KAPRUVIA 50 MICROGRAMOS/ML SOLUCION INYECTABLE   

Cada vial de 1 ml contiene 50 microgramos de difelicefalina (en forma de acetato).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Solución inyectable.

Solución transparente incolora y sin partículas (pH 4,5).

Kapruvia está indicado para el tratamiento del prurito de moderado a grave asociado a la enfermedad renal crónica en pacientes adultos en hemodiálisis (ver sección 5.1).

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Hiperpotasemia

La hiperpotasiemia se presenta con frecuencia en pacientes con enfermedad renal crónica en hemodiálisis. En los estudios clínicos controlados por placebo, se registró un índice numéricamente mayor de efectos adversos de hiperpotasiemia en los pacientes con tratamiento de difelicefalina (4,7 %; 20/424 pacientes) en comparación con el grupo con placebo (3,5 %; 15/424 pacientes). No se estableció una relación causal. Se recomienda el seguimiento frecuente de los niveles de potasio.

Insuficiencia cardíaca y fibrilación auricular

No se han realizado estudios sobre difelicefalina en pacientes con insuficiencia cardíaca clase IV de la Asociación del Corazón de Nueva York (New York Heart Association, NYHA). En los estudios clínicos pivotales, se observó un ligero desajuste numérico de acontecimientos de insuficiencia cardíaca y fibrilación auricular en los pacientes tratados con difelicefalina en comparación con placebo, en especial entre pacientes con historia médica de fibrilación auricular que interrumpieron u omitieron el tratamiento de fibrilación auricular. No se ha establecido una relación causal.

Pacientes con barrera hematoencefálica alterada

Difelicefalina es un agonista de los receptores opioides kappa que actúa a nivel periférico con acceso restringido al sistema nervioso central (SNC). La integridad de la barrera hematoencefálica (BHE) es de gran importancia para reducir al mínimo la absorción de difelicefalina en el SNC (ver sección 5.1). Los pacientes con alteraciones de importancia clínica en la BHE (por ejemplo, neoplasias malignas primarias cerebrales, metástasis en el SNC u otras enfermedades inflamatorias, esclerosis múltiple activa y enfermedad avanzada de Alzheimer) pueden estar en riesgo de que difelicefalina entre al SNC. Se debe prescribir con precaución la administración de Kapruvia en estos pacientes teniendo en cuenta el balance beneficio-riesgo individual junto con la observación de los posibles efectos en el SNC.

Mareos y somnolencia

Se han observado mareos y somnolencia en los pacientes tratados con difelicefalina, aunque estos síntomas pueden disminuir con el tiempo al continuar el tratamiento (ver sección 4.8). El uso concomitante de antihistamínicos sedantes, analgésicos opioides u otros depresores del SNC puede incrementar la probabilidad de que se produzcan estas reacciones adversas, por lo que se deben emplear con precaución durante el tratamiento con difelicefalina (ver sección 4.5). En comparación con el placebo, la incidencia de somnolencia en el grupo tratado con difelicefalina fue mayor en pacientes ≥65 años (7,0 %) que en los menores de 65 años (2,8 %).

Excipientes con efecto conocido

Este medicamento contiene menos de 23 mg de sodio (1 mmol) por vial; esto es, esencialmente “exento de sodio”.

No se han realizado estudios de interacción clínica. Difelicefalina no inhibe ni induce las enzimas CYP450 ni es sustrato de las enzimas CYP450. Tampoco es inhibidor de las enzimas responsables de la glucuronidación. Difelicefalina no es sustrato ni inhibidor de transportadores humanos (ver sección 5.2). Por lo tanto, la interacción de difelicefalina con otros medicamentos es poco probable. La administración concomitante de medicamentos como antihistamínicos sedantes, analgésicos opioides u otros depresores del SNC (por ejemplo, clonidina, ondansetrón, gabapentina, pregabalina, zolpidem, alprazolam, sertralina, trazodona) puede incrementar la probabilidad de mareos y somnolencia (ver sección 4.4).

Embarazo

No hay datos, o estos son limitados, relativos al uso de difelicefalina en mujeres embarazadas.

Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos de toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3).

Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de Kapruvia durante el embarazo.

Lactancia

Se desconoce si difelicefalina se excreta en la leche materna humana.

No se puede excluir el riesgo para los recién nacidos y bebés.

Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con Kapruvia tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

En estudios en animales se ha demostrado la excreción de difelicefalina en la leche materna.

Fertilidad

No hay datos clínicos sobre el efecto de difelicefalina sobre la fertilidad en seres humanos. En los estudios de difelicefalina en ratas, no se observaron efectos sobre la fertilidad (ver sección 5.3).

La influencia de Kapruvia sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña.

Se ha observado somnolencia y/o mareos en pacientes a los que se les administra difelicefalina (ver sección 4.8).

Se debe advertir a los pacientes que tengan cuidado al conducir o utilizar maquinarias peligrosas hasta que se conozca el efecto de difelicefalina sobre la capacidad de los pacientes para conducir o utilizar maquinarias. Se presentó somnolencia en las primeras 3 semanas de tratamiento y tendió a disminuir al continuar la administración. Se presentaron mareos en las primeras 9 semanas de tratamiento y generalmente fueron transitorios.

Resumen del perfil de seguridad

En los estudios clínicos de fase 3 controlados y no controlados con placebo, aproximadamente el 6,6 % de los pacientes experimentó al menos una reacción adversa durante el tratamiento con difelicefalina. Las reacciones adversas más comunes fueron somnolencia (1,1 %), mareos (0,9 %), parestesia (incluyendo hipoestesia, parestesia oral e hipoestesia oral) (1,1 %), cefalea (0,6 %), náuseas (0,7 %), vómitos (0,7 %), diarrea (0,2 %) y cambios en el estado mental (incluyendo estado confusional) (0,34 %). La mayoría de estas reacciones fueron leves o moderadas en nivel de gravedad, no produjeron consecuencias perjudiciales y se resolvieron con el tratamiento continuado. Ningún acontecimiento fue grave y la incidencia de acontecimientos que llevaron a la interrupción del tratamiento fue de ≤0,5 % para todas las reacciones adversas indicadas anteriormente.

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas que se observaron en los estudios clínicos de fase 3 controlados y no controlados con placebo en los pacientes tratados con difelicefalina (N = 1.306) se indican en la tabla 1 según la clasificación por órganos y sistemas del MedDRA, el término preferido y la frecuencia.

La frecuencia se clasifica como “frecuentes” (≥1/100 a <1/10) y “poco frecuentes” (≥1/1.000 a <1/100).

Tabla 1:    Reacciones adversas atribuidas al tratamiento con difelicefalina en pacientes en hemodiálisis

1 Entre los cambios en el estado mental se han incluido los términos preferidos de MedDRA del estado confusional y los cambios en el nivel conciencia.

2 Parestesia incluye los términos preferidos de MedDRA de parestesia, hipoestesia, parestesia oral e hipoestesia oral.

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

Somnolencia

La somnolencia se notificó como acontecimiento adverso emergente en el tratamiento en el 2,2 % de los sujetos aleatorizados para difelicefalina. La gran mayoría de estos acontecimientos fueron de gravedad leve o moderada. En el 0,3 % de los pacientes, la somnolencia motivó la interrupción del tratamiento con difelicefalina. La somnolencia se notificó como acontecimiento adverso grave en el <0,1 % de sujetos tratados con difelicefalina. En el 1,1 % de los pacientes, se notificó que la somnolencia tenía una relación causal con el tratamiento con difelicefalina. La somnolencia se presentó en las primeras 3 semanas del tratamiento y tendió a disminuir al continuar la administración.

La probabilidad de somnolencia puede incrementar con el uso concomitante de otros medicamentos (ver las secciones 4.4 y 4.5).

Mareos

Los mareos se notificaron como acontecimiento adverso emergente en el tratamiento en el 7,9 % de los sujetos aleatorizados para difelicefalina. La gran mayoría de estos acontecimientos fueron de gravedad leve o moderada. En el 0,5 % de los pacientes, los mareos llevaron a la interrupción del tratamiento con difelicefalina. Los mareos se notificaron como acontecimientos adversos graves en el 0,5 % de los sujetos tratados con difelicefalina. En el 0,9 % de los pacientes, se notificó que los mareos tenían una relación causal con el tratamiento con difelicefalina. Los mareos se presentaron en las primeras

9 semanas de tratamiento y generalmente fueron pasajeros.

La probabilidad de somnolencia puede incrementar con el uso concomitante de otros medicamentos (ver las secciones 4.4 y 4.5).

Cambios en el estado mental

El cambio en el estado mental (incluyendo el estado confusional) se notificó como acontecimiento adverso emergente en el tratamiento en el 4,4 % de los sujetos aleatorizados para difelicefalina. La mayoría de estos acontecimientos fueron de gravedad leve o moderada. En el 0,2 % de los pacientes, los cambios en el estado mental llevaron a la interrupción del tratamiento con difelicefalina. Los cambios en el estado mental se notificaron como acontecimientos adversos graves en el 2,2 % de los sujetos tratados con difelicefalina. En el 0,3 % de los pacientes, se notificó que los cambios en el estado mental tenían una relación causal con el tratamiento con difelicefalina.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

En los estudios clínicos, se administró una sola dosis de difelicefalina hasta 12 veces y dosis múltiples de difelicefalina hasta 5 veces la dosis clínica de 0,5 microgramos/kg en pacientes sometidos a hemodiálisis. Se observó un incremento de los acontecimientos adversos en función de la dosis, como mareos, somnolencia, cambios en el estado mental, parestesia, fatiga, hipertensión y vómitos. En caso de sobredosis, se debe proporcionar la atención médica adecuada basándose en el estado clínico del paciente. La hemodiálisis durante 4 horas empleando un dializador de flujo alto eliminó con eficacia aproximadamente entre un 70 % y un 80 % de difelicefalina del plasma; además, no se detectó difelicefalina en el plasma al final del segundo de dos ciclos de diálisis (ver sección 5.2).

Grupo farmacoterapéutico: todos los demás productos terapéuticos, otros productos terapéuticos, Código ATC: V03AX04

Mecanismo de acción

Difelicefalina es un agonista selectivo de los receptores opioides kappa con baja penetración en el sistema nervioso central.

Las propiedades fisicoquímicas de difelicefalina (hidrofílica, péptido sintético de D-aminoácidos con zona superficial polar alta y carga a pH fisiológico) reducen al mínimo su difusión pasiva (permeabilidad) y el transporte activo a través de las membranas para, así, limitar la penetración al sistema nervioso central.

Se cree que la fisiopatología del prurito asociado a la enfermedad renal crónica es multifactorial, incluyendo la inflamación sistémica y el desequilibrio en el sistema opioide endógeno (por ejemplo, la sobreexpresión de receptores opioides mu y la regulación negativa simultánea de los receptores opioides kappa). Los receptores opioides modulan las señales de picor y de la inflamación, concretamente los receptores opioides kappa al activarse reducen el picor y producen efectos inmunomoduladores.

La activación inducida por difelicefalina de los receptores opioides kappa en las neuronas sensoriales periféricas y en las células inmunitarias se consideran mecanismos responsables de los efectos antipruríticos y antiinflamatorios.

Eficacia clínica y seguridad

Estudios controlados con placebo

En dos estudios clínicos pivotales de fase 3 doble ciego, aleatorizados y controlados con placebo (KALM1 y KALM2), se administró a los pacientes con enfermedad renal crónica en hemodiálisis y prurito de moderado a grave placebo o 0,5 microgramos/kg de difelicefalina por vía intravenosa 3 veces por semana después de la hemodiálisis durante 12 semanas. Se permitió una cantidad máxima de 4 dosis por semana en los pacientes que se sometían a una diálisis adicional durante una semana determinada. La variable principal en ambos estudios fue el porcentaje de los pacientes que lograron una reducción mínima de 3 puntos a partir del valor inicial en la escala de clasificación numérica del peor picor (WI-NRS) en 12 semanas. Las variables secundarias en ambos estudios fueron los porcentajes de los pacientes con una mejora en la WI-NRS de 4 puntos como mínimo tras 12 semanas y cambios en el nivel de gravedad del picor y la calidad de vida (CdV) según el picor, medida mediante la escala Skindex10 y la escala de picor 5D. También se incluyó un análisis de respuesta al tratamiento basándose en la escala de impresión global del cambio del paciente. Se registró un total de 851 pacientes con prurito de moderado a grave (valor inicial en WI-NRS >4) en los estudios pivotales. La edad media era de 59 años, el 33,1 % tenía 65 años o más y el 11,1 % tenía 75 años o más; el 60 % de los pacientes eran varones. Las puntuaciones medias del valor inicial de la WI-NRS fue de 7,18 tanto en el grupo con difelicefalina como en el grupo con placebo; las puntuaciones de la mediana del valor inicial de la WI-NRS fueron de 7,13 (intervalo de 4,2 a 10) en el grupo con difelicefalina y de 7,13 (intervalo de 4,1 a 10) en el grupo con placebo. Otras características basales eran parecidas en los grupos con difelicefalina y con placebo: tiempo a partir del diagnóstico de la enfermedad renal crónica (8,22 años frente a 8,54 años), duración del prurito (3,20 años frente a 3,31 años) y uso de medicamentos para aliviar el prurito, como antihistamínicos, corticosteroides, gabapentina o pregabalina (37,5 % frente a 38 %). Entre los estudios, difelicefalina redujo significativamente la intensidad del picor y mejoró la CdV relacionada con picor después de 12 semanas, como se indica en la tabla 2.

Tabla 2:    Resumen de las variables primarias y secundarias clave en los estudios KALM1 y KALM2 en la semana 12

1 No se probó en base al orden jerárquico de las pruebas.

En la figura 1 se muestra el porcentaje medio de los estudios KALM-1 y KALM-2 con una mejoría ≥3 puntos a partir del valor inicial en la puntuación de la escala WI-NRS en la semana del estudio. En base al odds ratio, se determinaron mejoras estadísticamente significativas que eran favorables para el grupo con difelicefalina en la semana 3 del estudio KALM-1 y en la semana 2 del estudio KALM-2 y estas mejoras continuaron en cada semana hasta la semana 12 en ambos estudios.

Figura 1: Porcentaje de pacientes con mejora ≥3 puntos con respecto a la puntuación de la escala WI-NRS por semana en los estudios KALM-1 y KALM-2: (población ITT)

KALM-1

IC = intervalo de confianza; ITT = intención de tratar; MC = mínimos cuadrados; WI-NRS = escala de clasificación numérica del picor

Ensayos de extensión abierta

El efecto del tratamiento con difelicefalina durante un período máximo de 52 semanas se evaluó empleando la escala de picor 5D en estudio abierto ampliado en un solo grupo de los estudios KALM1 y KALM2 incluyendo 712 pacientes.

En los pacientes que cambiaron del placebo a difelicefalina al final de la fase de doble ciego, se observó una mejoría en la puntuación de la escala de picor 5D después de 4 semanas de tratamiento, con una media de MC (EE) del cambio a partir del valor inicial comparable con los pacientes que recibían difelicefalina desde el inicio del estudio: −6,0 (0,22) frente a −5,7 (0,23). Se mantuvo la mejora en la puntuación de la escala de picor 5D en ambos grupos de tratamiento a lo largo de las 52 semanas de tratamiento.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido un aplazamiento a la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con difelicefalina en uno o más grupos de la población pediátrica, en el tratamiento del prurito asociado a la enfermedad renal crónica (consulte la sección 4.2 para obtener la información sobre el uso en la población pediátrica).

En los pacientes con insuficiencia renal grave sometidos a hemodiálisis, se redujo la depuración corporal total de difelicefalina en comparación con los pacientes sanos y disminuyeron lentamente las concentraciones plasmáticas hasta su depuración durante el análisis. Debido a la eliminación del 70- 80 % de difelicefalina durante la diálisis, se administra difelicefalina tras cada sesión de hemodiálisis en estos pacientes. Los datos disponibles sobre variabilidad interindividual en pacientes en hemodiálisis que reciben 0,5 microgramos por kg de difelicefalina sugieren que la variabilidad del área bajo la curva (AUC) puede superar el 30 %.

Distribución

La unión de difelicefalina a las proteínas plasmáticas es de baja a moderada (24-32 %) y no se ve afectada por la insuficiencia renal. El volumen medio de la distribución en un nivel estable osciló entre 145 y 189 ml/kg en personas sanas y entre 214 y 301 ml/kg en pacientes en hemodiálisis con prurito de moderado a grave. La penetración de difelicefalina hacia el sistema nervioso central es limitada (por debajo del límite de cuantificación) como se muestra en los datos fisicoquímicos, in vitro y de animales.

Eliminación

En personas sanas, la vía primaria de eliminación de difelicefalina es la renal, lo que representa aproximadamente el 81 % de la dosis que se excreta en la orina en comparación con el 11 % de excreción por vía fecal. En ambos, voluntarios sanos y pacientes en hemodiálisis, la mayor parte de la dosis excretada en la orina y las heces fue de difelicefalina inalterada con bajas cantidades de posibles metabolitos, sin exceder el 2,5 %. La depuración media total osciló entre 54 y 71 ml/h/kg y la media de la semivida entre 2 y 3 horas. En cambio, en pacientes en hemodiálisis, la eliminación fue predominantemente por vía fecal, lo que representa un promedio de aproximadamente el 59 % de la dosis; se recuperó aproximadamente un 19 % en el dializado y se encontró aproximadamente un 11 % en la orina. En comparación con pacientes con función renal normal, la depuración total media disminuyó y las semividas aumentaron aproximadamente 10 veces con intervalos entre 5,3 y 7,5 ml/h/kg, y entre 23 y 31 horas, respectivamente.

Interacción con otros medicamentos

Difelicefalina no es un sustrato para CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 o CYP3A4, ni es inhibidor de CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 o CYP3A4/5 y tiene un potencial reducido, o inexistente, de inducción de CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A humanos. Tampoco es inhibidor de enzimas glucuronidadoras (UGT1A3, UGT1A9 o UGT2B7).

Además, difelicefalina no es inhibidor de BCRP, BSEP, LAT1, MATE1, MATE2-K, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1A2, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OCT3, Pglucoproteínas, PEPT1 o PEPT2, y no es sustrato para ASBT, BCRP, BSEP, LAT1, MATE1, MATE2-K, MRP2, OAT1, OAT2, OAT3, OATP1A2, OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OCT1, OCT2, OCT3, OCTN1, OCTN2, OSTαβ, Pglucoproteínas, PEPT1 o PEPT2.

Linealidad/no linealidad

En un estudio, se demostró que la farmacocinética de difelicefalina es lineal y proporcional a la dosis en personas sanas (sometidas a pruebas en intervalos de dosis entre 1 y 40, y entre 1 y 20 microgramos/kg en estudios de dosis única y repetida, respectivamente). La proporcionalidad respecto a la dosis de nivel estable también se estableció en pacientes con enfermedad renal crónica en hemodiálisis que recibían dosis repetidas entre 0,5 y 2,5 microgramos/kg, 3 veces cada semana durante 1 semana. Sin embargo, en otro estudio, se observó una proporcionalidad respecto a dosis de 0,5 y 1 microgramos/kg, pero no respecto a la dosis de 1,5 microgramos/kg. Los valores de la concentración plasmática más baja alcanzaron el nivel estable en la segunda dosis y, para la dosis de 0,5 microgramos/kg, la relación de acumulación media fue de 1,144 en un estudio basado en la AUC0-48h y 1,33 en otro estudio basado en la AUC0-44h; indicando que la variabilidad de los parámetros de acumulación puede superar el 30 %.

Características en grupos específicos de personas o pacientes

Con base a la evidencia disponible, no hay indicios de que los factores como la edad, el género, la etnia o la insuficiencia hepática moderada afecten la farmacocinética de difelicefalina.

Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetida, genotoxicidad y potencial carcinogénico.

Toxicidad para la reproducción

En ratas, no se vió afectada la fertilidad de machos y hembras ni el desarrollo embrionario inicial, prenatal y posnatal hasta 2.000 veces más que la AUC de seres humanos. En conejos, tampoco se alteró el desarrollo prenatal a pesar de la marcada toxicidad materna a 30 veces el AUC de seres humanos.

Difelicefalina atraviesa la placenta en las ratas.

Posibilidad de abuso y dependencia

En los estudios de posibilidad de abuso y dependencia en las ratas se sugiere que es poco probable que difelicefalina presente riesgos de dependencia física o abuso.

Ácido acético (para ajustar el pH)

Trihidrato de acetato de sodio (para ajustar el pH) Cloruro de sodio

Agua para inyecciones

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

2 años

No requiere condiciones especiales de conservación.

Kapruvia se presenta en vial de cristal de 2 ml (tipo I) de un solo uso, con un tapón de caucho de bromobutilo, un sello de aluminio y una cápsula de plástico azul de cierre hermético de apertura fácil.

Tamaños de envase de 3 y 12 viales que contienen 1 ml de solución inyectable.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

Para un solo uso.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Vifor Fresenius Medical Care Renal Pharma Francia

100 -101 Terrasse Boieldieu

Tour Franklin La Défense 8

92042 París La Défense Cedex Francia

EU/1/22/1643/001

EU/1/22/1643/002

Fecha de la primera autorización: 25/abril/2022

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.