LACOSAMIDA TEVA 150 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA EFG   

Lacosamida  Teva 50 mg comprimidos recubiertos con película EFG

Cada comprimido recubierto con película contiene 50 mg de lacosamida.

Lacosamida  Teva 100 mg comprimidos recubiertos con película EFG

Cada comprimido recubierto con película contiene 100 mg de lacosamida

Excipiente con efecto conocido

Cada comprimido recubierto con película contiene 0,02 mg de amarillo anaranjado S (E110).

Lacosamida  Teva 150 mg comprimidos recubiertos con película EFG

Cada comprimido recubierto con película contiene 150 mg de lacosamida

Excipiente con efecto conocido

Cada comprimido recubierto con película contiene 0,29 mg de amarillo anaranjado S (E110).

Lacosamida  Teva 200 mg comprimidos recubiertos con película EFG

Cada comprimido recubierto con película contiene 200 mg de lacosamida

Excipiente con efecto conocido

Cada comprimido recubierto con película contiene 0,11 mg de Ponceau 4R (E124).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Comprimido recubierto con película

Lacosamida  Teva 50 mg comprimidos recubiertos con película EFG

Comprimidos recubiertos con película de color rosado, ovalados, biconvexos, marcados con “50” en una cara y planos en la otra. Dimensiones aproximadas de 9,7 x 4,3 mm.

Lacosamida  Teva 100 mg comprimidos recubiertos con película EFG

Comprimidos recubiertos con película de color amarillo, ovalados, biconvexos, marcados con “100” en una cara y lisos en la otra. Dimensiones aproximadas de 12,1 x 5,4 mm.

Lacosamida  Teva 150 mg comprimidos recubiertos con película EFG

Comprimidos recubiertos con película de color anaranjado, ovalados, biconvexos, marcados con “150” en una cara y planos en la otra. Dimensiones aproximadas de 14,0 x 6,6 mm.

Lacosamida  Teva 200 mg comprimidos recubiertos con película EFG

Comprimidos recubiertos con película de color azul, ovalados, biconvexos, marcados con “200” en una cara y lisos en la otra. Dimensiones aproximadas de 15,6 x 7,8 mm.

Lacosamida está indicado como monoterapia en el tratamiento de las crisis de inicio parcial con o sin generalización secundaria en pacientes adultos, adolescentes y niños a partir de 2 años de edad con epilepsia.

Lacosamida está indicado como terapia concomitante

• en el tratamiento de las crisis de inicio parcial con o sin generalización secundaria en adultos, adolescentes y niños a partir de 2 años de edad con epilepsia.
• en el tratamiento de las crisis tónico-clónicas generalizadas primarias en adultos, adolescentes y niños a partir de 4 años de edad con epilepsia generalizada idiopática.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Bloqueo auriculoventricular (AV) de segundo o tercer grado conocido.

Pensamientos y comportamientos suicidas

Se han notificado casos de pensamientos y comportamientos suicidas en pacientes tratados con

medicamentos antiepilépticos en varias indicaciones. Un metanálisis de estudios clínicos controlados con placebo,

aleatorizados, con medicamentos antiepilépticos ha mostrado también un pequeño aumento del riesgo de

pensamientos y comportamientos suicidas. Se desconoce el mecanismo de este riesgo y los datos

disponibles no excluyen la posibilidad de un aumento del riesgo con lacosamida.

Por tanto, los pacientes deben ser monitorizados para detectar signos de pensamientos y comportamientos suicidas y debe considerarse el tratamiento adecuado. Se debe aconsejar a los pacientes (y a sus cuidadores) que consulten con su médico si aparecen signos de pensamientos o comportamientos suicidas (ver sección 4.8).

Ritmo y conducción cardiaca

En ensayos clínicos con lacosamida se han observado prolongaciones dosis-dependientes en el intervalo PR. Lacosamida debe usarse con precaución en pacientes con afecciones proarrítmicas subyacentes, como pacientes con problemas de conducción cardiaca conocidos o con enfermedad cardiaca grave (p. ej  isquemia, infarto de miocardio, insuficiencia cardiaca, enfermedad cardiaca estructural o canalopatías cardiacas que afectan a los canales de sodio) o pacientes tratados con medicamentos que afectan a la conducción cardiaca, incluyendo  antiarrítmicos y medicamentos antiepilépticos bloqueantes de  canales de sodio (ver sección 4.5), así como en pacientes de edad avanzada.

En estos pacientes se debe considerar la realización de un ECG antes del aumento de dosis de lacosamida por encima de 400 mg/día y tras el ajuste de dosis de lacosamida al estado estacionario.

En los estudios clínicos de lacosamida controlados con placebo en pacientes con epilepsia, no se notificó

fibrilación o flutter auricular, sin embargo, ambas se han notificado en los estudios de fase abierta y en

la experiencia post-comercialización.

En la experiencia post?comercialización se ha notificado bloqueo AV (incluyendo bloqueo AV de  segundo grado o mayor). En pacientes con afecciones proarrítmicas se ha notificado taquiarritmia  ventricular. En raras ocasiones, estos acontecimientos han provocado asístole, paro cardíaco y muerte en pacientes con afecciones proarrítmicas subyacentes.

Se debe avisar a los pacientes de los síntomas de arritmia cardiaca  (por ejemplo, pulso lento, rápido o irregular, palpitaciones, disnea, sensación de mareo o desmayo). Se debe aconsejar a los pacientes que busquen el asesoramiento del médico inmediatamente si sufren estos síntomas.

Mareo

El tratamiento con lacosamida se ha asociado con mareo, lo que puede aumentar la aparición de

lesiones accidentales o caídas. Por tanto, los pacientes deben de tener precaución hasta que estén

familiarizados con los efectos potenciales del medicamento (ver sección 4.8).

Posibilidad de una nueva aparición o empeoramiento de las convulsiones mioclónicas

Se ha notificado una nueva aparición o un empeoramiento de las convulsiones mioclónicas en pacientes adultos y pediátricos con PGTCS, en particular durante la titulación. En pacientes con más de un tipo de convulsión, el beneficio observado del control para un tipo de convulsión debe sopesarse frente a cualquier empeoramiento observado en otro tipo de convulsión.

Posibilidad de empeoramiento electroclínico en algunos síndromes epilépticos pediátricos específicos.

No se ha establecido la seguridad y eficacia de lacosamida en pacientes pediátricos con síndromes

epilépticos en los que pueden coexistir crisis focales y generalizadas.

Lacosamida Teva 100 y 150 mg comprimidos recubiertos con película EFG

Este medicamento  puede producir reacciones alérgicas porque contiene amarillo anaranjado S (E 110). Puede provocar asma, especialmente en pacientes alérgicos al ácido acetilsalicílico.

Lacosamida Teva 200 mg comprimidos recubiertos con película EFG

Este medicamento  puede producir reacciones alérgicas porque contiene Ponceau 4R (E 124). Puede provocar asma, especialmente en pacientes alérgicos al ácido acetilsalicílico.

Lacosamida debe usarse con precaución en pacientes tratados con medicamentos conocidos por estar

asociados con prolongación del PR (incluyendo los medicamentos antiepilépticos bloqueantes de canales de sodio) y en pacientes tratados con antiarrítmicos. Sin embargo, el análisis por subgrupos en estudios

clínicos no identificó, en pacientes con administración concomitante de carbamazepina o lamotrigina,

un incremento en la prolongación del PR.

Datos In vitro

Los datos generales sugieren que lacosamida tiene un bajo potencial de interacción. Estudios in vitro

indican que los enzimas CYP1A2, CYP2B6 y CYP2C9 no se inducen y que los CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8,CYP2C9, CYP2D6 y CYP2E1 no se inhiben por lacosamida a las concentraciones plasmáticas observadas en los estudios clínicos. Un estudio in vitro indicó que lacosamida no es transportada por la glicoproteína P

en el intestino. Los datos in vitro demuestran que CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4 son capaces de

catalizar la formación del metabolito O-desmetilado.

Datos In vivo

Lacosamida no inhibe ni induce CYP2C19 y CYP3A4 en un grado clínicamente relevante.

Lacosamida no afectó el AUC de midazolam (metabolizado por CYP3A4, cuando se administró 200

mg de lacosamida dos veces al día), pero la Cmax de midazolam se incrementó ligeramente (30%).

Lacosamida no afectó a la farmacocinética de omeprazol (metabolizado por CYP2C19 y CYP3A4,

cuando se administró 300 mg de lacosamida dos veces al día).

Omeprazol (40 mg una vez al día), inhibidor del CYP2C19, no ocasionó un cambio clínicamente

significativo en la exposición a lacosamida. Por lo que, es poco probable que inhibidores moderados

de CYP2C19 afecten a la exposición sistémica a lacosamida en un grado clinicamente relevante.

Se recomienda precaución en el tratamiento con inhibidores potentes de CYP2C9 (p. ej., fluconazol) y

CYP3A4 (p. ej., itraconazol, ketoconazol, ritonavir, claritromicina), los cuales pueden conducir a un

incremento de la exposición sistémica a lacosamida. Tales interacciones no se han establecido in vivo

pero son posibles en base a los datos in vitro.

Los inductores enzimáticos fuertes como la rifampicina o la hierba de San Juan (Hypericum

perforatum) pueden reducir moderadamente la exposición sistémica a lacosamida. Por tanto, el inicio

o el final del tratamiento con estos inductores enzimáticos debe hacerse con precaución.

Medicamentos antiepilépticos

En estudios de interacción lacosamida no afectó significativamente las concentraciones plasmáticas de

carbamazepina y ácido valproico. Las concentraciones plasmáticas de lacosamida no se vieron

afectadas por carbamazepina ni por ácido valproico. Los análisis farmacocinéticos de población en diferentes grupos de edad se estimaron que el tratamiento concomitante con otros medicamentos antiepilépticos conocidos por ser inductores enzimáticos (carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, en varias dosis) disminuyó la exposición sistémica global a lacosamida un 25% en adultos y un 17 % en pacientes pediátricos.

Anticonceptivos orales

En un estudio de interacción no hubo interacción clínicamente relevante entre lacosamida y los

anticonceptivos orales etinilestradiol y levonorgestrel. Las concentraciones de progesterona no se

vieron afectadas cuando los medicamentos se administraron conjuntamente.

Otras

Estudios de interacción mostraron que lacosamida no tiene efecto sobre la farmacocinética de

digoxina. No hubo interacción clínicamente relevante entre lacosamida y metformina.

La administración concomitante de warfarina con lacosamida no da como resultado un cambio

clínicamente relevante en la farmacocinética y farmacodinamia de la warfarina.

Aunque no hay disponibles datos farmacocinéticos sobre la interacción de lacosamida con alcohol, no

se puede excluir un efecto farmacodinámico.

Lacosamida tiene una baja unión a proteínas, de menos del 15%. Por tanto, interacciones clínicamente

relevantes con otros medicamentos mediante competición por los sitios de unión a proteínas se consideran

improbables.

Mujeres en edad fértil

Los médicos deben hablar de planificación familiar y anticoncepción con las mujeres en edad fértil que toman lacosamida (ver Embarazo).

Si una mujer decide quedarse embarazada, el uso de lacosamida debe replantearse minuciosamente

Embarazo

Riesgo relacionado con la epilepsia y los medicamentos antiepilépticos en general

Todos los medicamentos antiepilépticos han mostrado en la descendencia de las mujeres epilépticas

tratadas, una prevalencia de malformaciones de dos a tres veces mayor que la tasa en la población

general, que es aproximadamente un 3%. En la población tratada se ha observado un aumento de

malformaciones con politerapia, sin embargo, no ha sido aclarado en qué grado es responsable el

tratamiento y/o la enfermedad.

Además, el tratamiento antiepiléptico efectivo no se debe interrumpir, ya que el agravamiento de la

enfermedad es perjudicial tanto para la madre como para el feto.

Riesgo relacionado con lacosamida

No hay suficientes datos sobre el uso de lacosamida en mujeres embarazadas. Estudios en animales no

han indicado ningún efecto teratogénico en ratas o conejos, pero se observó embriotoxicidad en ratas y

conejos a dosis maternas tóxicas (ver sección 5.3). No se conoce el riesgo potencial para humanos.

Lacosamida no debe usarse durante el embarazo a no ser que sea claramente necesario (si el beneficio

para la madre supera claramente el riesgo potencial para el feto). Si la mujer decide quedarse

embarazada, el uso de este medicamento debe ser cuidadosamente revaluado.

Lactancia

Lacosamida se excreta por la leche materna humana. No se puede excluir el riesgo en

recién nacidos/lactantes. Se recomienda interrumpir la lactancia durante el tratamiento con lacosamida.

Fertilidad

No se han observado reacciones adversas sobre la fertilidad en los machos y hembras de las ratas y

sobre la reproducción de las mismas a dosis que producen una exposición plasmática (AUC)

aproximadamente hasta 2 veces la AUC plasmática obtenida en humanos con la máxima dosis

recomendada en humanos (MRHD).

Lacosamida puede tener una influencia de leve a moderada sobre la capacidad para conducir y utilizar

máquinas. El tratamiento con lacosamida se ha asociado con mareo o visión borrosa.

Por ello, los pacientes deben ser advertidos de no conducir o manejar otra maquinaria potencialmente

peligrosa hasta que estén familiarizados con los efectos de lacosamida sobre su habilidad para llevar a

cabo dichas actividades.

Resumen del perfil de seguridad

En base al análisis conjunto de estudios clínicos en terapia adyuvante controlados con placebo en

1.308 pacientes con crisis de inicio parcial, un 61,9% de los pacientes aleatorizados a lacosamida y un

35,2% de los pacientes aleatorizados a placebo notificaron al menos una reacción adversa. Las

reacciones adversas más frecuentemente notificadas (≥10%) con el tratamiento de lacosamida fueron

mareo, dolor de cabeza, náuseas y diplopía. Fueron normalmente de leves a moderadas en intensidad.

Algunas fueron dosis-dependientes y mejoraron al reducir la dosis. La incidencia y gravedad de las

reacciones adversas del sistema nervioso central (SNC) y gastrointestinal (GI) normalmente

disminuyeron con el tiempo.

En todos estos ensayos clínicos controlados, la tasa de interrupción debida a reacciones adversas fue 12,2% para los pacientes aleatorizados a lacosamida y 1,6% para los pacientes aleatorizados a placebo. La

reacción adversa más frecuente que condujo a la interrupción del tratamiento con lacosamida fue el

mareo.

La incidencia de reacciones adversas en el SNC, como mareo, puede ser mayor después de una dosis

de carga.

Teniendo en cuenta el análisis de los datos de un estudio clínico de no inferioridad, en monoterapia

comparando lacosamida frente a carbamazepina de liberación controlada (LC), las reacciones adversas

más frecuentemente notificadas (≥10%) para lacosamida fueron dolor de cabeza y mareos. La tasa de

abandono debido a reacciones adversas fue 10,8% en pacientes tratados con lacosamida y 15.6% en

pacientes tratados con carbamazepina LC.

El perfil de seguridad de lacosamida informado en un estudio realizado en pacientes de 4 años o más con epilepsia generalizada idiopática con crisis tónico-clónicas generalizadas primarias (PGTCS) fue consistente con el perfil de seguridad informado a partir de los estudios clínicos combinados controlados con placebo de las crisis de inicio parcial. Las reacciones adversas adicionales notificadas en pacientes con PGTCS fueron epilepsia mioclónica (2,5% en el grupo de lacosamida y 0% en el grupo de placebo) y ataxia (3,3% en el grupo de lacosamida y 0% en el grupo de placebo). Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia fueron mareos y somnolencia. Las reacciones adversas más frecuentes que dieron lugar a la interrupción del tratamiento con lacosamida fueron mareos e ideación suicida. La tasa de interrupción debido a reacciones adversas fue del 9,1% en el grupo de lacosamida y del 4,1% en el grupo de placebo.

Tabla de reacciones adversas

La siguiente tabla muestra la frecuencia de reacciones adversas que se han notificado en los estudios

clínicos y de la experiencia post-comercialización. Las frecuencias se definen de la siguiente forma:

muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100) y

frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas

se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

(1)Reacciones adversas notificadas en experiencia pos-comercialización.

(2)Ver la descripción de reacciones adversas seleccionadas.

(3) Notificada en estudios  PGTCS.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

El uso de lacosamida está asociado con un aumento dosis-dependiente en el intervalo PR. Pueden

ocurrir reacciones adversas asociadas con la prolongación del intervalo PR (ej. bloqueo

auriculoventricular, síncope, bradicardia)

En los estudios clínicos, con terapia concomitante, la tasa de incidencia en los pacientes epilépticos del

bloqueo AV de primer grado notificado es poco frecuente, 0,7%, 0%, 0,5% y 0% para lacosamida 200

mg, 400 mg, 600 mg o placebo, respectivamente. No se observó bloqueo AV de segundo grado o

superior en estos ensayos. Sin embargo, en la experiencia post-comercialización, se han notificado

casos de bloqueo AV de segundo y tercer grado asociados al tratamiento con lacosamida. En el estudio

clínico en monoterapia comparando lacosamida con carbamazepina LC el grado de aumento en el

intervalo PR fue comparable entre lacosamida y carbamazepina.

La tasa de incidencia para el síncope notificada en una agrupación de estudios clínicos con terapia

concomitante es poco frecuente y no difiere entre los pacientes epilépticos (n= 944) tratados con

lacosamida (0,1%) y los pacientes epilépticos (n= 364) tratados con placebo (0,3%). En los estudios

clínicos de monoterapia que comparan lacosamida con carbamazepina LC, se notificó síncope en

7/444 (1,6%) de pacientes tratados con lacosamida y en 1/442 (0,2%) de los pacientes tratados con

carbamazepina LC.

En estudios clínicos de corta duración no se notificaron fibrilación o flutter auricular, sin embargo,

ambos se han notificado en los estudios de fase abierta de epilepsia y en la experiencia post-comercialización.

Resultados anormales de laboratorio

En estudios clínicos controlados con placebo, se han observado resultados anormales en las pruebas de función hepática en pacientes adultos con crisis de inicio parcial tratados con lacosamida que estaban tomando

concomitantemente de 1 a 3 medicamentos antiepilépticos. Se produjeron aumentos de la ALT ≥3x LSN del 0,7% (7/935) en los pacientes tratados con lacosamida y del 0 % (0/356) en los pacientes tratados con

placebo.

Reacciones de hipersensibilidad multiorgánicas

Se han notificado reacciones de hipersensibilidad multiórgánicas (también conocida como Reacción

de hipersensibilidad al medicamento con eosinofilia y síntomas sistémicos, DRESS) en pacientes

tratados con algunos medicamentos antiepilépticos. Estas reacciones son variables en expresión, pero típicamente se presentan con fiebre y rash y pueden asociarse con implicaciones en diferentes sistemas

de órganos. Si se sospecha de reacciones de hipersensibilidad multiórgánicas, se debe interrumpir el

tratamiento con lacosamida.

Población pediátrica

En estudios controlados con placebo (255 pacientes de 1 mes a menos de 4 años de edad y 343 pacientes de 4 años a menos de 17 años de edad) y en estudios clínicos abiertos (847 pacientes de 1mes a 18 años de edad o menos) de terapia concomitante en pacientes pediátricos con crisis de inicio parcial, el perfil de seguridad de lacosamida fue coherente con el perfil de seguridad observado en adultos. Como los datos disponibles en pacientes pediátricos menores de 2 años son limitados, lacosamida no está indicada en esta franja de edad.

Las reacciones adversas adicionales observadas en la población pediátrica fueron pirexia, nasofaringitis, faringitis, disminución del apetito, comportamiento anormal y letargo. La somnolencia se notificó con mayor frecuencia en la población pediátrica (≥1/10) en comparación con la población adulta (≥1/100 a <1/10).

Población de edad avanzada

En un estudio de monoterapia comparando lacosamida con carmabazepina LC, el tipo de reacciones

adversas relacionadas con lacosamida en pacientes de edad avanzada (≥65 años de edad) parece ser

similar al que se observó en pacientes menores de 65 años de edad. Sin embargo, se ha notificado una

mayor incidencia (con una diferencia ≥5%) de caídas, diarrea y temblor en pacientes de edad avanzada

comparados con pacientes adultos más jóvenes. La reacción adversa cardiaca notificada, de forma más

frecuente, en la población de edad avanzada, comparada con la población más joven fue el bloqueo

AV de primer grado. Esto se notificó con lacosamida en un 4,8% (3/62) de pacientes de edad

avanzada, frente a un 1,6% (6/382) en pacientes adultos jóvenes. La tasa de abandono debido a las

reacciones adversas observadas con lacosamida fue de un 21,0% (13/62) en pacientes de edad

avanzada, frente a un 9,2% (35/382) en pacientes adultos jóvenes. Estas diferencias entre pacientes de

edad avanzada y adultos jóvenes fueron similares a las observadas en el grupo del comparador activo.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello

permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los

profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano www.notificaRAM.es.

Síntomas

Los síntomas observados después de una sobredosis accidental o intencionada de lacosamida se

asocian principalmente con el SNC y el sistema gastrointestinal.

• Los tipos de reacciones adversas experimentadas por los pacientes expuestos a dosis superiores a 400 mg hasta 800 mg no fueron clínicamente diferentes de las de aquellos pacientes a los que se administró la dosis recomendada de lacosamida.
• Las reacciones adversas después de la ingesta de más de 800 mg son mareos, náuseas, vómitos, crisis (crisis tónico-clónicas generalizadas, estado epiléptico). También, se han observado trastornos de la conducción cardiaca, shock y coma. Se ha notificado la muerte de pacientes tras la ingesta de una sobredosis única de varios gramos de lacosamida.

Tratamiento

No hay un antídoto específico para sobredosis con lacosamida. El tratamiento de la sobredosis con

lacosamida debe incluir medidas generales de soporte y puede incluir hemodiálisis si fuera necesario

(ver sección 5.2).

Grupo farmacoterapéutico: antiepilépticos, otros antiepilépticos, código ATC: N03AX18

Mecanismo de acción

El principio activo lacosamida (R-2-acetamido-N-bencil-3-metoxipropionamida), es un aminoácido funcionalizado.

El mecanismo exacto por el cual lacosamida ejerce su efecto antiepiléptico en humanos aún no ha sido establecido. Estudios electrofisiológicos in vitro han mostrado que lacosamida aumenta selectivamente la inactivación lenta de los canales de sodio dependientes de voltaje, produciendo estabilización de las membranas neuronales hiperexcitables.

Efectos farmacodinámicos

Lacosamida protegió frente a las crisis en una amplia variedad de modelos animales de crisis parciales y generalizadas primarias así como frente al desarrollo tardío de potenciación prolongada (kindling).

En experimentos preclínicos lacosamida, en combinación con levetiracetam, carbamazepina, fenitoína, valproato, lamotrigina, topiramato o gabapentina, mostró efectos anticonvulsivantes sinérgicos o aditivos.

Eficacia clínica y seguridad (crisis de inicio parcial)

Población adulta

Monoterapia

La eficacia de lacosamida como monoterapia se estableció en un estudio comparativo de no

inferioridad, doble ciego, de grupos paralelos con carbamazepina LC en 886 pacientes de 16 años de edad o más con epilepsia de nuevo o reciente diagnóstico. Los pacientes tenían que presentar crisis de inicio parcial no provocadas con o sin generalización secundaria. Los pacientes se aleatorizaron a carbamazepina LC o lacosamida, proporcionados en forma de comprimidos, en una proporción de 1:1.

La dosis se basó en dosis-respuesta y varió desde 400 hasta 1200 mg/día para carbamazepina LC y de 200 a 600 mg/día para lacosamida. La duración del tratamiento fue de hasta 121 semanas dependiendo de la respuesta.

La tasa estimada de crisis epilépticas durante 6 meses fueron de 89,8% para los pacientes tratados con lacosamida y 91,1% para los pacientes tratados con carbamazepina LC utilizando el método de análisis de supervivencia de Kaplan-Meier. La diferencia absoluta ajustada entre tratamientos fue - 1,3% (95% IC: -5,5; 2,8). Las tasas estimadas de Klappan-Meier libres de crisis durante 12 meses fueron 77.8% para los pacientes tratados con lacosamida y 82,7% para los pacientes tratados con carbamazepina LC.

Las tasas libres de crisis durante 6 meses en pacientes de edad avanzada de 65 años o mayores (62 pacientes en lacosamida, 57 pacientes en carbamazepina LC) fueron similares en ambos grupos de tratamiento. Las tasas fueron también similares a las observadas en la población general. En la población de edad avanzada, la dosis de mantenimiento de lacosamida fue de 200 mg/día en 55 pacientes (88,7%), 400 mg/día en 6 pacientes (9,7%) y la dosis se incrementó por encima de 400 mg/día en 1 paciente (1,6%).

Conversión a monoterapia

La eficacia y seguridad de lacosamida en la conversión a monoterapia ha sido evaluada en un estudio con control histórico, multicéntrico, doble ciego, aleatorizado. En este estudio, 425 pacientes con edades comprendidas entre los 16 y 70 años con crisis de inicio parcial no controladas tomando dosis estables de 1 o 2 medicamentos antiepilépticos comercializados se aleatorizaron para cambiar a la monoterapia de lacosamida (con 400 mg/día o 300 mg/día en una proporción de 3:1). En los pacientes tratados que completaron el ajuste de dosis y comenzaron la retirada de los medicamentos antiepilépticos (284 y 99 respectivamente), se mantuvo la monoterapia en 71,5% y 70,7% de pacientes respectivamente durante 57 – 105 días (mediana de 71 días), sobre el período de observación estipulado de 70 días.

Terapia concomitante

La eficacia de lacosamida como tratamiento concomitante a las dosis recomendadas (200 mg/día, 400 mg/día) fue establecida en 3 estudios clínicos multicéntricos, aleatorizados, controlados con placebo, con un periodo de mantenimiento de 12 semanas. Lacosamida 600 mg/día también mostró ser eficaz en estudios controlados de tratamiento concomitante, aunque la eficacia fue similar a 400 mg/día y los pacientes toleraron peor esta dosis debido a las reacciones adversas relacionadas con el SNC y el gastrointestinal. Por ello no se recomienda la dosis de 600 mg/día. La dosis máxima recomendada es de 400 mg/día. Estos estudios, que implicaron 1308 pacientes con una media de 23 años con crisis de inicio parcial, fueron diseñados para evaluar la eficacia y seguridad de lacosamida cuando se administra conjuntamente con 1-3 medicamentos antiepilépticos en pacientes con crisis de inicio parcial con o sin generalización secundaria no controladas. En general, la proporción de sujetos con una reducción del 50% en la frecuencia de las crisis fue 23%, 34% y 40% para placebo, lacosamida 200 mg/día y lacosamida 400 mg/día.

La farmacocinética y seguridad de una única dosis de carga de lacosamida intravenosa se determinó en un estudio multicentro, abierto diseñado para evaluar la seguridad y tolerabilidad del inicio rápido con lacosamida utilizando una dosis de carga intravenosa (que incluye 200 mg) seguido por dos dosis diarias orales (equivalente a la dosis intravenosa) como tratamiento adyuvante en sujetos adultos de entre 16 y 60 años con crisis de inicio parcial.

Población pediátrica

La expresión clínica y la fisiopatología de las crisis de inicio parcial es similar en los niños a partir de 2 años de edad y en adultos. La eficacia de lacosamida en niños de 2 años y mayores se ha extrapolado a partir de datos de adolescentes y adultos con crisis de inicio parcial, en los que se espera una respuesta similar siempre que se establezcan las adaptaciones de dosis pediátricas (ver sección 4.2) y se haya demostrado la seguridad (ver sección 4.8).

La eficacia sustentada  por el principio de extrapolación mencionado anteriormente  se confirmó mediante un estudio clínico doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo. El estudio constaba de un periodo inicial de 8 semanas, seguido de un periodo de ajuste posológico de 6 semanas. Los pacientes aptos que estaban recibiendo una pauta posológica estable con 1 a ≤3 medicamentos antiepilépticos, y que todavía experimentaron un mínimo de 2 crisis de inicio parcial durante las 4 semanas previas a la selección, con una fase libre de crisis de no más de 21 días en el periodo de 8 semanas antes de la inclusión en el periodo inicial, fueron aleatorizados para recibir placebo (n=172) o lacosamida (n=171).

La administración se inició con una dosis de 2 mg/kg/día en sujetos que pesaban menos de 50 kg o 100 mg/día en sujetos que pesaban 50 kg o más en 2 dosis divididas. Durante el periodo de ajuste posológico, las dosis de lacosamida se ajustaron en incrementos de 1 o 2 mg/kg/día en los sujetos que pesaban menos de 50 kg o 50 o 100 mg/día en sujetos que pesaban 50 kg o más en intervalos semanales, para alcanzar el intervalo de dosis objetivo del periodo de mantenimiento.

Los sujetos debían haber alcanzado la dosis mínima objetivo en su categoría de peso corporal para los últimos 3 días del periodo de ajuste posológico con el fin de ser aptos para la inclusión en el periodo de mantenimiento de 10 semanas. Los sujetos debían continuar con la dosis estable de lacosamida durante todo el periodo de mantenimiento o eran retirados y entraban en el periodo enmascarado de disminución progresiva de la dosis.

Se observó una reducción estadísticamente significativa (p=0,0003) y clínicamente relevante en la frecuencia de crisis de inicio parcial por cada 28 días, desde el periodo inicial hasta el periodo de mantenimiento, entre el grupo de lacosamida y el de placebo. La reducción porcentual respecto al placebo, según el análisis de la covarianza, fue del 31,72 % (IC del 95 %: 16,342; 44,277).

En conjunto, la proporción de sujetos con al menos un 50 % de reducción en la frecuencia de crisis de inicio parcial por cada 28 días, desde el periodo inicial hasta el periodo de mantenimiento, fue del 52,9 % en el grupo de lacosamida en comparación con el 33,3 % en el grupo de placebo.

La calidad de vida evaluada mediante el Inventario de Calidad de Vida Pediátrico indicó que los sujetos de ambos grupos, lacosamida y placebo, tuvieron una calidad de vida relacionada con la salud similar y estable durante todo el periodo de tratamiento.

Eficacia clínica y seguridad (crisis tonicoclónicas generalizadas primarias)

La eficacia de lacosamida como terapia concomitante en pacientes de 4 años de edad o mayores con epilepsia generalizada idiopática que experimentan crisis tónico-clónicas generalizadas primarias (PGTCS) se estableció en un estudio clínico multicentrico , grupo paralelo, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo, de 24 semanas de duración. El estudio consistió en un período de referencia histórico de 12 semanas, un período de referencia prospectivo de 4 semanas y un período de tratamiento de 24 semanas (que incluyó un período de titulación de 6 semanas y un período de mantenimiento de 18 semanas). Los pacientes elegibles con una dosis estable de 1 a 3 fármacos antiepilépticos que experimentaron al menos 3 PGTCS documentados durante el período de referencia combinado de 16 semanas fueron aleatorizados 1 a 1 para recibir lacosamida o placebo (pacientes en el conjunto de análisis completo: lacosamida n = 118, placebo n = 121; de ellos, 8 pacientes en el grupo de edad ≥ 4 a <12 años y 16 pacientes en el rango ≥ 12 a <18 años fueron tratados con lacosamida y 9 y 16 pacientes, respectivamente, con placebo).

Los pacientes fueron titulados hasta la dosis objetivo del período de mantenimiento de 12 mg / kg / día en pacientes que pesaban menos de 30 kg, 8 mg / kg / día en pacientes que pesaban de 30 a menos de 50 kg o 400 mg / día en pacientes que pesaban 50 kg. kg o más.

Nota: Para el grupo de lacosamida, la mediana del tiempo hasta la segunda PGTCS no pudo estimarse con los métodos de Kaplan-Meier porque ? 50% de los pacientes no experimentaron una segunda PGTCS en el día 166.

Los hallazgos en el subgrupo pediátrico fueron consistentes con los resultados de la población general para las variables de eficacia primarias, secundarias y otras.

Absorción

Lacosamida se absorbe rápida y completamente tras administración oral. La biodisponibilidad oral de los comprimidos de lacosamida es aproximadamente del 100%. La concentración plasmática de lacosamida inalterada aumenta rápidamente y alcanza la Cmax entre 0,5 y 4 horas tras la administración oral. Los alimentos no afectan a la velocidad de absorción ni a la cantidad absorbida.

Distribución

El volumen de distribución es aproximadamente 0,6 l/kg. Lacosamida se une a proteínas plasmáticas en menos de un 15%.

Biotransformación

El 95% de la dosis se excreta en la orina como lacosamida y metabolitos. El metabolismo de lacosamida no ha sido completamente caracterizado.

Los principales compuestos excretados en la orina son lacosamida inalterada (aproximadamente el 40% de la dosis) y su metabolito O-desmetilado (menos del 30%).

Una fracción polar, probablemente derivados de la serina, supone aproximadamente el 20% de los metabolitos obtenidos en orina, aunque fueron detectados sólo en pequeñas cantidades (0-2%) en el plasma de algunos sujetos. Se encontraron pequeñas cantidades (0,5-2%) de metabolitos adicionales en la orina.

Los datos in vitro demuestran que el CYP2C19, el CYP2C9 y el CYP3A4 son capaces de catalizar la formación del metabolito O-desmetilado, pero no se ha confirmado in vivo la isoenzima que contribuye mayoritariamente. No se observaron diferencias clínicamente relevantes en la exposición a lacosamida comparando su farmacocinética en metabolizadores rápidos (EMs, con un CYP2C19 funcional) y metabolizadores pobres (PMs, ausencia de CYP2C19 funcional). Además, un estudio de interacción con omeprazol (inhibidor del CYP2C19) no demostró cambios clínicamente relevantes en las concentraciones plasmáticas de lacosamida, lo que indica la poca importancia de esta ruta. La concentración plasmática de O-desmetil-lacosamida es aproximadamente el 15% de la concentración de lacosamida en plasma. Este principal metabolito no tiene actividad farmacológica conocida.

Eliminación

Lacosamida se elimina de la circulación sistémica principalmente por excreción renal y

biotransformación. Tras la administración oral e intravenosa de lacosamida radiomarcada,

aproximadamente el 95% de la radioactividad administrada se recuperó en la orina y menos del 0,5% en las heces. La semivida de eliminación de lacosamida es aproximadamente 13 horas. La

farmacocinética es lineal y constante en el tiempo, con una baja variabilidad intra e intersujetos. Tras una administración de la dosis dos veces al día, las concentraciones plasmáticas del estado

estacionario se alcanzan tras un periodo de 3 días. Las concentraciones plasmáticas aumentan con un factor de acumulación de 2 aproximadamente.

Una única dosis de carga de 200 mg se aproxima a las concentraciones del estado estacionario

comparables a la administración oral de 100 mg dos veces al día.

Farmacocinética en grupos especiales de pacientes

Sexo

Los ensayos clínicos indican que el sexo no tiene influencia, clínicamente significativa, en las

concentraciones plasmáticas de lacosamida.

Insuficiencia renal

El AUC de lacosamida aumentó aproximadamente un 30% en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada y un 60% en pacientes con insuficiencia renal grave y en pacientes con enfermedad renal terminal que requerían hemodiálisis, en comparación con sujetos sanos, mientras que la Cmax no se vio afectada.

Lacosamida es eficazmente eliminada del plasma por hemodiálisis. Tras un tratamiento de

hemodiálisis de 4 horas, el AUC de lacosamida se reduce aproximadamente un 50%. Por tanto, tras hemodiálisis se recomienda complementar la dosis (ver sección 4.2). La exposición al metabolito O-desmetilado estaba aumentada varias veces en pacientes con insuficiencia renal moderada y grave. En pacientes con enfermedad renal terminal, en ausencia de hemodiálisis, los niveles estaban aumentados y se elevaron continuamente durante las 24 horas de muestreo. Se desconoce si la elevada exposición al metabolito en sujetos con enfermedad renal terminal puede ocasionar efectos adversos, pero no se ha identificado actividad farmacológica del metabolito.

Insuficiencia hepática

Los sujetos con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B) mostraron concentraciones

plasmáticas de lacosamida superiores (aproximadamente 50% superior del AUCnorm). Esta mayor exposición fue debida en parte a la función renal reducida de los sujetos estudiados. Se estima que el descenso del aclaramiento no renal en los pacientes del estudio produjo un aumento del 20% en el AUC de lacosamida. La farmacocinética de lacosamida no ha sido evaluada en insuficiencia hepática grave (ver sección 4.2).

Personas de edad avanzada (mayores de 65 años)

En un estudio en hombres y mujeres de edad avanzada incluyendo 4 pacientes >75 años, el AUC estuvo aumentado alrededor de un 30 y un 50% respectivamente en comparación con hombres jóvenes. Esto está parcialmente relacionado con el menor peso corporal. La diferencia de peso corporal normalizada es 26 y 23% respectivamente. También se observó una mayor variabilidad en la exposición. En este estudio el aclaramiento renal de lacosamida estuvo sólo ligeramente reducido en pacientes de edad avanzada.

Una reducción general de la dosis no se considera necesaria a no ser que esté indicado debido a una función renal reducida (ver sección 4.2).

Población pediátrica

El perfil farmacocinético pediátrico de lacosamida se determinó en un análisis farmacocinético de población en el que se usaron los escasos datos de concentraciones plasmáticas obtenidos en seis estudios clínicos aleatorizados controlados con placebo y cinco estudios abiertos en 1655 pacientes adultos y pediátricos con epilepsia de 1 mes a 17 años de edad. Tres de estos estudios se realizaron en adultos, 7 en pacientes pediátricos y 1 en una población mixta. Las dosis de lacosamida administradas fueron de 2 a 17,8 mg/kg/día  en dos tomas al día, sin superar 600 mg/día.

Se estimó que el aclaramiento plasmático típico era de 0,46 l/h, 0,81 l/h, 1,03 l/h y 1,34 l/h en los niños pacientes pediátricos de 10 kg, 20 kg, 30 kg y 50 kg de peso, respectivamente comparado con el aclaramiento plasmático en adultos que se estimó en 1,74 l/h (peso corporal de 70 kg).

El análisis farmacocinético poblacional mediante muestras farmacocinéticas puntuales del estudio de CTCGP reveló que la exposición era similar en los pacientes con CTCGP y en los pacientes con crisis de inicio parcial.

En los estudios de toxicidad, las concentraciones plasmáticas de lacosamida obtenidas fueron similares

o sólo ligeramente superiores a las observadas en los pacientes, lo que deja un margen escaso o nulo a

fenómenos de exposición en humanos.

Un estudio de farmacología de seguridad con administración intravenosa de lacosamida en perros

anestesiados mostró aumentos transitorios en la duración del intervalo PR y del complejo QRS y

descensos en la tensión arterial probablemente debidos a una acción cardiodepresora. Estos cambios

transitorios comenzaron en el mismo intervalo de concentración que tras la dosificación clínica

máxima recomendada. En perros y monos Cynomolgus anestesiados, a dosis intravenosas de 15-60

mg/kg, se observaron enlentecimiento de la conductividad auricular y ventricular, bloqueo

auriculoventricular y disociación auriculoventricular.

En los estudios de toxicidad a dosis repetidas se observaron cambios hepáticos leves reversibles en

ratas comenzando a alrededor de 3 veces la exposición clínica. Estos cambios incluyeron un aumento

en el peso del órgano, hipertrofia de hepatocitos, aumento en las concentraciones séricas de enzimas

hepáticos y aumento del colesterol total y de los triglicéridos. Aparte de la hipertrofia de hepatocitos

no se observaron otros cambios histopatológicos.

En estudios de toxicidad sobre la reproducción y el desarrollo en roedores y conejos, no se observaron

efectos teratógenos pero si se observó un aumento en el número de crías nacidas muertas y en las

muertes de crías en el periodo periparto, y una ligera reducción en el tamaño y peso de las crías vivas a

dosis maternas tóxicas en ratas, correspondientes a niveles de exposición sistémica similares a la

exposición clínica esperada. Puesto que no se han podido estudiar niveles de exposición mayores en

animales debido a la toxicidad materna, los datos son insuficientes para caracterizar completamente el potencial embriofetotoxico y teratógeno de lacosamida.

Estudios en ratas revelaron que lacosamida y/o sus metabolitos atraviesan fácilmente la barrera

placentaria.

En ratas y perros jóvenes, los tipos de toxicidad no difieren cualitativamente de los observados en los

animales adultos. En ratas jóvenes, se observó disminución del peso corporal con niveles de

exposición sistémica similares a los de la exposición clínica prevista. En perros jóvenes, comenzaron a

observarse signos clínicos del SNC transitorios y relacionados con la dosis a niveles de exposición

sistémica inferiores a los de la exposición clínica prevista.

Núcleo del comprimido

Celulosa microcristalina

Hidroxipropilcelulosa (poco sustituida)

Hidroxipropilcelulosa

Sílice coloidal anhidra

Crospovidona (tipo A)

Estearato de magnesio

Recubrimiento

50 mg:

Poli (alcohol vinílico)

Dióxido de titanio (E171)

Macrogol 3350

Talco

Óxido de hierro rojo (E172),

Óxido de hierro negro (E172),

Óxido de hierro amarillo (E172)

100 mg:

Poli (alcohol vinílico)

Dióxido de titanio (E171)

Macrogol 3350

Talco

Óxido de hierro amarillo (E172)

Amarillo de quinoleína (E104)

Amarillo anaranjado S (E110)

150 mg:

Poli (alcohol vinílico)

Dióxido de titanio (E171)

Macrogol 3350

Talco

Óxido de hierro amarillo (E172)

Amarillo anaranjado S (E110)

200 mg:

Poli (alcohol vinílico)

Dióxido de titanio (E171)

Macrogol 3350

Talco

Azul brillante FCF (E133)

Ponceau 4R (E124)

No procede.

2 años. 

Este medicamento no requiere ninguna temperatura especial de conservación. Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

Blisters o blisters unidosis de PVC//PVdC-Aluminio o

Blisters o blisters unidosis de OPA/Al/PVC-Aluminio

Envases: 14, 14x1, 56, 56x1, 60x1, 98, 112, 168, 200 y 210 comprimidos recubiertos con película.

Frascos de HDPE con sistema de cierre a prueba de niños (PP) conteniendo 60, 100 y 200 comprimidos recubiertos con película. 

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

Teva B.V.

Swensweg 5,

2031GA Haarlem

Países Bajos

Lacosamida Teva 50 mg comprimidos recubiertos con película EFG: 82657

Lacosamida Teva 100 mg comprimidos recubiertos con película EFG: 82654

Lacosamida Teva 150 mg comprimidos recubiertos con película EFG: 82655

Lacosamida Teva 200 mg comprimidos recubiertos con película EFG: 82656

Noviembre 2017

Octubre 2022

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) (http://www.aemps.gob.es/)