando se administraron dosis SC de hasta 20 mg/kg/día.

Agua para preparaciones inyectables.

Inyección SC

No mezclar con otros medicamentos

Inyección IV en bolo (únicamente para la indicación IAMCEST)

Enoxaparina sódica se puede administrar de forma segura con una solución de cloruro de sodio 9mg/ml (0,9%) para inyección o glucosa al 5% en agua para preparaciones inyectables (ver sección 4.2).

Jeringa precargada

3 años

Medicamento diluido con solución inyectable de cloruro sódico al 0,9% (9 mg/ml) o glucosa al 5% en agua para preparaciones inyectables

8 horas

Conservar por debajo de 25 ºC. No congelar.

1 ml de solución contenida en:

• una jeringa graduada de vidrio transparente, incoloro, neutro y de tipo I, con aguja fija y protector de la aguja cerrado con tapón de goma de clorobutilo y émbolo de polipropileno de color negro. La jeringa se puede equipar de forma adicional con un protector de aguja o un protector de aguja manual; o
• una jeringa graduada de vidrio transparente, incoloro, neutro y de tipo I, con aguja fija y protector de la aguja cerrado con tapón de goma de clorobutilo y émbolo de policarbonato blanco. La jeringa se puede equipar de forma adicional con un UltraSafe Passive protector de aguja

Envases de:

• 2, 6, 10, 30, 50 y 90 jeringas precargadas
• 2, 6, 10, 12, 20, 24, 30 y 50 jeringas precargadas con protector de aguja
• 6, 10, 12, 20, 24 y 50 jeringas precargadas con protector de aguja manual
• 2 y 10 jeringas precargadas con UltraSafe Passive protector de aguja

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

INSTRUCCIONES DE USO: JERINGA PRECARGADA

Autoadministración de una inyección de Inhixa con una jeringa precargada sin protector de aguja

Si puede administrarse usted mismo este medicamento, su médico o enfermero le mostrarán cómo hacerlo. No intente inyectarse usted mismo si no le han enseñado a hacerlo. Si no sabe qué ha de hacer, consulte a su médico o enfermero de inmediato.

Antes de inyectarse Inhixa

• Compruebe la fecha de caducidad del medicamento. Si ha caducado, no lo utilice.
• Compruebe si la jeringa no está dañada y el líquido del interior es transparente. En caso contrario, use otra jeringa.

No utilice este medicamento si observa algún cambio en su aspecto.

• Compruebe la cantidad que se va a inyectar.
• Revise si la última inyección le provocó enrojecimiento, cambio del color de la piel, hinchazón, supuración o le sigue doliendo. Si es así, hable con su médico o enfermero.
• Decida la zona en la que se va a inyectar el medicamento. Alterne, cada vez que se inyecte, el lado derecho del abdomen (vientre) con el izquierdo. Este medicamento se debe inyectar justo por debajo de la piel del abdomen, pero no muy cerca del ombligo ni de ninguna cicatriz (al menos a 5 cm de distancia de ellos).
• La jeringa precargada es para un solo uso.

Instrucciones para que usted mismo se inyecte Inhixa

1. Lávese las manos y la zona de inyección con agua y jabón. Séquelas.
2. Siéntese o túmbese en una posición cómoda y relajada. Compruebe que puede ver la zona en la que se va a inyectar. Lo más adecuado es en un diván, un sillón reclinable o en una cama con cojines para apoyarse.
3. Escoja una zona en el lado derecho o izquierdo de la barriga. Debe estar a más de 5 cm del ombligo y hacia los costados.

Recuerde. No se inyecte en los 5 cm alrededor del ombligo ni de las cicatrices o los hematomas que pueda haber. Inyéctese en la zona contraria a la que se inyectó la vez anterior (alternando el lado derecho de la barriga con el izquierdo).

4.                Saque de la caja el blister de plástico que contiene la jeringa precargada. Abra el blíster y extraiga la jeringa precargada.

5. Retire con cuidado el capuchón de la aguja de la jeringa, tirando de él. La jeringa está precargada y lista para su uso.

No presione el émbolo antes de inyectarse. Una vez que haya retirado el capuchón, no toque nada con la aguja. De este modo se asegurará de que la aguja siga estando limpia (estéril).

6. Sostenga la jeringa con la mano con la que escribe (como si fuera un lápiz) y, con la otra mano, pellizque suavemente la zona del abdomen entre el índice y el pulgar para formar un pliegue de piel.

Asegúrese de sostener el pliegue de piel durante toda la inyección.

7. Sostenga la jeringa de manera que la aguja apunte hacia abajo (verticalmente con un ángulo de 90º). Introduzca toda la aguja en el pliegue de piel.

8. Presione el émbolo con el pulgar. De este modo inyectará el medicamento en el tejido graso del abdomen. Asegúrese de sostener el pliegue de piel durante toda la inyección.

9. Retire la aguja, tirando recto de ella.

Para evitar que le salga un hematoma, no frote la zona de inyección después de que se haya inyectado.

10. Deposite la jeringa usada en el contenedor para objetos punzantes. Cierre bien la tapa del contenedor y colóquelo fuera del alcance de los niños.

Cuando el contenedor esté lleno, elimínelo tal como su médico o farmacéutico le haya indicado. No lo tire al cubo de la basura.

Autoadministración de una inyección de Inhixa con una jeringa precargada con protector de aguja

Su jeringa precargada incluye un protector de aguja para protegerle de una herida por pinchazo de la aguja.

Si puede administrarse usted mismo este medicamento, su médico o enfermero le mostrarán cómo hacerlo. No intente inyectarse usted mismo si no le han enseñado a hacerlo. Si no sabe qué ha de hacer, consulte a su médico o enfermero de inmediato.

Antes de inyectarse Inhixa

• Compruebe la fecha de caducidad del medicamento. Si ha caducado, no lo utilice.
• Compruebe si la jeringa no está dañada y el líquido del interior es transparente. En caso contrario, use otra jeringa.

No utilice este medicamento si observa algún cambio en su aspecto.

• Compruebe la cantidad que se va a inyectar.
• Revise si la última inyección le provocó enrojecimiento, cambio del color de la piel, hinchazón, supuración o le sigue doliendo. Si es así, hable con su médico o enfermero.
• Decida la zona en la que se va a inyectar el medicamento. Alterne, cada vez que se inyecte, el lado derecho del abdomen (vientre) con el izquierdo. Este medicamento se debe inyectar justo por debajo de la piel del abdomen, pero no muy cerca del ombligo ni de ninguna cicatriz (al menos a 5 cm de distancia de ellos).
• La jeringa precargada es para un solo uso.

Instrucciones para que usted mismo se inyecte Inhixa

1. Lávese las manos y la zona de inyección con agua y jabón. Séquelas.
2. Siéntese o túmbese en una posición cómoda y relajada. Compruebe que puede ver la zona en la que se va a inyectar. Lo más adecuado es en un diván, un sillón reclinable o en una cama con cojines para apoyarse.
3. Escoja una zona en el lado derecho o izquierdo de la barriga. Debe estar a más de 5 cm del ombligo y hacia los costados.

Recuerde. No se inyecte en los 5 cm alrededor del ombligo ni de las cicatrices o los hematomas que pueda haber. Inyéctese en la zona contraria a la que se inyectó la vez anterior (alternando el lado derecho de la barriga con el izquierdo).

4.                Saque de la caja el blister de plástico que contiene la jeringa precargada. Abra el blíster y extraiga la jeringa precargada.

5. Retire con cuidado el capuchón de la aguja de la jeringa, tirando de él. La jeringa está precargada y lista para su uso.

No presione el émbolo antes de inyectarse. Una vez que haya retirado el capuchón, no toque nada con la aguja. De este modo se asegurará de que la aguja siga estando limpia (estéril).

6. Sostenga la jeringa con la mano con la que escribe (como si fuera un lápiz) y, con la otra mano, pellizque suavemente la zona del abdomen entre el índice y el pulgar para formar un pliegue de piel.

Asegúrese de sostener el pliegue de piel durante toda la inyección.

7. Sostenga la jeringa de manera que la aguja apunte hacia abajo (verticalmente con un ángulo de 90º). Introduzca toda la aguja en el pliegue de piel.

8. Presione el émbolo con el pulgar. De este modo inyectará el medicamento en el tejido graso del abdomen. Asegúrese de sostener el pliegue de piel durante toda la inyección.

9. Retire la aguja, tirando recto de ella. ¡No deje de presionar el émbolo!

Para evitar que le salga un hematoma, no frote la zona de inyección después de que se haya inyectado.

10. Presione fuertemente el émbolo de la jeringa. El protector de aguja, en forma de cilindro plástico, se deslizará automáticamente sobre la aguja, ocultándola totalmente.

11. Deposite la jeringa usada en el contenedor para objetos punzantes. Cierre bien la tapa del contenedor y colóquelo fuera del alcance de los niños.

Cuando el contenedor esté lleno, elimínelo tal como su médico o farmacéutico le haya indicado. No lo tire al cubo de la basura.

Autoadministración de una inyección de Inhixa con una jeringa precargada con un UltraSafe Passive protector de aguja

Su jeringa precargada incluye un UltraSafe Passive protector de aguja para protegerle de una herida por pinchazo de la aguja.

Si puede administrarse usted mismo este medicamento, su médico o enfermero le mostrarán cómo hacerlo. No intente inyectarse usted mismo si no le han enseñado a hacerlo. Si no sabe qué ha de hacer, consulte a su médico o enfermero de inmediato.

Antes de inyectarse Inhixa

• Compruebe la fecha de caducidad del medicamento. Si ha caducado, no lo utilice.
• Compruebe si la jeringa no está dañada y el líquido del interior es transparente. En caso contrario, use otra jeringa.

No utilice este medicamento si observa algún cambio en su aspecto.

• Compruebe la cantidad que se va a inyectar.
• Revise si la última inyección le provocó enrojecimiento, cambio del color de la piel, hinchazón, supuración o le sigue doliendo. Si es así, hable con su médico o enfermero.
• Decida la zona en la que se va a inyectar el medicamento. Alterne, cada vez que se inyecte, el lado derecho del abdomen (vientre) con el izquierdo. Este medicamento se debe inyectar justo por debajo de la piel del abdomen, pero no muy cerca del ombligo ni de ninguna cicatriz (al menos a 5 cm de distancia de ellos).
• La jeringa precargada es para un solo uso.

Instrucciones para que usted mismo se inyecte Inhixa

1. Lávese las manos y la zona de inyección con agua y jabón. Séquelas.
2. Siéntese o túmbese en una posición cómoda y relajada. Compruebe que puede ver la zona en la que se va a inyectar. Lo más adecuado es en un diván, un sillón reclinable o en una cama con cojines para apoyarse.
3. Escoja una zona en el lado derecho o izquierdo de la barriga. Debe estar a más de 5 cm del ombligo y hacia los costados.

Recuerde. No se inyecte en los 5 cm alrededor del ombligo ni de las cicatrices o los hematomas que pueda haber. Inyéctese en la zona contraria a la que se inyectó la vez anterior (alternando el lado derecho de la barriga con el izquierdo).

4. Saque de la caja el blister de plástico que contiene la jeringa precargada. Abra el blíster y extraiga la jeringa precargada.

5. Retire con cuidado el capuchón de la aguja de la jeringa, tirando de él. La jeringa está precargada y lista para su uso.

No presione el émbolo antes de inyectarse. Una vez que haya retirado el capuchón, no toque nada con la aguja. De este modo se asegurará de que la aguja siga estando limpia (estéril).

6. Sostenga la jeringa con la mano con la que escribe (como si fuera un lápiz) y, con la otra mano, pellizque suavemente la zona del abdomen entre el índice y el pulgar para formar un pliegue de piel.

Asegúrese de sostener el pliegue de piel durante toda la inyección.

7. Sostenga la jeringa de manera que la aguja apunte hacia abajo (verticalmente con un ángulo de 90º). Introduzca toda la aguja en el pliegue de piel.

8. Presione el émbolo con el pulgar. De este modo inyectará el medicamento en el tejido graso del abdomen. Asegúrese de sostener el pliegue de piel durante toda la inyección.

9. Retire la aguja, tirando recto de ella. ¡No deje de presionar el émbolo!

Para evitar que le salga un hematoma, no frote la zona de inyección después de que se haya inyectado.

10. Suelte el émbolo y permita a la jeringa que se mueva hacia arriba hasta que toda la aguja esté guardada y bloqueada en su sitio.

11. Deposite la jeringa usada en el contenedor para objetos punzantes. Cierre bien la tapa del contenedor y colóquelo fuera del alcance de los niños.

Cuando el contenedor esté lleno, elimínelo tal como su médico o farmacéutico le haya indicado. No lo tire al cubo de la basura.

Autoadministración de una inyección de Inhixa con una aguja precargada con un protector de aguja activado manualmente

Su jeringa precargada incluye un protector de aguja activado manualmente para protegerle de una herida por pinchazo de la aguja.

Si puede administrarse usted mismo este medicamento, su médico o enfermero le mostrarán cómo hacerlo. No intente inyectarse usted mismo si no le han enseñado a hacerlo. Si no sabe qué ha de hacer, consulte a su médico o enfermero de inmediato.

Antes de inyectarse Inhixa

-              Compruebe la fecha de caducidad del medicamento. Si ha caducado, no lo utilice.

-              Compruebe si la jeringa no está dañada y el líquido del interior es transparente. En caso contrario, use otra jeringa.

              No utilice este medicamento si observa algún cambio en su aspecto.

-              Compruebe la cantidad que se va a inyectar.

-              Revise si la última inyección le provocó enrojecimiento, cambio del color de la piel, hinchazón, supuración o le sigue doliendo. Si es así, hable con su médico o enfermero.

-              Decida la zona en la que se va a inyectar el medicamento. Alterne, cada vez que se inyecte, el lado derecho del abdomen (vientre) con el izquierdo. Este medicamento se debe inyectar justo por debajo de la piel del abdomen, pero no muy cerca del ombligo ni de ninguna cicatriz (al menos a 5 cm de distancia de ellos).

-              La jeringa precargada es para un solo uso.

Instrucciones para que usted mismo se inyecte Inhixa

1)              Lávese las manos y la zona de inyección con agua y jabón. Séquelas.

2)              Siéntese o túmbese en una posición cómoda y relajada. Compruebe que puede ver la zona en la que se va a inyectar. Lo más adecuado es en un diván, un sillón reclinable o en una cama con cojines para apoyarse.

3)              Escoja una zona en el lado derecho o izquierdo de la barriga. Debe estar a más de 5 cm del ombligo y hacia los costados.

Recuerde. No se inyecte en los 5 cm alrededor del ombligo ni de las cicatrices o los hematomas que pueda haber. Inyéctese en la zona contraria a la que se inyectó la vez anterior (alternando el lado derecho de la barriga con el izquierdo).

4)                Saque de la caja el blister de plástico que contiene la jeringa precargada. Abra el blíster y extraiga la jeringa precargada.

5)              Retire con cuidado el capuchón de la aguja de la jeringa, tirando de él. La jeringa está precargada y lista para su uso.

No presione el émbolo antes de inyectarse. Una vez que haya retirado el capuchón, no toque nada con la aguja. De este modo se asegurará de que la aguja siga estando limpia (estéril).

6)              Sostenga la jeringa con la mano con la que escribe (como si fuera un lápiz) y, con la otra mano, pellizque suavemente la zona del abdomen entre el índice y el pulgar para formar un pliegue de piel.

Asegúrese de sostener el pliegue de piel durante toda la inyección.

7)              Sostenga la jeringa de manera que la aguja apunte hacia abajo (verticalmente con un ángulo de 90º). Introduzca toda la aguja en el pliegue de piel.

8)              Presione el émbolo con el pulgar. De este modo inyectará el medicamento en el tejido graso del abdomen. Asegúrese de sostener el pliegue de piel durante toda la inyección.

9)              Retire la aguja, tirando recto de ella. ¡No deje de presionar el émbolo!

Para evitar que le salga un hematoma, no frote la zona de inyección después de que se haya inyectado.

10)              Sostenga firmemente el cuerpo de la jeringa con una mano (A). Con la otra mano sostenga la base por las “alas” de la jeringa (B), y tire de la base hasta que escuche un clic (C). Ahora la aguja usada está completamente protegida.

11)              Deposite la jeringa usada en el contenedor para objetos punzantes. Cierre bien la tapa del contenedor y colóquelo fuera del alcance de los niños.

Cuando el contenedor esté lleno, elimínelo tal como su médico o farmacéutico le haya indicado. No lo tire al cubo de la basura.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Techdow Pharma Netherlands B.V.

Strawinskylaan 1143, Toren C-11

1077XX Amsterdam

Países Bajos

EU/1/16/1132/009

EU/1/16/1132/010

EU/1/16/1132/019

EU/1/16/1132/020

EU/1/16/1132/022

EU/1/16/1132/031

EU/1/16/1132/032

EU/1/16/1132/041

EU/1/16/1132/042

EU/1/16/1132/049

EU/1/16/1132/050

EU/1/16/1132/061

EU/1/16/1132/062

EU/1/16/1132/063
EU/1/16/1132/089

EU/1/16/1132/094

EU/1/16/1132/107

EU/1/16/1132/108

EU/1/16/1132/109

EU/1/16/1132/110

EU/1/16/1132/114

EU/1/16/1132/115

Fecha de la primera autorización: 15/09/2016

Fecha de la última renovación:

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.