KIMMTRAK 100 MICROGRAMOS/0,5 ML CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION   

Un vial de 0,5 ml contiene 100 microgramos de tebentafusp, que corresponden a una concentración  antes de la dilución de 200 µg/ml.

Tebentafusp es una proteína de fusión producida mediante tecnología de ADN recombinante en  células de Escherichia coli.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Concentrado para solución para perfusión (concentrado estéril).

Solución transparente, incolora o ligeramente amarillenta, contenida en un vial unidosis.

KIMMTRAK está indicado en monoterapia para el tratamiento del melanoma uveal irresecable o metastásico en pacientes adultos con antígeno leucocitario humano (HLA)-A*02:01 positivo.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Trazabilidad

Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.

Síndrome de liberación de citocinas (SLC)

La mayoría de los pacientes padeció SLC tras las perfusiones con tebentafusp. El diagnóstico de SLC se basó con mayor frecuencia en la pirexia seguida de hipotensión y rara vez en la hipoxia. Otros síntomas observados frecuentemente fueron escalofríos, náuseas, vómitos, fatiga y cefalea.

En la mayoría de los casos, el SLC empezó el día de la perfusión con una mediana de tiempo hasta la remisión de 2 días. Se observó pirexia en casi todos los casos de SLC; en estos pacientes, el aumento de la temperatura corporal se produjo generalmente en las 8 primeras horas tras la perfusión con tebentafusp. El SLC casi nunca (1,2 %) requirió suspender el tratamiento.

Se deben vigilar los signos y síntomas del SLC en los pacientes durante al menos 16 horas tras las tres primeras perfusiones de tebentafusp en un centro hospitalario con acceso inmediato a medicamentos y equipos de reanimación para tratar el SLC. Si se observa SLC, se debe iniciar de inmediato el tratamiento de apoyo, incluyendo antipiréticos, líquidos por vía intravenosa, tocilizumab o corticoesteroides, para evitar su progresión a acontecimientos graves o potencialmente mortales, y se debe continuar la vigilancia hasta la remisión.

En las siguientes dosis, se debe vigilar estrechamente a los pacientes tras el tratamiento para identificar de manera temprana los signos y síntomas del SLC (ver sección 4.2, Forma de administración). Los pacientes con comorbilidades, como los trastornos cardiovasculares, presentan un mayor riesgo de secuelas asociadas con el SLC.

El tratamiento con tebentafusp no se ha estudiado en pacientes con enfermedades cardiacas clínicamente relevantes (ver sección 5.1). En función de la persistencia y la gravedad del SLC, se debe interrumpir o suspender el tratamiento con tebentafusp (ver sección 4.2, tabla 1).

Reacciones cutáneas agudas

Se han notificado reacciones cutáneas agudas con la perfusión de tebentafusp, las cuales podrían estar relacionadas con el mecanismo de acción del fármaco y con la expresión de la gp100 en los melanocitos normales de la piel. Las reacciones cutáneas agudas consistieron principalmente en erupción, prurito, eritema y edema cutáneo (ver sección 4.8).

Estas reacciones aparecieron habitualmente después de cada una de las tres primeras perfusiones con tebentafusp, y la gravedad y la frecuencia disminuyeron con el tiempo. La mayoría de los síntomas remitió sin necesidad de corticoesteroides sistémicos y sin dejar secuelas a largo plazo.

Las reacciones cutáneas agudas se pueden tratar con antihistamínicos y corticoesteroides tópicos. Para  los síntomas persistentes o graves, se puede contemplar el uso de esteroides sistémicos. El tratamiento de los signos y síntomas de las reacciones cutáneas puede conllevar el retraso temporal de las siguientes dosis de tebentafusp (ver sección 4.2, tabla 2).

Enfermedades cardiacas

Se han observado episodios cardiacos tales como taquicardia sinusal y arritmia en pacientes que han recibido tratamiento con tebentafusp (ver sección 4.8). Los pacientes con trastornos cardiovasculares preexistentes pueden presentar un riesgo mayor de secuelas asociadas al SLC y deben mantenerse bajo estrecha vigilancia. Se debe evaluar y tratar rápidamente a todo paciente que presente signos o síntomas compatibles con episodios cardiacos. Además, se debe administrar el tratamiento apropiado para un posible SLC subyacente como factor precipitante.

Se han notificado casos de prolongación del intervalo QT después del tratamiento con tebentafusp (ver sección 4.8). El tratamiento con tebentafusp se debe administrar con precaución en pacientes con antecedentes de prolongación del intervalo QT o de predisposición a dicho trastorno y en pacientes que estén tomando medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QT.

Se debe realizar un electrocardiograma (ECG) a todos los pacientes antes y después del tratamiento con tebentafusp durante las tres primeras semanas de tratamiento y posteriormente cuando esté clínicamente indicado. Si el intervalo QTcF es superior a 500 ms o aumenta en ≥ 60 ms con respecto al valor inicial, se debe interrumpir el tratamiento con tebentafusp y administrar tratamiento a los pacientes para todo factor precipitante subyacente, incluidas las anomalías electrolíticas. Se debe reanudar el tratamiento con tebentafusp una vez que el intervalo QTcF mejore hasta valores < 500 ms o hasta que alcance una diferencia < 60 ms con respecto al valor inicial. En función de la persistencia y la gravedad del episodio cardiaco y el posible SLC asociado, se debe interrumpir o suspender el tratamiento con tebentafusp (ver sección 4.2, tabla 1).

Anticoncepción

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con tebentafusp y al menos durante la semana posterior a la última dosis (ver sección 4.6).

Excipientes

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por mililitro; esto es, esencialmente “exento de sodio”.

No se han realizado estudios formales de interacciones con tebentafusp.

El inicio del tratamiento con tebentafusp provoca una liberación transitoria de citocinas que puede inhibir las enzimas CYP450. El mayor riesgo de interacción medicamentosa se produce en las primeras 24 horas posteriores a las tres primeras dosis de tebentafusp en pacientes que reciben de manera concomitante sustratos de CYP450, especialmente aquellos con un índice terapéutico estrecho. A estos pacientes se les deben realizar controles de toxicidad (p. ej., warfarina) o de concentraciones de fármacos (p. ej., ciclosporina). Se debe ajustar la dosis de los medicamentos concomitantes según se necesite.

Mujeres en edad fértil/Anticoncepción

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con tebentafusp y al menos durante una semana después de recibir la última dosis.

Embarazo

No hay datos relativos al uso de tebentafusp en mujeres embarazadas. No se han realizado estudios de toxicidad para la reproducción en animales con tebentafusp (ver sección 5.3).

No se recomienda utilizar tebentafusp durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos. Antes de iniciar el tratamiento con tebentafusp, se debe comprobar si las mujeres en edad fértil están embarazadas.

Lactancia

No se dispone de información suficiente relativa a la excreción de tebentafusp/metabolitos en la leche materna. No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/niños. Debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento con tebentafusp.

Fertilidad

No se han llevado a cabo estudios sobre la fertilidad con tebentafusp (ver sección 5.3). Se desconoce el efecto de tebentafusp en la fertilidad masculina y femenina.

La influencia de tebentafusp sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más frecuentes en los pacientes tratados con KIMMTRAK fueron síndrome de liberación de citocinas (88 %), erupción (85 %), pirexia (79 %), prurito (72 %), fatiga (66 %), náuseas (56 %), escalofríos (55 %), dolor abdominal (49 %), edema (49 %), hipo/hiperpigmentación (48 %), hipotensión (43 %), piel seca (35 %), cefalea (32 %) y vómitos (34 %).

Las reacciones adversas conllevaron la suspensión permanente del tratamiento con KIMMTRAK en el 4 % de los pacientes. La reacción adversa más frecuente que dio lugar a la suspensión del tratamiento con KIMMTRAK fue el síndrome de liberación de citocinas.

Las reacciones adversas que conllevaron la interrupción de al menos una dosis se produjeron en el 26 % de los pacientes tratados con KIMMTRAK (con dosis semanales) y el resultado fue de una mediana de una dosis omitida. Las reacciones adversas que requirieron interrupción de la pauta posológica en ≥ 2 % de los pacientes fueron fatiga (3 %; grado 1-3), pirexia (2,7 %; grado 1-3), alanina aminotransferasa elevada (2,4 %; grado 1-4), aspartato aminotransferasa elevada (2,4 %; grado 1-3), dolor abdominal (2,1 %; grado 1-3) y lipasa elevada (2,1 %; grado 1-3).

Las reacciones adversas que conllevaron la modificación de al menos una dosis se produjeron en el 4,2 % de los pacientes del grupo de tratamiento con KIMMTRAK. Las reacciones adversas que requirieron la modificación de la dosis en ≥ 1 % de los pacientes fueron síndrome de liberación de citocinas (1,9 %; grado 1-3) e hipotensión (1,1 %; grado 2-4).

Tabla de reacciones adversas

En la tabla 3 se resumen las reacciones adversas que se produjeron en 378 pacientes con melanoma uveal metastásico participantes en dos estudios clínicos (IMCgp100-102 e IMCgp100-202) que recibieron la pauta posológica recomendada de KIMMTRAK de 20 microgramos el día 1, 30 microgramos el día 8, 68 microgramos el día 15 y 68 microgramos semanales a partir de entonces.

La frecuencia de las reacciones adversas al medicamento se enumera según la clasificación por órganos y sistemas (SOC) de MedDRA en el nivel de término preferente. Las frecuencias de aparición de las reacciones adversas se definen como: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100); raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000) y muy raras (< 1/10 000). En cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden de gravedad decreciente.

Tabla 3: Reacciones adversas en pacientes tratados con KIMMTRAK en monoterapia

1 El SLC se determinó utilizando los criterios de clasificación del SLC de la ASTCT (Lee et al., 2019).

Se incluye el SLC determinado en lugar del SLC notificado por el investigador.

2 Es posible que algunos acontecimientos estén asociados al SLC o sean acontecimientos notificados

de manera aislada.

3 Incluye fatiga y astenia.

4 Incluye acromotriquia adquirida, efélides, cambio de color de las pestañas, hipopigmentación de las pestañas, cambios de color del pelo, léntigo, trastorno de la pigmentación, despigmentación retiniana, despigmentación de la piel, cambio de color de la piel, hiperpigmentación de la piel, hipopigmentación de la piel, léntigo solar y vitíligo.

5 Incluye edema ocular, hinchazón ocular, edema palpebral, hinchazón periorbitaria, edema periorbitario, hinchazón del párpado, edema faríngeo, edema labial, edema facial, edema generalizado, edema localizado, edema, edema periférico, hinchazón periférico, hinchazón e hinchazón facial.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Síndrome de liberación de citocinas (SLC)

En el estudio clínico IMCpg100-202, se produjo síndrome de liberación de citocinas (determinado según la clasificación de la ASTCT de 2019) en el 89 % de los pacientes tratados con KIMMTRAK. La incidencia global del SLC incluyó un 12 % de acontecimientos de grado 1, un 76 % de grado 2 y un 0,8 % de grado 3. Los síntomas observados con mayor frecuencia en el SLC fueron escalofríos, náuseas, vómitos, fatiga, hipotensión y cefalea. Los acontecimientos de grado 3 que pueden observarse asociados con el SLC son taquicardia, hipoxia, angina de pecho, aleteo auricular y disfunción del ventrículo izquierdo.

La mayoría de los episodios de SLC (84 %) se iniciaron el día de la perfusión. La mediana de tiempo de remisión del SLC fue de 2 días. En raras ocasiones (1,2 %), el SLC requirió suspender el tratamiento. Todos los síntomas del SLC fueron reversibles y se trataron en su mayoría con administración de líquidos por vía intravenosa, antipiréticos o una dosis única de corticoesteroide. Dos pacientes (0,8 %) recibieron tocilizumab.

Para consultar el manejo clínico del SLC, ver sección 4.2, tabla 1.

Reacciones cutáneas agudas

En el Estudio IMCgp100-202, se produjeron reacciones cutáneas agudas en el 91 % de los pacientes tratados con KIMMTRAK, como erupción de cualquier grado (83 %), prurito (69 %), eritema (25 %) y edema cutáneo (27 %). La mayoría de las reacciones cutáneas fueron de grado 1 (28 %) o 2 (44 %), y algunos pacientes tratados con KIMMTRAK padecieron acontecimientos de grado 3 (21 %). Entre los pacientes en los que se observó erupción, estos padecieron con frecuencia erupción (55 %), erupción maculopapular (31 %) y exfoliación cutánea (21 %). Las reacciones adversas de grado 3 de erupción se notificaron en el 5 % de los pacientes, e incluyeron erupción (2,4 %) y erupción maculopapular (1,6 %).Las reacciones cutáneas agudas se produjeron normalmente después de cada una de las tres primeras perfusiones de KIMMTRAK, con una disminución de la frecuencia de las reacciones de grado ≥ 3 (dosis 1: 17 %; dosis 2: 10 %; dosis 3: 8 %; dosis 4: 3 %). La mediana de tiempo de inicio de las reacciones cutáneas agudas fue de 1 día en los pacientes tratados con KIMMTRAK y la mediana de tiempo de mejora a grado ≤ 1 fue de 6 días.

Para consultar el manejo clínico de las reacciones cutáneas agudas, ver sección 4.2, tabla 2.

Enzimas hepáticas elevadas

En el Estudio IMCgp100-202, en el que el 95 % de los pacientes tenían metástasis hepática preexistente, se observó un aumento de ALT/AST hasta un grado ≥ 1 en el 65 % de los pacientes tratados con KIMMTRAK. Se notificaron elevaciones en la bilirrubina en el 27 % de los pacientes, principalmente asociadas con el aumento de tamaño de la metástasis hepática. La mayoría de las elevaciones de ALT/AST de grado 3 o 4 se produjeron generalmente en las tres primeras perfusiones de KIMMTRAK. La mayoría de los pacientes que tuvieron elevaciones de ALT/AST de grado 3 o 4 mejoraron a un grado ≤ 1 en 7 días.

Inmunogenicidad

Se detectaron anticuerpos antifármaco (AAF) contra tebentafusp surgidos durante el tratamiento en el 33 % y el 29 % de los pacientes que recibieron tebentafusp en todas las dosis en los estudios IMCgp100-102 y IMC100-202, respectivamente. La mediana de tiempo de inicio de la formación de AAF fue de 6 a 9 semanas después de iniciar el tratamiento con tebentafusp.

No se demostró ningún efecto de los AAF sobre la seguridad o la eficacia del tebentafusp, aunque el pequeño número de pacientes que presentaron títulos altos de AAF impide extraer conclusiones sólidas sobre su efecto clínico.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

No existe información relativa a una sobredosis con tebentafusp. En caso de sobredosis, se deben controlar los signos y síntomas de reacciones adversas en los pacientes e iniciar de inmediato un tratamiento sintomático apropiado.

Grupo farmacoterapéutico: Fármacos antineoplásicos, otros fármacos antineoplásicos, código ATC: no se ha asignado aún

Mecanismo de acción

Tebentafusp es una proteína de fusión biespecífica, que consta de un receptor de linfocitos T (RLT; dominio marcador) fusionado a un fragmento de anticuerpo dirigido al CD3 (grupo de diferenciación 3; dominio efector). El extremo del RLT se une con elevada afinidad a un péptido gp100 que presente el antígeno leucocitario humano A*02:01 (HLA-A*02:01) en la superficie de las células cancerosas del melanoma uveal, y el dominio efector se une al receptor CD3 en el linfocito T policlonal.

Cuando el dominio marcador RLT de tebentafusp se une a las células del melanoma uveal y el dominio efector CD3 se une a los linfocitos T policlonales, se forma una sinapsis inmunitaria. Esta sinapsis inmunitaria produce la redirección y la activación de los linfocitos T policlonales independientemente de su especificidad nativa por el RLT. Los linfocitos T policlonales activados por tebentafusp liberan citocinas inflamatorias y proteínas citolíticas, lo que produce la lisis directa de las células tumorales del melanoma uveal.

Efectos farmacodinámicos

Se ha observado una disminución transitoria y clínicamente irrelevante en el recuento de linfocitos en sangre tras el tratamiento con tebentafusp. Los linfocitos disminuyeron el día después de las tres primeras dosis y volvieron a los valores iniciales antes de administrar las siguientes dosis.

Después del tratamiento con tebentafusp, se observaron aumentos transitorios de los niveles séricos de citocinas proinflamatorias y quimiocinas en las muestras recogidas tras las tres primeras dosis. Los niveles máximos se observaron entre 8 y 24 horas después del tratamiento con tebentafusp, y los niveles volvieron a los valores iniciales antes de administrar las siguientes dosis.

Eficacia clínica y seguridad

Estudio IMCgp100-202: Melanoma uveal metastásico sin tratamiento previo

El estudio IMCgp100-202 fue un estudio multicéntrico, abierto y aleatorizado en el que participaron pacientes positivos para el HLA-A*02:01 con melanoma uveal metastásico que no habían recibido tratamiento sistémico previo. Los pacientes no podían haber recibido tratamiento previo sistémico o localizado (dirigido al hígado) para el melanoma uveal metastásico, excepto la resección quirúrgica de la enfermedad oligometastásica. Se excluyó a los pacientes con presencia de metástasis cerebral sintomática o sin tratar, insuficiencia cardiaca congestiva sintomática, intervalo QT corregido con la fórmula de Fridericia (QTcF) > 470 ms o síndrome de QT largo congénito, infarto agudo de miocardio o angina de pecho inestable menos de 6 meses antes del inicio del tratamiento.

Los pacientes fueron asignados al azar (2:1) para recibir semanalmente tebentafusp en perfusión intravenosa, de acuerdo con la pauta posológica intrapaciente recomendada en la sección 4.2 o el tratamiento de elección del investigador (pembrolizumab, ipilimumab o dacarbazina) a las dosis aprobadas de dichos fármacos hasta la progresión de la enfermedad o la aparición de toxicidad inaceptable.

Los pacientes podían recibir tratamiento con tebentafusp, pembrolizumab o ipilimumab más allá de la progresión de la enfermedad si se encontraban clínicamente estables, obtenían un beneficio clínico y no mostraban signos de toxicidad inaceptable según el criterio del investigador. Se permitieron interrupciones del tratamiento de hasta 2 semanas consecutivas. La aleatorización se estratificó por el estado de la lactato deshidrogenasa (LDH), un factor pronóstico conocido del melanoma uveal irresecable o metastásico.

La variable primaria de la eficacia fue la supervivencia global (SG) en todos los pacientes aleatorizados en el estudio. Las evaluaciones del tumor se llevaron a cabo cada 12 semanas. Otras variables adicionales de la eficacia fueron la supervivencia libre de progresión (SLP) evaluada por el investigador. Se aleatorizaron 378 pacientes: 252 al grupo de tratamiento con tebentafusp y 126 al grupo del tratamiento de elección del investigador (pembrolizumab: 82 %; ipilimumab: 12 %; o dacarbazina: 6 %). La mediana de edad fue de 64 años (rango de 23 a 92 años); el 49,5 % de los pacientes tenían ≥ 65 años, el 87 % eran de raza blanca y el 50 % eran mujeres. El estado funcional (ECOG) inicial fue 0 (72 %), 1 (20,4 %) o 2 (0,3 %); el 36 % presentaba un nivel elevado de LDH y el 95 % tenía metástasis hepática.

En este estudio IMCgp100-202, el 43 % de los pacientes recibió tratamiento con tebentafusp más allá  de la progresión sin que se identificaran nuevas señales de seguridad. La mediana de duración del tratamiento con tebentafusp más allá de la progresión fue de 8 semanas. Del total de perfusiones de tebentafusp administradas durante el estudio, el 21,5 % se administró después de la progresión.

Una vez finalizado el análisis de la variable primaria de la eficacia, se permitió el cambio de los pacientes del grupo de elección del investigador al tratamiento con tebentafusp. Con una mediana de duración del seguimiento de 22,4 meses, la SG actualizada continuó siendo favorable al grupo del tebentafusp (HR = 0,58; IC del 95 %: 0,44, 0,77). En el momento del análisis, 16 pacientes habían cambiado al tratamiento con tebentafusp.

Los resultados de eficacia se resumen en la tabla 4 y en la figura 1.

Tabla 4: Resultados de eficacia en el estudio IMCgp100-202

IC = intervalo de confianza, HR = cociente de riesgos instantáneos (Hazard ratio)

1 En un análisis intermedio preespecificado, se observaron 150 acontecimientos de SG y se determinó

un límite de valor de p para declarar la eficacia (0,006) mediante una función de gasto alfa de Lan-

Demets con límite de tipo O'Brien Fleming.

2 Valor de p bilateral basado en la prueba estratificada (log-rank) por LDH.

3 Evaluada por el investigador utilizando los criterios de RECIST v1.1.

4 El cociente de riesgos instantáneos se obtiene de un modelo de riesgos proporcionales estratificado por el estado de LDH.

5 Basada en ≥ 24 semanas.

6 Actualizada en función de que todos los pacientes tuvieran opción de al menos 3 evaluaciones radiológicas.

Estudio IMCgp100-102: Melanoma uveal metastásico tratado previamente

El estudio IMCgp100-102 fue un estudio de fase II, abierto y multicéntrico, realizado en 127 pacientes  que recibieron la pauta posológica recomendada en la sección 4.2. Era necesario que los pacientes fueran positivos para el HLA-A*02:01. Los pacientes eran aptos para el estudio si habían experimentado progresión de la enfermedad tras, al menos, una o más líneas previas de tratamiento dirigido al hígado o de tratamiento sistémico que incluyera inhibidores de puntos de control inmunitario en el estadio metastásico. Se excluyó a los pacientes con cardiopatía clínicamente relevante o presencia de metástasis cerebral sintomática o sin tratar.

Las variables primarias de la eficacia fueron una TRO confirmada por una revisión central independiente (RCI) utilizando los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST), v1.1. Las variables secundarias fueron la supervivencia libre de progresión (SLP), la tasa de control de la enfermedad (TCE), la duración de la respuesta (DR) y la supervivencia global (SG).

La mediana de edad fue de 61 años, el 50 % de los pacientes eran mujeres, el 99 % eran de raza blanca, la puntuación ECOG fue de 0 (70 %) o 1 (30 %), y el 96 % de los pacientes presentaba metástasis hepática. Los tratamientos previos fueron inmunoterapia (73 % de los pacientes), incluidos los inhibidores de puntos de control inmunitario (PD-1/PD-L1: 65 %; CTLA-4: 31 %), y tratamiento dirigido al hígado (45 %). Los resultados de eficacia del estudio IMCgp100-102 se resumen en la tabla 5.

Tabla 5: Resultados de eficacia en el estudio IMCgp100-102

1 Evaluada por una revisión central independiente utilizando los criterios de RECIST, v1.1.

2 Basada en ≥ 24 semanas.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con KIMMTRAK en todos los grupos de la población pediátrica en el tratamiento del melanoma ocular (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la  población pediátrica).

Absorción

La farmacocinética de tebentafusp es lineal y proporcional a la dosis en un intervalo de dosis de 20 µg a 68 µg. Tras las perfusiones intravenosas semanales en pacientes con melanoma uveal metastásico, se alcanzaron unas concentraciones plasmáticas máximas (Cmáx) de entre 4,2 ng/ml y 13,7 ng/ml inmediatamente al final de la perfusión (T = 0,5 horas). No se observó acumulación con una pauta posológica semanal a las dosis terapéuticas objetivo.

Distribución

Tebentafusp no se distribuyó ampliamente y mostró un volumen de distribución comparable al volumen sanguíneo (5,25 l).

Biotransformación

No se ha determinado la vía metabólica de tebentafusp. Al igual que otros tratamientos con proteínas, se prevé que tebentafusp se degrade en pequeños péptidos y aminoácidos a través de vías catabólicas.

Eliminación

No se ha determinado por completo la excreción de tebentafusp. Según su tamaño molecular, cercano al umbral de exclusión de filtración glomerular, es posible que una pequeña cantidad de tebentafusp se excrete en la orina.

Después de la administración de tebentafusp a pacientes con melanoma uveal metastásico, el aclaramiento sistémico estimado fue de 4,29 l/d, con una semivida terminal de 6 a 8 horas.

Poblaciones especiales

En los análisis de farmacocinética poblacional se observó que el peso (de 43 a 163 kg), el sexo, la raza  y la edad (de 23 a 91 años) no tuvieron ningún efecto significativo en el aclaramiento de tebentafusp.

Insuficiencia renal

No se han realizado estudios farmacocinéticos formales de tebentafusp en pacientes con insuficiencia renal.

No se identificó ningún efecto en los parámetros de seguridad o eficacia en pacientes con insuficiencia renal de leve (aclaramiento de creatinina [CrCl] entre 60 y 89 ml/min) a moderada (CrCl entre 30 y 59 ml/min) y no se recomienda un ajuste de la dosis. Existen datos limitados de pacientes (< 5 %) con insuficiencia renal moderada y no se dispone de información de pacientes con insuficiencia renal grave (CrCl < 30 ml/min).

Insuficiencia hepática

No se han realizado estudios farmacocinéticos formales de tebentafusp en pacientes con insuficiencia hepática. Los análisis de FC poblacional demostraron que las elevaciones de ALT/AST iniciales y durante el tratamiento no afectaron a la farmacocinética de tebentafusp. No se recomienda ajustar la dosis basándose en los niveles de ALT/AST.

El tebentafusp es una proteína específica de los humanos y no hay ninguna especie animal relevante en la que se pueda analizar la toxicología preclínica de tebentafusp.

No se han realizado estudios de carcinogenicidad, genotoxicidad o toxicidad para la reproducción y el desarrollo con tebentafusp.

Ácido cítrico monohidrato (E330)

Hidrogenofosfato de disodio (E339)

Manitol (E421)

Trehalosa

Polisorbato 20 (E432)

Agua para preparaciones inyectables

Este medicamento no debe mezclarse con otros, excepto con los mencionados en la sección 6.6.

Vial sin abrir

3 años.

Tras la apertura

Desde el punto de vista microbiológico, una vez abierto, el medicamento debe diluirse y perfundirse de inmediato.

Tras la preparación de la solución para perfusión

Se ha demostrado la estabilidad química y física durante el uso durante 24 horas entre 2 ºC y 8 ºC.

Desde el punto de vista microbiológico, el producto debe usarse de inmediato. Si no se usa inmediatamente, los tiempos y las condiciones de conservación durante el uso son responsabilidad del usuario.

Conservar y transportar refrigerado (entre 2 ºC y 8 ºC).

Mantener el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.

Para las condiciones de conservación tras la dilución del medicamento, ver sección 6.3.

Vial de vidrio tipo I con un tapón de goma de bromobutilo y un sello de aluminio/plástico de tipo flip- off, que contiene 0,5 ml de concentrado.

Tamaño del envase: 1 vial.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto  con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Precauciones generales

La solución para perfusión debe prepararla un profesional sanitario utilizando una técnica aséptica  adecuada durante toda la manipulación de este medicamento.

Se debe utilizar un técnica aséptica para la dilución y la preparación de las soluciones que se van a administrar.

No se deben utilizar dispositivos de transferencia de fármacos de sistema cerrado (CSTD) para la preparación de la dosis de KIMMTRAK solución para perfusión.

Siempre que la solución y el envase lo permitan, los medicamentos parenterales y las bolsas para perfusión se deben inspeccionar visualmente antes de su administración para comprobar si contienen partículas o hay cambios de color.

Preparación

KIMMTRAK se debe diluir antes de su administración por vía intravenosa.

Compruebe que cuenta con el siguiente material antes de preparar KIMMTRAK para la 

administración:

• Jeringas estériles de 1 ml con graduación de 2 decimales.
• Agujas estériles.
• Albúmina humana; concentración según la disponibilidad local. Las concentraciones locales son, entre otras, 4 % (40 g/l), 5 % (50 g/l), 20 % (200 g/l) y 25 % (250 g/l).
• Una bolsa para perfusión de 100 ml que contenga una solución inyectable de cloruro de sodio de 9 mg/ml (0,9 %):

•            La bolsa para perfusión debe estar fabricada de poliolefinas (PO) (tales como polietileno

[PE] y polipropileno [PP]) o de cloruro de polivinilo (PVC).

• Un equipo de perfusión con filtro en línea estéril, no pirógeno y de baja unión a proteínas, de 0,2 micras para la administración de la bolsa de perfusión final

Dilución y administración

Es necesario seguir un proceso de 2 pasos para la preparación de la dosis final de KIMMTRAK:

Paso 1: Preparación de la bolsa de perfusión

Utilizando una técnica aséptica, prepare la bolsa de perfusión de la siguiente manera:

a.      Con una jeringa de 1 ml y una aguja estéril, extraiga el volumen de albúmina humana calculado en

         la jeringa (ver la tabla 6 siguiente) y añádalo a la bolsa de perfusión de 100 ml que contiene la

         solución inyectable de cloruro de sodio de 9 mg/ml (0,9 %), para conseguir una concentración final

         de albúmina humana de entre 225 µg/ml y 275 µg/ml.

Tabla 6: Ejemplos de concentraciones de albúmina humana y volúmenes aceptables a extraer

b.       Realice los siguientes pasos para homogeneizar la solución diluida.

              i.   Invierta la bolsa de perfusión de manera que el puerto de entrada quede en la parte superior de

                   la bolsa y golpee suavemente el lado del tubo del puerto para asegurarse de que cualquier

                   resto de solución pase a la solución principal.

              ii.  Mezcle con cuidado girando longitudinalmente la bolsa 360 grados desde la posició

                   invertida al menos 5 veces. NO agite la bolsa de perfusión.

              iii.  Repita los pasos (i) y (ii) tres veces más.

Paso 2: Preparación de KIMMTRAK solución para perfusión

c.       Con una jeringa de 1 ml y una aguja estéril, extraiga el volumen requerido de KIMMTRAK 100

          microgramos/0,5 ml según la dosis necesaria (se muestra en la tabla 7 siguiente) y añádalo a la

          bolsa de perfusión de 100 ml preparada que contiene la solución inyectable de cloruro de sodio de 9

          mg/ml (0,9 %) y la albúmina humana.

d.       NO irrigue la aguja ni la jeringa después de la transferencia. Deseche el vial que contiene la porción

          sin utilizar de KIMMTRAK según la normativa local. No prepare más de una dosis con el vial.

Tabla 7: Volúmenes de KIMMTRAK necesarios para añadir a la bolsa de perfusión

e.       Mezcle la bolsa de perfusión siguiendo el mismo proceso descrito en el paso 1b

Administración

• Administre KIMMTRAK solo como perfusión intravenosa.
• Administre inmediatamente la perfusión durante 15 a 20 minutos a través de una vía intravenosa separada. Debe utilizarse un equipo de perfusión con filtro en línea estéril, no pirógeno y de baja unión a proteínas, de 0,2 micras. Administre al paciente todo el contenido de la bolsa de perfusión de KIMMTRAK.
• Tras completar la perfusión con KIMMTRAK, irrigue la vía de perfusión con un volumen adecuado de solución inyectable estéril de cloruro de sodio de 9 mg/ml (0,9 %) para asegurarse de que se administra todo el contenido de la bolsa de perfusión. KIMMTRAK no debe administrarse en forma de inyección intravenosa lenta ni en bolo. No mezcle KIMMTRAK con otros medicamentos ni administre otros medicamentos a través de la misma línea intravenosa.

Almacenamiento de la bolsa de perfusión preparada

• KIMMTRAK no contiene conservantes. La bolsa de perfusión preparada debe administrarse en las 4 horas siguientes a la preparación; esto incluye la duración de la perfusión. En este intervalo de 4 horas, la bolsa de perfusión de KIMMTRAK debe conservarse por debajo de 30 ºC.
• Si no se usa inmediatamente, la bolsa de perfusión de KIMMTRAK se debe conservar en nevera entre 2 ºC y 8 ºC hasta un máximo de 24 horas desde el momento de la preparación; lo que incluye el tiempo para llevar la bolsa de perfusión la temperatura ambiente y la duración de la perfusión.
• Una vez que se saca de la nevera, la bolsa de perfusión de KIMMTRAK no se debe volver a refrigerar. Deseche la solución de KIMMTRAK sin utilizar cuando se exceda del tiempo de conservación recomendado.

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Irlanda

EU/1/22/1630/001

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu