LENALIDOMIDA PIRAMAL 2,5 MG CAPSULAS DURAS EFG   

Cada cápsula contiene 2,5 mg de lenalidomida.

Excipiente con efecto conocido:

Cada cápsula contiene 53,5 mg de lactosa y 0,0274 mg de rojo allura AC (E129).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Cápsulas duras.

Tapa  opaca de color azul oscuro y cuerpo opaco de color naranja claro, cuerpo de las cápsulas de tamaño n.º 4, 14?15 mm, con “LP” impreso en tinta negra en la tapa y “637” en el cuerpo y llenas de polvo blanco.

Mieloma múltiple

Lenalidomida en monoterapia está indicado para el tratamiento de mantenimiento de pacientes adultos con mieloma múltiple de nuevo diagnóstico que han recibido un trasplante autólogo de células madre.

Lenalidomida como tratamiento de combinación con dexametasona, bortezomib y dexametasona o melfalán y prednisona (ver sección 4.2) está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con mieloma múltiple no tratados previamente que no son aptos para trasplante.

Lenalidomida en combinación con dexametasona está indicado para el tratamiento del mieloma múltiple en pacientes adultos que han recibido al menos un tratamiento anterior.

Síndromes mielodisplásicos

Lenalidomida Piramal  en monoterapia está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con anemia dependiente de transfusiones debida a síndromes mielodisplásicos (SMD) de riesgo bajo o intermedio-1 asociados a una anomalía citogenética de deleción 5q aislada cuando otras opciones terapéuticas son insuficientes o inadecuadas.

Linfoma de células del manto

Lenalidomida Piramal  en monoterapia está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con linfoma de células del manto (LCM) en recaída o refractario (ver las secciones 4.4 y 5.1).

Linfoma folicular

Lenalidomida en combinación con rituximab (anticuerpo anti-CD20) está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con linfoma folicular tratados previamente (grado 1–3a).

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

-              Mujeres embarazadas.

-              Mujeres en edad fértil, a menos que se cumplan todas las condiciones del Programa de prevención del embarazo (ver secciones 4.4 y 4.6).

Cuando la lenalidomida se administra en combinación con otros medicamentos, debe consultarse la ficha técnica o resumen de las características del producto correspondiente antes del inicio del tratamiento.

Advertencia sobre el embarazo

La lenalidomida está estructuralmente relacionada con la talidomida. La talidomida es un principio activo con efectos teratógenos graves conocidos en humanos que provoca anomalías congénitas potencialmente mortales. En monos, la lenalidomida provocó malformaciones similares a las descritas con talidomida (ver secciones 4.6 y 5.3). Si se toma lenalidomida durante el embarazo, se espera que provoque efectos teratógenos en humanos.

Es necesario cumplir las condiciones del Programa de prevención del embarazo en todas las pacientes, a menos que haya pruebas fiables de que la paciente no tiene capacidad de gestación.

Criterios para las mujeres que no tienen capacidad de gestacion

Se considera que una paciente de sexo femenino o la pareja de un paciente de sexo masculino está en edad fértil excepto si cumple al menos uno de los siguientes criterios:

-              Edad ≥50 años y amenorrea natural durante ≥1 año (la amenorrea posterior a un tratamiento oncológico o durante la lactancia no descarta la edad fértil).

-              Insuficiencia ovárica prematura confirmada por un ginecólogo especialista

-              Salpingooforectomia bilateral o histerectomía previas

-              Genotipo XY, síndrome de Turner, agenesia uterina.

Asesoramiento

En las mujeres con capacidad de gestacion, la lenalidomida está contraindicada a menos que se cumplan todas las condiciones siguientes:

-              Comprende que se espera un riesgo teratógeno para el feto

-              Comprende la necesidad de usar un método anticonceptivo efectivo, sin interrupciones, al menos 4 semanas antes de iniciar el tratamiento, durante la totalidad del tratamiento y al menos 4 semanas después de la finalización del tratamiento

-              Incluso si una mujer con capacidad de gestacion tiene amenorrea, debe seguir las recomendaciones sobre métodos anticonceptivos efectivos

-              Debe ser capaz de cumplir con medidas anticonceptivas eficaces

-              Está informada y conoce las posibles consecuencias de embarazo y la necesidad de consultar rápidamente en caso de riesgo de embarazo

-              Entiende la necesidad de comenzar el tratamiento tan pronto como se dispense la lenalidomida después de un resultado negativo en una prueba de embarazo

-              Entiende la necesidad y acepta hacerse pruebas de embarazo al menos cada 4 semanas, excepto en caso de esterilización tubárica confirmada

-              Declara entender los riesgos y las precauciones necesarias que conlleva el uso de lenalidomida.

En los pacientes de sexo masculino que toman lenalidomida, los datos farmacocinéticos han demostrado que la lenalidomida está presente en el semen humano a niveles extremadamente bajos durante el tratamiento y no es detectable en el semen humano 3 días después de interrumpir el producto en sujetos sanos (ver sección 5.2). Como precaución, y teniendo en cuenta las poblaciones especiales con un tiempo de eliminación prolongado como en caso de insuficiencia renal, todos los pacientes de sexo masculino que toman lenalidomida deben cumplir las siguientes condiciones:

-              Comprender el riesgo teratogénico previsto si mantienen relaciones sexuales con una mujer embarazada o una mujer con capacidad de gestacion

-              Comprender la necesidad de usar preservativo si mantienen relaciones sexuales con una mujer embarazada o una mujer con capacidad de gestacion que no usa un método anticonceptivo efectivo (incluso si el hombre se ha sometido a vasectomía), durante el tratamiento y durante al menos 7 días después de las interrupciones de la dosis y/o el cese del tratamiento.

-              Comprender que si su pareja se queda embarazada mientras está tomando Lenalidomida o poco después de que haya dejado de tomar este medicamento, debe informar a su médico inmediatamente y que se recomienda derivar a la pareja de sexo femenino a un médico especializado o experimentado en teratología para evaluación y asesoramiento.

El médico responsable del tratamiento debe asegurarse de que las mujeres en edad fértil:

-              Cumplen las condiciones del Programa de prevención del embarazo, incluida la confirmación de que su nivel de comprensión es adecuado

-              La paciente ha aceptado las condiciones antes mencionadas.

Anticoncepción

Las mujeres en edad fértil deben utilizar al menos un método anticonceptivo efectivo durante al menos 4 semanas antes del tratamiento, durante el tratamiento y hasta al menos 4 semanas después del tratamiento con lenalidomida e incluso en caso de interrupción de la dosis a menos que la paciente se comprometa a mantener una abstinencia absoluta y continua confirmada mensualmente. Si no ha establecido un método anticonceptivo efectivo, la paciente debe ser derivada a un profesional sanitario con la formación adecuada para recibir asesoramiento anticonceptivo a fin de iniciar una anticoncepción.

Los siguientes se consideran ejemplos de métodos anticonceptivos adecuados:

-              Implante

-              Sistema intrauterino (SIU) con liberación de levonorgestrel

-              Sistema “depot” de liberacion de acetato de medroxiprogesterona

-              Esterilización tubárica

-              Relaciones sexuales únicamente con una pareja masculina vasectomizada; la vasectomía debe estar confirmada con dos análisis de semen negativos

-              Píldoras solamente de progesterona que inhiben la ovulación (p. ej., desogestrel)

Dado el mayor riesgo de tromboembolismo venoso en los pacientes con mieloma múltiple que toman lenalidomida en un tratamiento de combinación y, en menor medida, en los pacientes con mieloma múltiple, síndromes mielodisplásicos y linfoma de células del manto que toman lenalidomida en monoterapia, los anticonceptivos orales combinados no están recomendados (ver también sección 4.5). Si una paciente está usando actualmente un método anticonceptivo oral combinado, debe cambiar a uno de los métodos eficaces que figuran arriba. El riesgo de tromboembolismo venoso persiste 4−6 semanas después de la suspensión del método anticonceptivo oral combinado. La eficacia de los esteroides anticonceptivos puede reducirse durante el tratamiento concomitante con dexametasona (ver sección 4.5).

Los implantes y los sistemas intrauterinos que liberan levonorgestrel están asociados a un mayor riesgo de infección en el momento de la inserción y a hemorragias vaginales irregulares. Se debe considerar el uso de antibióticos profilácticos, especialmente en los pacientes con neutropenia.

Por lo general, los dispositivos intrauterinos de liberacion de cobre no se recomiendan debido al posible riesgo de infección en el momento de la inserción y a la pérdida de sangre menstrual, que puede ser peligrosa para las pacientes con neutropenia o trombocitopenia.

Pruebas de embarazo

De acuerdo con la práctica local, deben realizarse pruebas de embarazo supervisadas médicamente con una sensibilidad mínima de 25 mUI/ml a las mujeres con capacidad de gestacion tal como se describe a continuación. Este requisito incluye a las mujeres con capacidad de gestacion que practican la abstinencia absoluta y continua. Idealmente, la prueba de embarazo, la emisión de la prescripción y la dispensación deben tener lugar el mismo día. La dispensación de lenalidomida a las mujeres en edad fértil debe realizarse en el plazo de 7 días desde la prescripción.

Antes de iniciar el tratamiento

Debe realizarse una prueba de embarazo supervisada médicamente durante la consulta, cuando se prescriba lenalidomida o en los 3 días anteriores a la visita al médico cuando la paciente haya utilizado un método anticonceptivo efectivo durante al menos 4 semanas. La prueba debe garantizar que la paciente no está embarazada cuando comienza el tratamiento con lenalidomida.

Seguimiento y final del tratamiento

Debe repetirse una prueba de embarazo supervisada médicamente al menos cada 4 semanas, que incluyen al menos 4 semanas después de la finalización del tratamiento, excepto en el caso de esterilización tubárica confirmada. Las pruebas de embarazo deben realizarse el día de la visita de prescripción o en los 3 días anteriores a la visita al médico.

Precauciones adicionales

Los pacientes deben recibir instrucciones de no dar nunca este medicamento a otra persona y de devolver las cápsulas a su farmacéutico al final del tratamiento para su eliminación segura.

Los pacientes no deben donar sangre durante el tratamiento ni durante al menos 7 días tras la suspensión de la lenalidomida.

Los profesionales sanitarios y cuidadores deben usar guantes desechables cuando manipulen el blíster o la cápsula.

Las mujeres que estén embarazadas o sospechen que pueden estar embarazadas no deben manipular el blíster o la cápsula (ver sección 6.6).

Materiales educacionales y restricciones de prescripción y dispensación

Con el fin de ayudar a los pacientes a evitar la exposición fetal a la lenalidomida, el titular de la autorización de comercialización proporcionará material de formación para los profesionales sanitarios para reforzar las advertencias sobre la teratogenicidad de la lenalidomida, dar asesoramiento sobre anticoncepción antes del inicio del tratamiento y orientar sobre la necesidad de las pruebas de embarazo. El médico que realiza la prescripción debe informar a los pacientes de ambos sexos del riesgo teratogénico previsto y de las estrictas medidas de prevención del embarazo según lo especificado en el Programa de prevención del embarazo y facilitar a los pacientes material informativo del paciente, la tarjeta del paciente y/o la herramienta equivalente de acuerdo con el sistema nacional de tarjeta del paciente aplicado. Se ha aplicado un sistema de distribución controlada nacional en colaboración con cada autoridad nacional competente. El sistema de distribución controlada incluye el uso de una tarjeta de paciente y/o una herramienta equivalente para la prescripción y/o controles de dispensación, así como la recopilación de datos detallados relacionados con la indicación para una supervisión estricta del uso fuera de indicación  dentro del territorio nacional. Idealmente, la prueba de embarazo, la emisión de la prescripción y la dispensación deben tener lugar el mismo día. La dispensación de lenalidomida a las mujeres en edad fértil debe realizarse en el plazo de 7 días desde la prescripción y tras obtener un resultado negativo en una prueba de embarazo supervisada médicamente. Las prescripciones a las mujeres en edad fértil pueden ser para una duración máxima del tratamiento de 4 semanas de acuerdo con las pautas posológicas de las indicaciones aprobadas (ver sección 4.2) y las prescripciones a todos los demás pacientes pueden ser para una duración máxima del tratamiento de 12 semanas.

Otras advertencias y precauciones especiales de empleo

Infarto de miocardio

Se ha notificado infarto de miocardio en pacientes tratados con lenalidomida, especialmente en aquellos con factores de riesgo conocidos y en los 12 primeros meses cuando se usa en combinación con dexametasona. Los pacientes con factores de riesgo conocidos –incluida una trombosis previa– deben ser objeto de una estricta vigilancia, y deben tomarse medidas para intentar minimizar todos los factores de riesgo modificables (p. ej., tabaquismo, hipertensión e hiperlipidemia).

Acontecimientos tromboembólicos venosos y arteriales

En los pacientes con mieloma múltiple, la combinación de la lenalidomida con dexametasona está asociada a un aumento del riesgo de tromboembolismo venoso (predominantemente trombosis venosa profunda y embolismo pulmonar). Se ha observado riesgo de tromboembolismo venoso en menor medida con lenalidomida en combinación con melfalán y prednisona.

En los pacientes con mieloma múltiple, síndromes mielodisplásicos y linfoma de células del manto, el tratamiento con lenalidomida en monoterapia se ha asociado a un menor riesgo de tromboembolismo venoso (predominantemente trombosis venosa profunda y embolismo pulmonar) que en los pacientes con mieloma múltiple tratados con lenalidomida en tratamiento de combinación (ver secciones 4.5 y 4.8).

En los pacientes con mieloma múltiple, la combinación de la lenalidomida y dexametasona está asociada a un aumento del riesgo de tromboembolismo arterial (predominantemente infarto de miocardio y accidente cerebrovascular) y se ha observado en menor medida con lenalidomida en combinación con melfalán y prednisona. El riesgo de tromboembolismo arterial es inferior en los pacientes con mieloma múltiple tratados con lenalidomida en monoterapia que en los pacientes con mieloma múltiple tratados con lenalidomida en un tratamiento de combinación.

Por consiguiente, los pacientes con factores de riesgo conocidos de tromboembolismo, incluida la trombosis previa, deben ser objeto de una estricta vigilancia. Deben tomarse medidas para minimizar todos los factores de riesgo modificables (p. ej., tabaquismo, hipertensión e hiperlipidemia). La administración concomitante de fármacos eritropoyéticos o los antecedentes de acontecimientos tromboembólicos también pueden aumentar el riesgo trombótico en estos pacientes. Por lo tanto, los fármacos eritropoyéticos u otros fármacos que pueden aumentar el riesgo de trombosis, tales como el tratamiento hormonal sustitutivo, se deben utilizar con precaución en los pacientes con mieloma múltiple que reciben lenalidomida con dexametasona. Una concentración de hemoglobina por encima de 12 g/dl debe dar lugar a la suspensión de los fármacos eritropoyéticos.

Se recomienda a pacientes y médicos que estén atentos para detectar signos y síntomas de tromboembolismo. Hay que indicar a los pacientes que soliciten atención médica si experimentan síntomas como disnea, dolor torácico o hinchazón del brazo o la pierna. Debe recomendarse el uso de medicamentos antitrombóticos profilácticos, especialmente en los pacientes con factores adicionales de riesgo trombótico. La decisión de tomar medidas profilácticas antitrombóticas se debe tomar tras una evaluación concienzuda de cada uno de los factores de riesgo subyacente del paciente.

Si el paciente experimenta algún acontecimiento tromboembólico, debe suspenderse el tratamiento e iniciarse un tratamiento anticoagulante estándar. Una vez que el paciente se ha estabilizado con el tratamiento anticoagulante y se han tratado las complicaciones del acontecimiento tromboembólico, es posible reiniciar el tratamiento con lenalidomida a la dosis original tras una evaluación de riesgo-beneficio. El paciente debe continuar con el tratamiento anticoagulante durante el curso del tratamiento con lenalidomida.

Hipertensión pulmonar

Se han notificado casos de hipertensión pulmonar, algunos mortales, en pacientes tratados con lenalidomida. Los pacientes deben ser evaluados para detectar signos y síntomas de enfermedad cardiopulmonar subyacente antes de iniciar y durante el tratamiento con lenalidomida.

Neutropenia y trombocitopenia

Las principales toxicidades limitantes de la dosis de lenalidomida son la neutropenia y la trombocitopenia. Debe obtenerse un hemograma completo, que incluya recuento leucocitario con diferencial, recuento de plaquetas, hemoglobina y hematocrito, en el momento inicial, cada semana durante las primeras 8 semanas de tratamiento con lenalidomida y cada mes en adelante para vigilar las citopenias. En los pacientes con linfoma de células del manto, el programa de vigilancia debe ser cada 2 semanas en los ciclos 3 y 4 y al inicio de cada ciclo posteriormente. En el linfoma folicular, el programa de vigilancia debe ser semanal durante las 3 primeras semanas del ciclo 1 (28 días), cada 2 semanas durante los ciclos 2-4 y al inicio de cada ciclo posteriormente. Puede ser necesario interrumpir y/o reducir la dosis (ver sección 4.2).

En caso de neutropenia, debe tener en cuenta el uso de factores de crecimiento en el manejo del paciente. Se debe advertir a los pacientes que notifiquen inmediatamente los episodios febriles.

Se aconseja a pacientes y médicos que permanezcan alerta ante los signos y síntomas de hemorragia, incluidas las petequias y epistaxis, especialmente en el caso de pacientes que reciben medicamentos concomitantes capaces de provocar hemorragias (ver sección 4.8, Trastornos hemorrágicos).

La administración concomitante de lenalidomida con otros fármacos mielosupresores debe realizarse con precaución.

•               Pacientes con mieloma múltiple de nuevo diagnóstico que han recibido TACM tratados con lenalidomida de mantenimiento

Las reacciones adversas del estudio CALGB 100104 incluyeron los acontecimientos notificados después de melfalán en dosis altas y TACM (MDA/ASCT), así como los acontecimientos del periodo de tratamiento de mantenimiento. Un segundo análisis identificó los acontecimientos que se produjeron después del inicio del tratamiento de mantenimiento. En el IFM 2005 02, las reacciones adversas fueron del periodo de tratamiento de mantenimiento únicamente.

En general, se observó neutropenia de grado 4 a mayor frecuencia en los grupos de mantenimiento con lenalidomida que en los grupos de mantenimiento con placebo en los 2 estudios que evaluaron el mantenimiento con lenalidomida en pacientes con MMND que recibieron TACM (32,1 % frente a 26,7 % [16,1 % frente a 1,8 % tras el inicio del tratamiento de mantenimiento] en el CALGB 100104 y 16,4 % frente a 0,7 % en el IFM 2005 02 respectivamente). Se notificaron AA surgidos durante el tratamiento de neutropenia causante de suspensión de la lenalidomida en el 2,2 % de los pacientes en el CALGB 100104 y el 2,4 % de los pacientes en el IFM 2005 02 respectivamente. Se notificó neutropenia febril de grado 4 a frecuencias similares en los grupos de mantenimiento con lenalidomida y en los grupos de mantenimiento con placebo en ambos estudios (0,4 % frente a 0,5 % [0,4 % frente a 0,5 % tras el inicio del tratamiento de mantenimiento] en el CALGB 100104 y 0,3 % frente a 0 % de en el IFM 2005 02 respectivamente). Se debe advertir a los pacientes que notifiquen inmediatamente los episodios febriles, ya que puede ser necesario interrumpir el tratamiento y/o reducir la dosis (ver sección 4.2).

Se observó trombocitopenia de grado 3 o 4 a mayor frecuencia en los grupos de mantenimiento con lenalidomida que en los grupos de mantenimiento con placebo en los estudios que evaluaron el mantenimiento con lenalidomida en pacientes con MMND que recibieron TACM (37,5 % frente a 30,3 % [17,9 % frente a 4,1 % tras el inicio del tratamiento de mantenimiento] en el CALGB 100104 y 13,0 % frente a 2,9 % en el IFM 2005 02 respectivamente). Se aconseja a pacientes y médicos que permanezcan alerta ante los signos y síntomas de hemorragia, incluidas las petequias y epistaxis, especialmente en el caso de pacientes que reciben medicamentos concomitantes capaces de provocar hemorragias (ver sección 4.8, Trastornos hemorrágicos).

•               Mieloma múltiple de nuevo diagnóstico: pacientes que no son aptos para trasplante tratados con lenalidomida en combinación con bortezomib y dexametasona

Se observó neutropenia de grado 4 a menor frecuencia en en el grupo de la lenalidomida combinación con bortezomib y dexametasona (RVd) que en el grupo comparador de  Rd (2,7 % frente a 5,9 %) en el estudio SWOG S0777. Se notificó neutropenia febril de grado 4 a frecuencias similares en el grupo de RVd y el grupo de Rd (0,0 % frente a 0,4 %). Se debe advertir a los pacientes que notifiquen inmediatamente los episodios febriles; puede ser necesario interrumpir el tratamiento y/o reducir la dosis (ver sección 4.2).

Se observó trombocitopenia de grado 3 o 4 a mayor frecuencia en el grupo de RVd que en grupo comparador de  Rd (17,2 % frente a 9,4 %).

•               Mieloma múltiple de nuevo diagnóstico: pacientes que no son aptos para trasplante tratados con lenalidomida en combinación con dexametasona en dosis bajas

Se observó neutropenia de grado 4 en los grupos de lenalidomida en combinación con dexametasona en menor medida en que en el grupo comparador (8,5 % en Rd [tratamiento ininterrumpido] y Rd18 [tratamiento durante 18 ciclos de cuatro semanas], frente al 15 % del grupo de melfalán/prednisona/talidomida, ver sección 4.8). Los episodios de neutropenia febril de grado 4 concordaron con el grupo comparador (0,6 % en los pacientes tratados con Rd y Rd18 en los tratados con lenalidomida/dexametasona, frente al 0,7 % en el grupo de melfalán/prednisona/talidomida, ver sección 4.8).

Se observó trombocitopenia de grado 3 o 4 en menor medida en los grupos de Rd y Rd18 que en el brazo comparador (8,1 % frente a 11,1 % respectivamente).

•               Mieloma múltiple de nuevo diagnóstico: pacientes que no son aptos para trasplante tratados con lenalidomida en combinación con melfalán y prednisona

La combinación de la lenalidomida con melfalán y prednisona en los ensayos clínicos de pacientes con mieloma múltiple de nuevo diagnóstico está asociada a una mayor incidencia de neutropenia de grado 4 (34,1 % en el grupo de melfalán, prednisona y lenalidomida, seguido de los pacientes tratados con lenalidomida [MPR+R] y melfalán, prednisona y lenalidomida, seguidos de placebo [MPR+p], en comparación con el 7,8 % en los pacientes tratados con MPp+p; ver sección 4.8). Los episodios de neutropenia febril de grado 4 fueron poco frecuentes (1,7 % en los pacientes tratados con MPR+R/MPR+p, frente al 0,0 % en los pacientes tratados con MPp+p; ver sección 4.8).

La combinación de la lenalidomida con melfalán y prednisona en pacientes con mieloma múltiple está asociada a una mayor incidencia de trombocitopenia de grado 3 y grado 4 (40,4 % en los pacientes tratados con MPR+R/MPR+p, en comparación con 13,7 % en los pacientes tratados con MPp+p; ver sección 4.8).

•               Mieloma múltiple: pacientes con al menos un tratamiento previo

La combinación de lenalidomida y dexametasona en pacientes con mieloma múltiple con al menos un tratamiento anterior se asocia a una mayor incidencia de neutropenia de grado 4 (5,1 % en los pacientes tratados con lenalidomida/dexametasona, en comparación con 0,6 % en los pacientes tratados con placebo/dexametasona; ver sección 4.8). Los episodios de neutropenia febril de grado 4 episodios fueron poco frecuentes (0,6 % en los pacientes tratados con lenalidomida/dexametasona, en comparación con 0,0 % en los pacientes tratados con placebo/dexametasona; ver sección 4.8).

La combinación de lenalidomida y dexametasona en pacientes con mieloma múltiple está asociada a una mayor incidencia de trombocitopenia de grado 3 y grado 4 (9,9 % y 1,4 %, respectivamente, en los pacientes tratados con lenalidomida/dexametasona, en comparación con 2,3 % y 0,0 % en los pacientes tratados con placebo/dexametasona; ver sección 4.8).

•              Síndromes mielodisplásicos

El tratamiento con lenalidomida en los pacientes con síndromes mielodisplásicos está asociado a una mayor incidencia de neutropenia y trombocitopenia de grado 3 y 4 en comparación con los pacientes con placebo (ver sección 4.8).

•              Linfoma de células del manto

El tratamiento con lenalidomida en los pacientes con linfoma de células del manto se asocia a una mayor incidencia de neutropenia de grado 3 y 4 en comparación con los pacientes del grupo de control (ver sección 4.8).

•              Linfoma folicular

La combinación de lenalidomida y rituximab en pacientes con linfoma folicular está asociada a una mayor incidencia de neutropenia de grado 3 o 4 en comparación con los pacientes del grupo de placebo/rituximab. La neutropenia febril y la trombocitopenia de grado 3 o 4 fueron más frecuentes en el grupo de lenalidomida/rituximab (ver sección 4.8).

Trastornos tiroideos

Se han notificado casos de hipotiroidismo y casos de hipertiroidismo. Se recomienda un control óptimo de las enfermedades concomitantes que influyan en la función tiroidea antes del inicio del tratamiento. Se recomienda una vigilancia inicial e ininterrumpida de la función tiroidea.

Neuropatía periférica

La lenalidomida está estructuralmente relacionada con la talidomida, de la que se sabe que provoca neuropatía periférica grave.

No se observó ningún aumento de la neuropatía periférica con lenalidomida en combinación con dexametasona o melfalán y prednisona o lenalidomida en monoterapia ni con el uso a largo plazo de lenalidomida para el tratamiento del mieloma múltiple de nuevo diagnóstico.

La combinación de lenalidomida con bortezomib intravenoso y dexametasona en pacientes con mieloma múltiple se asocia a una mayor frecuencia de la neuropatía periférica. La frecuencia fue inferior cuando el bortezomib se administró por vía subcutánea. Para obtener más información, ver sección 4.8 y la FT/RCP del bortezomib.

Reacción de exacerbación tumoral y síndrome de lisis tumoral

Dado que la lenalidomida tiene actividad antineoplásica, pueden producirse las complicaciones del síndrome de lisis tumoral (SLT). Se han notificado casos, incluyendo casos mortales, de SLT y Reacciones de Exacerbación Tumoral (RET) (ver sección 4.8). Los pacientes en riesgo de SLT y RET son los que presentan una alta carga tumoral antes del tratamiento. Es necesario actuar con precaución al introducir la lenalidomida en estos pacientes. Estos pacientes deben vigilarse con atención, especialmente durante el primer ciclo o el aumento escalonado de la dosis, y es necesario tomar las precauciones adecuadas.

•              Linfoma de células del manto

Se recomienda una vigilancia y evaluación cuidadosas para detectar RET. Los pacientes con linfoma de células del manto de Índice pronóstico internacional (International Prognostic Index, MIPI) elevado en el momento del diagnóstico o enfermedad voluminosa (al menos una lesión ≥7 cm en el diámetro más largo) en el momento inicial pueden presentar riesgo de RET. La reacción de exacerbación tumoral puede imitar la progresión de la enfermedad (PE). Los pacientes de los estudios MCL-002 y MCL-001 que experimentaron RET de grado 1 y 2 recibieron tratamiento con corticoesteroides, AINE y/o analgésicos opiáceos para manejar los síntomas de RET. La decisión de tomar medidas terapéuticas para la RET se debe tomar después de una atenta evaluación clínica de cada paciente (ver secciones 4.2 y 4.8).

•              Linfoma folicular

Se recomienda una vigilancia y evaluación cuidadosas para detectar RET. La exacerbación tumoral puede imitar la PE. Los pacientes que experimentaron RET de grado 1 y 2 recibieron tratamiento con corticoesteroides, AINE u analgésicos opiáceos para manejar los síntomas de RET. La decisión de tomar medidas terapéuticas para la RET se debe tomar después de una atenta evaluación clínica de cada paciente (ver secciones 4.2 y 4.8).

Se recomienda una vigilancia y evaluación cuidadosas para detectar SLT. Los pacientes deben estar bien hidratados y recibir profilaxis para el SLT, además de hacerse análisis bioquímicos semanales durante el primer ciclo o más, según esté indicado clínicamente (ver secciones 4.2 y 4.8).

Carga tumoral

•              Linfoma de células del manto

La lenalidomida no está recomendada para el tratamiento de pacientes con una alta carga tumoral si hay disponibles opciones de tratamiento alternativas.

Muerte prematura

En general, en el estudio MCL 002 se observó un aumento aparente de las muertes prematuras (en el plazo de 20 semanas). Los pacientes con una alta carga tumoral al inicio presentan mayor riesgo de muerte prematura; en el grupo de lenalidomida hubo 16/81 (20 %) muertes prematuras y en el grupo de control, 2/28 (7 %) muertes prematuras. Las cifras correspondientes de las 52 semanas fueron 32/81 (40 %) y 6/28 (21 %) (ver sección 5.1).

Acontecimientos adversos

En el estudio MCL 002, durante el ciclo de tratamiento 1, a 11/81 (14 %) pacientes con una alta carga tumoral del grupo de lenalidomida se les retiró el tratamiento, frente a 1/28 (4 %) del grupo de control. El motivo principal de la retirada del tratamiento en los pacientes con una alta carga tumoral durante el ciclo de tratamiento 1 del grupo de lenalidomida fueron los acontecimientos adversos, 7/11 (64 %).

Por tanto, los pacientes con una alta carga tumoral deben ser objeto de una vigilancia atenta para detectar reacciones adversas (ver sección 4.8) que incluya los signos de reacción de exacerbación tumoral (RET). Consulte la sección 4.2 para hallar los ajustes de la dosis para la RET. La alta carga tumoral se definió como al menos una lesión ≥5 cm de diámetro o 3 lesiones ≥3 cm. 

Reacciones alérgicas y reacciones cutáneas graves

Se han notificado casos de reacciones alérgicas, incluidos angioedema, reacción anafiláctica y reacciones cutáneas graves como SSJ, NET y DRESS, en pacientes tratados con lenalidomida (ver sección 4.8). Los médicos deben informar a los pacientes de los signos y síntomas de estas reacciones e indicarles que soliciten atención médica de inmediato si experimentan estos síntomas. La lenalidomida se debe suspender en caso de angioedema, reacción anafiláctica o erupción exfoliativa o vesicular o si se sospecha de SSJ, NET o DRESS, y no se debe reanudar tras la suspensión por estas reacciones. Debe considerarse la interrupción o suspensión de la lenalidomida por otras formas de reacción cutánea, en función de la gravedad. Los pacientes que sufrieron reacciones alérgicas durante el tratamiento con talidomida deben ser vigilados con atención, ya que se ha publicado una posible reacción cruzada entre la lenalidomida y la talidomida en la literatura. Los pacientes con antecedentes de erupción cutánea grave asociada al tratamiento con talidomida no deben recibir lenalidomida.

Segundos cánceres primarios

Se ha observado un aumento de los segundos cánceres primarios (SCP) en los ensayos clínicos en pacientes con mieloma múltiple tratados previamente que recibieron lenalidomida/dexametasona (1,38 por 100 años-persona) en comparación con los controles (1,38 por 100 años-persona). Los SCP no invasivos incluyen cánceres basocelulares o de células escamosas la piel. La mayoría de los SCP invasivos fueron tumores sólidos.

En los ensayos clínicos de pacientes con mieloma múltiple de nuevo diagnóstico no aptos para trasplante, se ha observado una tasa de incidencia de SCP hematológicos (casos de LMA, SMD) 4,9 veces superior en los pacientes que recibieron lenalidomida en combinación con melfalán y prednisona hasta la progresión (1,75 por 100 años-persona) en comparación con el melfalán en combinación con prednisona (0,36 por 100 años-persona).

Se ha observado una incidencia de SCP sólidos 2,12 veces superior en los pacientes que recibieron lenalidomida (9 ciclos) en combinación con melfalán y prednisona (1,57 por 100 años-persona) en comparación con el melfalán en combinación con prednisona (0,74 por 100 años-persona).

En los pacientes que recibieron lenalidomida en combinación con dexametasona hasta la progresión o durante 18 meses, la tasa de incidencia de SCP hematológicos (0,16 por 100 años-persona) no fue mayor que con talidomida en combinación con melfalán y prednisona (0,79 por 100 años-persona).

Se ha observado una tasa de incidencia de SCP sólidos 1,3 veces superior en los pacientes que recibieron lenalidomida en combinación con dexametasona hasta la progresión o durante 18 meses (1,58 por 100 años-persona) en comparación con la talidomida en combinación con melfalán y prednisona (1,19 por 100 años-persona).

En los pacientes recientemente diagnosticados de mieloma múltiple que recibieron lenalidomida en combinación con bortezomib y dexametasona, la tasa de incidencia de SCP hematológicos fue de 0,00–0,16 por 100 años-persona y la tasa de incidencia de SCP sólidos, de 0,21–1,04 por 100 años-persona.

El aumento del riesgo de segundos cánceres primarios asociados a la lenalidomida es relevante también en el contexto de MMND después de un trasplante de células madre. Aunque este riesgo todavía no se ha caracterizado completamente, se debe tener en cuenta a la hora de considerar y usar lenalidomida en este contexto.

La tasa de incidencia de cánceres hematológicos, sobre todo LMA, SMD y neoplasias malignas de linfocitos B (linfoma de Hodgkin incluido) fue de 1,31 por 100 años-persona en los grupos de lenalidomida y de 0,58 por 100 años-persona en los grupos de placebo (1,02 por 100 años-persona en los pacientes expuestos a lenalidomida después de TACM y 0,60 por 100 años-persona en los pacientes no expuestos a lenalidomida después de TACM). La tasa de incidencia de SCP sólidos fue de 1,36 por 100 años-persona en los grupos de lenalidomida y de 1,05 por 100 años-persona en los grupos de placebo (1,26 por 100 años-persona en los pacientes expuestos a lenalidomida después de TACM y 0,60 por 100 años-persona en los pacientes no expuestos a lenalidomida después de TACM).

El riesgo de aparición de SCP hematológico debe tenerse en cuenta antes de iniciar el tratamiento con lenalidomida en combinación con melfalán o inmediatamente después del uso de melfalán en dosis altas y TACM. Los médicos deben evaluar detenidamente a los pacientes antes y durante el tratamiento mediante cribado estándar de cáncer para detectar la aparición de SCP e instaurar el tratamiento que esté indicado.

Progresión a leucemia mieloide aguda en SMD de riesgo bajo e intermedio 1

•              Cariotipo

Las variables iniciales, entre las que incluye la citogenética compleja, están asociadas a progresión a LMA en los sujetos que dependen de las transfusiones y presentan una anomalía Del (5q). En un análisis combinado de dos ensayos clínicos de la lenalidomida en síndromes mielodisplásicos de riesgo bajo o intermedio 1, los sujetos que presentaban una citogenética compleja mostraron el riesgo acumulado de progresión a LMA a 2 años estimado más alto (38,6 %). La tasa de progresión a LMA a 2 años estimada en los pacientes con una anomalía aislada Del (5q) fue del 13,8 %, en comparación con el 17,3 % de los pacientes con Del (5q) y una anomalía citogenética adicional.

En consecuencia, se desconoce la relación beneficio/riesgo del tratamiento con lenalidomida cuando el SMD está asociado a Del (5q) y citogenética compleja. 

•              Estado de TP53

Una mutación de TP53 está presente en el 20 y el 25 % de los pacientes con SMD de bajo riesgo con Del 5q y se asocia a un mayor riesgo de progresión a leucemia mieloide aguda (LMA). En un análisis a posteriori de un ensayo clínico de la lenalidomida en síndromes mielodisplásicos de riesgo bajo o intermedio 1 (MDS 004), la tasa estimada de progresión a LMA a 2 años fue del 27,5 % en los pacientes con IHC p53 positiva (nivel de corte de la tinción nuclear fuerte del 1 %, mediante evaluación inmunohistoquímica de la proteína p53 como un sustituto del estado mutacional de TP53) y del 3,6 % en los pacientes con IHC p53 negativa (p = 0,0038) (ver sección 4.8).

Progresión a otros cánceres en el linfoma de células del manto

En el linfoma de células del manto, la LMA, los cánceres de linfocitos B y el cáncer de piel no melanómico (CPNM) constituyen riesgos identificados.

Segundos cánceres primarios en el linfoma folicular

En un estudio del LNHi recidivante/refractario que incluyó pacientes con linfoma folicular, no se observó un mayor riesgo de SCP en el grupo de lenalidomida/rituximab, en comparación con el grupo de placebo/rituximab. Hubo SCP hematológicos de la LMA en 0,29 por 100 años-persona en el grupo de lenalidomida/rituximab, en comparación con 0,29 por 100 años-persona en los pacientes que recibieron placebo/rituximab. La tasa de incidencia de SCP sólidos y hematológicos (excluyendo los cánceres de piel no melanómicos) fue de 0,87 por 100 años-persona en el grupo de lenalidomida/rituximab, en comparación con 1,17 por 100 años-persona en los pacientes que recibieron placebo/rituximab con un seguimiento de 30,59 meses de mediana (intervalo, de 0,6 a 50,9 meses).

Los cánceres de piel no melanómicos constituyen riesgos identificados y comprenden los carcinomas epidermoides de la piel o los carcinomas basocelulares.

Los médicos deben vigilar a los pacientes para detectar la aparición de SCP. Cuando se plantea un tratamiento con lenalidomida, debe tenerse en cuenta tanto el posible beneficio de la lenalidomida como el riesgo de SCP.

Trastornos hepáticos

Se ha notificado insuficiencia hepática, incluidos casos mortales, en pacientes tratados con lenalidomida en tratamientos de combinación: insuficiencia hepática aguda, hepatitis tóxica, hepatitis citolítica, hepatitis colestásica y hepatitis mixta colestásica/citolítica. Los mecanismos de la hepatotoxicidad grave provocada por el fármaco siguen siendo desconocidos, aunque, en algunos casos, son posibles factores de riesgo la enfermedad hepática vírica preexistente, un nivel inicial de enzimas hepáticas elevado y, posiblemente, el tratamiento con antibióticos.

Se han notificado con frecuencia pruebas de función hepática anormales que, por lo general, fueron asintomáticas y reversibles tras la interrupción de la administración. Una vez que los parámetros vuelven a la situación inicial, puede considerarse el tratamiento a una dosis más baja.

La lenalidomida se excreta por los riñones. Es importante ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal para evitar niveles plasmáticos que puedan aumentar el riesgo de más reacciones adversas hematológicas o hepatotoxicidad. Se recomienda vigilar la función hepática, especialmente cuando hay antecedentes de infección hepática vírica o concurrente o cuando la lenalidomida se combina con medicamentos que se sabe que están relacionados con disfunción hepática.

Infección con o sin neutropenia

Los pacientes con mieloma múltiple son más propensos a sufrir infecciones como la neumonía. Se ha observado una mayor tasa de infecciones con lenalidomida en combinación con dexametasona que con MPT en pacientes con MMND que no son aptos para trasplante, y con lenalidomida de mantenimiento en comparación con placebo en pacientes con MMND que habían recibido TACM. Se han producido infecciones de grado ≥3 en el contexto de neutropenia en menos de un tercio de los pacientes. Los pacientes con factores de riesgo de infección conocidos deben ser objeto de una estricta vigilancia. Es necesario indicar a todos los pacientes que soliciten atención médica de inmediato ante el primer signo de infección (p. ej., tos, fiebre, etc.), lo que permite un manejo temprano para reducir la gravedad.

Reactivación vírica

Se han notificado casos de reactivación vírica en pacientes tratados con lenalidomida, incluidos casos graves de herpes zóster o reactivación del virus de la hepatitis B (VHB).

Algunos de los casos de reactivación vírica han tenido un resultado mortal.

Algunos de los casos de reactivación del herpes zóster dieron lugar a herpes zóster diseminado, meningitis por herpes zóster o herpes zóster oftálmico que requirieron la retención temporal o la suspensión permanente del tratamiento con lenalidomida y un tratamiento antiviral adecuado.

En ocasiones infrecuentes se ha notificado reactivación de la hepatitis B en pacientes que recibieron lenalidomida y que anteriormente habían sido infectados por el virus de la hepatitis B (VHB). Algunos de estos casos progresaron a insuficiencia hepática aguda que dio lugar a la suspensión del tratamiento con lenalidomida y la instauración de un tratamiento antiviral adecuado. Es necesario determinar el estado del virus de la hepatitis B antes de iniciar el tratamiento con lenalidomida. En los pacientes que dan positivo para infección por el VHB, se recomienda consultar con un médico con experiencia en el tratamiento de la hepatitis B.

Se debe actuar precaución cuando se administra lenalidomida en pacientes previamente infectados por el VHB, incluidos los pacientes con anti HBc positivo pero HBsAg negativo. Estos pacientes deben ser objeto de una estricta vigilancia para detectar signos y síntomas de infección activa por el VHB durante todo el tratamiento.

Leucoencefalopatía multifocal progresiva

Se han notificado casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP), incluidos casos mortales, con lenalidomida. La LMP se ha notificado de algunos meses a varios años después de iniciar el tratamiento con lenalidomida. En general, los casos se han dado en pacientes tratados con dexametasona concomitante o que recibieron un tratamiento previo con otros medicamentos quimioterapéuticos inmunodepresores. Los médicos deben controlar a los pacientes a intervalos regulares y considerar la LMP en el diagnóstico diferencial de los pacientes con aparición o empeoramiento de síntomas neurológicos o signos o síntomas cognitivos o conductuales. Los pacientes también deben tener en cuenta informar del tratamiento a su pareja o cuidadores, ya que estos pueden notar síntomas de los que el paciente no es consciente.

La evaluación de la LMP debe estar basada en el examen neurológico, la resonancia magnética cerebral y el análisis de líquido cefalorraquídeo para detectar ADN del virus JC (VJC) mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR) o una biopsia cerebral con prueba para el VJC. Una PCR para detectar el VJC negativa no descarta LMP. Puede estar justificado realizar un seguimiento y evaluación adicionales si no se puede emitir un diagnóstico alternativo.

En caso de presunta LMP, debe suspenderse la administración posterior del tratamiento hasta descartar LMP. Si se confirma la LMP, la lenalidomida se debe suspender de forma permanente.

Pacientes con mieloma múltiple de nuevo diagnóstico

Hubo una tasa más alta de intolerancia (acontecimientos adversos de grado 3 o 4, acontecimientos adversos graves, suspensión) en pacientes con >75 años, estadio III en el ISS, estado funcional ECOG ≥2 o ACr <60 ml/min cuando la lenalidomida se administra en combinación. Los pacientes deben ser evaluados para determinar su capacidad de tolerar la lenalidomida en combinación, teniendo en cuenta la edad, el estadio III del ISS, el estado funcional ECOG ≥2 o ACr <60 ml/min (ver secciones 4.2 y 4.8).

Cataratas

Se han notificado cataratas con mayor frecuencia en los pacientes que recibieron lenalidomida en combinación con dexametasona, especialmente cuando se utilizó durante un tiempo prolongado. Se recomienda un control regular de la capacidad visual.

Excipientes

Lenalidomida Piramal cápsulas contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, deficiencia total de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

Este medicamento contiene menos de 23 mg de sodio (1 mmol) por cápsula; esto es, esencialmente “exento de sodio”.

Lenalidomida Piramal cápsulas contiene rojo allura AC (E129), que puede provocar reacciones alérgicas.

Puede provocar asma, especialmente en pacientes alérgicos al ácido acetilsalicílico.

Los fármacos eritropoyéticos u otros fármacos que pueden aumentar el riesgo de trombosis, tales como el tratamiento hormonal sustitutivo, se deben utilizar con precaución en los pacientes con mieloma múltiple que reciben lenalidomida con dexametasona (ver secciones 4.4 y 4.8).

Anticonceptivos orales

No se ha realizado ningún estudio de interacción con anticonceptivos orales. La lenalidomida no es un inductor enzimático. En un estudio in vitro con hepatocitos humanos, la lenalidomida a las diversas concentraciones analizadas no indujo CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4/5. Por lo tanto, no se prevé una inducción causante de reducción de la eficacia de los medicamentos, incluidos los anticonceptivos hormonales, si la lenalidomida se administra en monoterapia. Sin embargo, se sabe que la dexametasona es un inductor débil o moderado del CYP3A4, y es probable que también afecte a otras enzimas, así como a los transportadores. No puede descartarse que la eficacia de los anticonceptivos orales se reduzca durante el tratamiento. Deben tomarse medidas efectivas para evitar el embarazo (ver secciones 4.4 y 4.6).

Warfarina

La administración concomitante de varias dosis de 10 mg de lenalidomida no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética de una dosis única de R- y S-warfarina. La administración concomitante de una única dosis de 25 mg de warfarina no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética de la lenalidomida. Sin embargo, no se sabe si hay alguna interacción durante el uso clínico (tratamiento concomitante con dexametasona). La dexametasona es un inductor enzimático débil o moderado y no se conoce su efecto en la warfarina. Se recomienda una vigilancia estrecha de la concentración de warfarina durante el tratamiento.

Digoxina

La administración concomitante con lenalidomida 10 mg una vez al día incrementó la exposición plasmática de digoxina (0,5 mg, dosis única) en el 14 %, con un IC (intervalo de confianza) del 90 % [0,52 %-28,2 %]. Se desconoce si el efecto será diferente en el uso clínico (dosis más altas de lenalidomida y tratamiento concomitante con dexametasona). Por lo tanto, se recomienda vigilar la concentración de digoxina durante el tratamiento con lenalidomida.

Estatinas

Hay un mayor riesgo de rabdomiólisis cuando se administran estatinas con lenalidomida, que puede ser simplemente aditivo. Está justificado reforzar la vigilancia clínica y analítica, especialmente durante las primeras semanas de tratamiento.

Dexametasona

La administración concomitante de una o varias dosis de dexametasona (40 mg una vez al día) no tiene ningún efecto clínico relevante en la farmacocinética de varias dosis de lenalidomida (25 mg una vez al día).

Interacciones con los inhibidores de la glicoproteína P (P-gp)

In vitro, la lenalidomida es un sustrato de la gp-P, pero no un inhibidor de la gp-P. La administración concomitante de varias dosis de quinidina, un potente inhibidor de la gp-P, (600 mg, dos veces al día) o de temsirolimus, un inhibidor/sustrato moderado de la gp-P, (25 mg) no tiene ningún efecto clínico relevante en la farmacocinética de la lenalidomida (25 mg). La administración concomitante de lenalidomida no altera la farmacocinética del temsirolimus.

Dado su potencial teratógeno, la lenalidomida debe prescribirse dentro de un Programa de prevención del embarazo (ver sección 4.4) a menos que haya pruebas fiables de que el paciente no tiene capacidad de gestacion.

Mujeres en edad fértil/Anticoncepción en hombres y mujeres

Las mujeres en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo efectivo. Si se produce un embarazo en una mujer tratada con lenalidomida, es necesario interrumpir el tratamiento y derivar a la paciente a un médico especializado o experimentado en teratogenia para evaluación y asesoramiento. Si se produce un embarazo en la pareja de un paciente de sexo masculino que toma lenalidomida, se recomienda derivar a la pareja de sexo femenino a un médico especializado o experimentado en teratogenia para evaluación y asesoramiento.

La lenalidomida está presente en el semen humano a niveles extremadamente bajos durante el tratamiento y no es detectable en el semen humano 3 días después de interrumpir el producto en sujetos sanos (ver sección 5.2). Como precaución, y teniendo en cuenta las poblaciones especiales con tiempo de eliminación prolongado como la insuficiencia renal, todos los pacientes de sexo masculino que tomen lenalidomida deben usar preservativos durante la totalidad del tratamiento, durante la interrupción de la dosis y durante 1 semana después de la finalización del tratamiento si su pareja está embarazada o en edad fértil y no usa métodos anticonceptivos.

Embarazo

La lenalidomida está estructuralmente relacionada con la talidomida. La talidomida es un principio activo con efectos teratógenos graves conocidos en humanos que provoca anomalías congénitas potencialmente mortales.

En monos, la lenalidomida provocó malformaciones similares a las descritas con talidomida (ver sección 5.3). Por lo tanto, se prevé que la lenalidomida tenga efectos teratógenos y la lenalidomida está contraindicada durante el embarazo (ver sección 4.3).

Lactancia

Se desconoce si la lenalidomida se excreta en la leche materna. Por lo tanto, debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento con lenalidomida.

Fertilidad

Un estudio de fertilidad en ratas con dosis de lenalidomida de hasta 500 mg/kg (aproximadamente de 200 a 500 veces la dosis humana de 25 mg y 10 mg respectivamente, basada en el área de superficie corporal) no produjo efectos adversos sobre la fertilidad ni toxicidad parental.

La influencia de la lenalidomida sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña o moderada. Se ha notificado fatiga, mareos, somnolencia, vértigo y visión borrosa con el uso de lenalidomida. Por lo tanto, se recomienda actuar con precaución al conducir o utilizar máquinas.

Resumen del perfil de seguridad

Pacientes con mieloma múltiple de nuevo diagnóstico que han recibido TACM tratados con lenalidomida en mantenimiento

Se ha aplicado una estrategia conservadora para determinar las reacciones adversas en el CALGB 100104. Las reacciones adversas descritas en la tabla 1 incluyeron los acontecimientos notificados después de HDM/TACM, así como los acontecimientos del periodo de tratamiento de mantenimiento. Un segundo análisis que identificó los acontecimientos producidos después del inicio del tratamiento de mantenimiento indica que las frecuencias descritas en la tabla 1 pueden ser mayores que las observadas realmente durante el periodo de tratamiento de mantenimiento. En el IFM 2005?02, las reacciones adversas fueron del periodo de tratamiento de mantenimiento únicamente.

Las reacciones adversas graves que se observaron con más frecuencia (≥5 %) con mantenimiento con lenalidomida que con placebo fueron:

•               Neumonía (10,6 %; término combinado) en el IFM 2005?02

•               Infección pulmonar (9,4 % [9,4 % después del inicio del tratamiento de mantenimiento]) en el CALGB 100104

En el estudio IFM 2005?02, las reacciones adversas observadas con más frecuencia con el mantenimiento con lenalidomida que con placebo fueron neutropenia (60,8 %), bronquitis (47,4 %), diarrea (38,9 %), nasofaringitis (34,8 %), espasmos musculares (33,4 %), leucopenia (31,7 %), astenia (29,7 %), tos (27,3 %), trombocitopenia (23,5 %), gastroenteritis (22,5 %) y pirexia (20,5 %).

En el estudio CALGB 100104, las reacciones adversas observadas con más frecuencia con el mantenimiento con lenalidomida que con placebo fueron neutropenia (79,0 % [71,9 % después del inicio del tratamiento de mantenimiento]) y trombocitopenia (72,3 % [61,6 %]), diarrea (54,5 % [46,4 %]), erupción cutánea (31,7 % [25,0 %]), infección de las vías respiratorias altas (26,8 % [26,8 %]), fatiga (22,8 % [17,9 %]), leucopenia (22,8 % [18.8 %]) y anemia (21,0 % [13,8 %]).

Pacientes con mieloma múltiple de nuevo diagnóstico que no son aptos para trasplante tratados con lenalidomida en combinación con bortezomib y dexametasona

En el estudio SWOG S0777, las reacciones adversas graves observadas con más frecuencia (≥5 %) con lenalidomida en combinación con bortezomib intravenoso y dexametasona  que con lenalidomida en combinación con dexametasona fueron:

•               Hipotensión (6,5 %), infección pulmonar (5,7 %), deshidratación (5,0 %)

Las reacciones adversas observadas con más frecuencia con lenalidomida en combinación con bortezomib y dexametasona que con lenalidomida en combinación con dexametasona fueron: Fatiga (73,7 %), neuropatía periférica (71,8 %), trombocitopenia (57,6 %), estreñimiento (56,1 %), hipocalcemia (50,0 %).

Pacientes con mieloma múltiple de nuevo diagnóstico que no son aptos para trasplante tratados con lenalidomida en combinación con dexametasona en dosis bajas

Las reacciones adversas graves observadas con más frecuencia (≥5 %) con lenalidomida en combinación con dexametasona en dosis bajas (Rd y Rd18) que con melfalán, prednisona y talidomida (MPT) fueron:

• Neumonía (9,8 %)

• Insuficiencia renal (incluida aguda) (6,3 %)

La reacciones adversas observadas con más frecuencia con Rd o Rd18 que con MPT fueron: diarrea (45,5 %), fatiga (32,8 %), dolor de espalda (32,0 %), astenia (28,2 %), insomnio (27,6 %), erupción cutánea (24,3 %), disminución del apetito (23,1 %), tos (22,7 %), pirexia (21,4 %) y espasmos musculares (20,5 %).

Pacientes con mieloma múltiple de nuevo diagnóstico que no son aptos para trasplante tratados con lenalidomida en combinación con melfalán y prednisona

Las reacciones adversas graves observadas con más frecuencia (≥5 %) con melfalán, prednisona y lenalidomida, seguidos de lenalidomida en mantenimiento (MPR+R) o melfalán, prednisona y lenalidomida, seguidos de placebo (MPR+p) que con melfalán, prednisona y placebo seguidos de placebo (MPp+p) fueron:

• Neutropenia febril (6,0 %)

• Anemia (5,3 %)

Las reacciones adversas observadas con más frecuencia con MPR+R o MPR+p que con MPp+p fueron: neutropenia (83,3 %), anemia (70,7 %), trombocitopenia (70,0 %), leucopenia (38,8 %), estreñimiento (34,0 %), diarrea (33,3 %), erupción cutánea (28,9 %), pirexia (27,0 %), edema periférico (25,0 %), tos (24,0 %), disminución del apetito (23,7 %) y astenia (22,0 %).

Pacientes con mieloma múltiple con al menos un tratamiento previo

En dos estudios de fase III controlados con placebo, 353 pacientes con mieloma múltiple fueron expuestos a la combinación de lenalidomida/dexametasona y 351 a la combinación de placebo/dexametasona.

Las reacciones adversas más graves observadas con mayor frecuencia en la combinación de lenalidomida/dexametasona que en la combinación de placebo/dexametasona fueron:

• Tromboembolismo venoso (trombosis venosa profunda, embolismo pulmonar) (ver sección 4.4)

• Neutropenia de grado 4 (ver sección 4.4).

Las reacciones adversas observadas que se dieron con más frecuencia con lenalidomida y dexametasona que con placebo y dexametasona en los ensayos clínicos del mieloma múltiple agrupados (MM?009 y MM?010) fueron fatiga (43,9 %), neutropenia (42,2 %), estreñimiento (40,5 %), diarrea (38,5 %), calambre muscular (33.4 %), anemia (31,4 %), trombocitopenia (21,5 %) y erupción cutánea (21,2 %).

Síndromes mielodisplásicos

El perfil de seguridad general de la lenalidomida en los pacientes con síndromes mielodisplásicos se basa en datos de un total de 286 pacientes de un estudio de fase II y un estudio de fase III (ver sección 5.1). En la fase II, los 148 pacientes estaban en tratamiento con lenalidomida. En el estudio de fase III, 69 pacientes recibieron lenalidomida 5 mg, 69 pacientes recibieron lenalidomida 10 mg y 67 pacientes recibieron placebo durante la fase doble ciego del estudio.

La mayoría de las reacciones adversas tendían a ocurrir durante las primeras 16 semanas de tratamiento con lenalidomida.

Las reacciones adversas graves incluyen:

• Tromboembolismo venoso (trombosis venosa profunda, embolismo pulmonar) (ver sección 4.4)

• Neutropenia de grado 3 o 4, neutropenia febril y trombocitopenia de grado 3 o 4 (ver sección 4.4).

Las reacciones adversas observadas con más frecuencia que se dieron con mayor frecuencia en los grupos de lenalidomida en comparación con el grupo de control en el estudio de fase III fueron neutropenia (76,8 %), trombocitopenia (46,4 %), diarrea (34,8 %), estreñimiento (19,6 %), náuseas (19,6 %), prurito (25,4 %), erupción cutánea (18,1 %), fatiga (18,1 %) y espasmos musculares (16,7 %).

Linfoma de células del manto

El perfil de seguridad global de la lenalidomida en los pacientes con linfoma de células del manto se basa en los datos de 254 pacientes del estudio de fase II controlado y aleatorizado MCL?002 (ver sección 5.1).

Además, las reacciones adversas al fármaco del estudio de apoyo MCL-001 se han incluido en la tabla 3.

Las reacciones adversas graves observadas con más frecuencia en el estudio MCL?002 (con una diferencia de al menos 2 puntos porcentuales) en el grupo de lenalidomida en comparación con el grupo de control fueron:

•               Neutropenia (3,6 %)

•               Embolismo pulmonar (3,6 %)

•               Diarrea (3,6 %)

Las reacciones adversas observadas con mayor frecuencia que fueron más frecuentes en el grupo de lenalidomida en comparación con el grupo de control en el estudio MCL?002 fueron neutropenia (50,9 %), anemia (28,7 %), diarrea (22,8 %), fatiga (21,0 %), estreñimiento (17,4 %), pirexia (16,8 %) y erupción cutánea (incluida dermatitis alérgica) (16,2 %).

En general, en el estudio MCL?002 se observó un aumento aparente de las muertes prematuras (en el plazo de 20 semanas). Los pacientes con una alta carga tumoral al inicio presentan mayor riesgo de muerte prematura; en el grupo de lenalidomida hubo 16/81 (20 %) muertes prematuras y en el grupo de control, 2/28 (7 %) muertes prematuras. Las cifras correspondientes de las 52 semanas fueron 32/81 (39,5 %) y 6/28 (21 %) (ver sección 5.1).

Durante el ciclo de tratamiento 1, a 11/81 (14 %) pacientes con una alta carga tumoral del grupo de lenalidomida se les retiró el tratamiento, frente a 1/28 (4 %) del grupo de control. El motivo principal de la retirada del tratamiento en los pacientes con una alta carga tumoral durante el ciclo de tratamiento 1 del grupo de lenalidomida fueron los acontecimientos adversos, 7/11 (64 %). La alta carga tumoral se definió como al menos una lesión ≥5 cm de diámetro o 3 lesiones ≥3 cm.

Linfoma folicular

El perfil de seguridad global de la lenalidomida en combinación con rituximab en los pacientes con linfoma folicular tratados previamente se basa en los datos de 294 pacientes del estudio de fase III controlado y aleatorizado NHL-007. Además, las reacciones adversas al fármaco del estudio de apoyo NHL-008 se han incluido en la tabla 5.

Las reacciones adversas graves observadas con más frecuencia (con una diferencia de al menos 1 punto porcentual) en el estudio NHL-007 en el grupo de lenalidomida/rituximab en comparación con el grupo de placebo/rituximab fueron:

• Neutropenia febril (2,7 %)

• Embolismo pulmonar (2,7 %)

• Neumonía (2,7 %)

En el estudio NHL-007, las reacciones adversas observadas con más frecuencia en el grupo de lenalidomida/rituximab en comparación con el grupo de placebo/rituximab (con al menos una frecuencia el 2 % superior entre los grupos) fueron

neutropenia (58,2 %), diarrea (30,8 %), leucopenia (28,8 %), estreñimiento (21,9 %), tos (21,9 %) y fatiga (21,9 %).

Tabla de reacciones adversas

A continuación se dan las reacciones adversas observadas en pacientes tratados con lenalidomida por la clasificación de órganos del sistema y la frecuencia. Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden de gravedad decreciente. Las categorías de frecuencia se definen como: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100), raras (≥1/10 000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Las reacciones adversas se han incluido en la categoría correspondiente de la tabla siguiente según la mayor frecuencia observada en cualquiera de los ensayos clínicos principales.

Resumen tabulado de la monoterapia en el MM

La tabla siguiente se deriva de los datos recopilados durante los estudios en pacientes con MMND que recibieron TACM y mantenimiento con lenalidomida. Los datos no se ajustaron en función de la mayor duración del tratamiento en los grupos que contenían lenalidomida que continuaron hasta la progresión de la enfermedad frente a los grupos de placebo en los estudios pivotales del mieloma múltiple (ver sección 5.1).

Tabla 1. RAM notificadas en los ensayos clínicos en pacientes con mieloma múltiple tratados con mantenimiento con lenalidomida

◊ Reacciones adversas notificadas como graves en los ensayos clínicos en pacientes con MMND que habían recibido un TACM

* Se aplica a las reacciones adversas graves al fármaco únicamente

^ Ver sección 4.8 Descripción de algunas reacciones adversas

a El término de AA combinado “neumonía” incluye los TP siguientes: Bronconeumonía, neumonía lobular, neumonía por Pneumocystis jiroveci, neumonía, neumonía por Klebsiella, neumonía por legionela, neumonía por micoplasma, neumonía estreptocócica, neumonía vírica, trastorno pulmonar, neumonitis

b El término de AA combinado “sepsis” incluye los TP siguientes: Sepsis bacteriana, sepsis neumocócica, shock séptico, sepsis por estafilococos

c El término de AA combinado “neuropatía periférica” incluye los siguientes términos preferentes (TP): Neuropatía periférica, Neuropatía sensitiva periférica, polineuropatía

d El término de AA combinado “trombosis venosa profunda” incluye los TP siguientes: Trombosis venosa profunda, trombosis, trombosis venosa

Resumen tabulado del tratamiento de combinación en el MM

La tabla siguiente se deriva de los datos recopilados durante los estudios del mieloma múltiple con tratamiento de combinación. Los datos no se ajustaron en función de la mayor duración del tratamiento en los grupos que contenían lenalidomida que continuaron hasta la progresión de la enfermedad frente a los grupos de referencia en los estudios fundamentales del mieloma múltiple (ver sección 5.1).

Tabla 2. RAM notificadas en los estudios clínicos en pacientes con mieloma múltiple tratados con lenalidomida en combinación con bortezomib y dexametasona, dexametasona o melfalán y prednisona

◊◊Reacciones adversas notificadas como graves en los ensayos clínicos en pacientes con MMND que recibieron lenalidomida en combinación con bortezomib y dexametasona

^ Ver sección 4.8 Descripción de algunas reacciones adversas

◊ Reacciones adversas notificadas como graves en los ensayos clínicos en pacientes con mieloma múltiple tratados con lenalidomida en combinación con dexametasona o con melfalán y prednisona

+ Se aplica a las reacciones adversas graves al fármaco únicamente

* En los ensayos clínicos se notificó cáncer epidermoide de la piel en pacientes tratados previamente con lenalidomida/dexametasona en comparación con los controles

** Se notificó carcinoma epidermoide de la piel en un ensayo clínico en pacientes con mieloma múltiple de diagnóstico reciente con lenalidomida/dexametasona en comparación con los controles

Resumen tabulado de la monoterapia

Las tablas siguientes se derivan de los datos recopilados durante los principales estudios en monoterapia para síndromes mielodisplásicos y linfoma de células del manto.

Tabla 3. RAM notificadas en los ensayos clínicos en pacientes con síndromes mielodisplásicos tratados con mantenimiento con lenalidomida

^ ver sección 4.8 Descripción de algunas reacciones adversas

◊ Acontecimientos adversos notificados como graves en los ensayos clínicos de los síndromes mielodisplásicos

~ La alteración del estado de ánimo se notificó como acontecimiento adverso grave frecuente en un estudio de fase III de los síndromes mielodisplásicos estudio; no se notificó como acontecimiento adverso de grado 3 o 4

Algoritmo aplicado para la inclusión en la FT/RCP: Todas las RAM capturadas por el algoritmo del estudio de fase III están incluidas en la FT/RCP de la UE. Para estas RAM, se realizó una verificación adicional de la frecuencia de las RAM capturadas por el algoritmo del estudio de fase II y, si la frecuencia de las RAM en el estudio de fase II fue mayor que en el estudio de fase III, el acontecimiento se incluyó en la FT/RCP de la UE a la frecuencia observada en el estudio de fase II.

# Algoritmo aplicado a los síndromes mielodisplásicos:

•               El estudio de fase III de los síndromes mielodisplásicos (doble ciego, población de seguridad, hay diferencias entre la lenalidomida 5/10 mg y el placebo por pauta posológica inicial en al menos 2 sujetos)

o               Todos los acontecimientos adversos surgidos durante el tratamiento con ≥5 % de los sujetos en tratamiento con lenalidomida y una diferencia de al menos el 2 % en la proporción entre lenalidomida y placebo

o               Todos los acontecimientos adversos surgidos durante el tratamiento de grado 3 o 4 en el 1 % de los sujetos en tratamiento con lenalidomida y al menos el 1 % de diferencia en la proporción entre lenalidomida y placebo

o               Todos los acontecimientos adversos graves surgidos durante el tratamiento en el 1 % de los sujetos en tratamiento con lenalidomida y al menos el 1 % de diferencia en la proporción entre lenalidomida y placebo

•               Estudio de fase II de los síndromes mielodisplásicos

o               Todos los acontecimientos adversos surgidos durante el tratamiento con ≥5 % de los sujetos tratados con lenalidomida

o               Todos los acontecimientos adversos surgidos durante el tratamiento de grado 3 o 4 en el 1 % de los sujetos tratados con lenalidomida

o               Todos los acontecimientos adversos graves surgidos durante el tratamiento en el 1 % de los sujetos tratados con lenalidomida

Tabla 4. RAM notificadas en los ensayos clínicos en pacientes con linfoma de células del manto tratados con lenalidomida

^ ver sección 4.8 Descripción de algunas reacciones adversas

◊ Acontecimientos adversos notificados como graves en los ensayos clínicos del linfoma de células del manto. Algoritmo aplicado para el linfoma de células del manto:

•               Estudio de fase II controlado del linfoma de células del manto

o               Todos los acontecimientos adversos surgidos durante el tratamiento con ≥5 % de los sujetos del grupo de lenalidomida y al menos el 2 % de diferencia en la proporción entre la lenalidomida y el grupo de control

o               Todos los acontecimientos adversos surgidos durante el tratamiento de grado 3 o 4 en ≥1 % de los sujetos del grupo de lenalidomida y al menos el 1,0 % de diferencia en la proporción entre la lenalidomida y el grupo de control

o               Todos los acontecimientos adversos graves surgidos durante el tratamiento en ≥1 % de los sujetos del grupo de lenalidomida y al menos el 1,0 % de diferencia en la proporción entre la lenalidomida y el grupo de control

•               Estudio de fase II con un único grupo del linfoma de células del manto

o               Todos los acontecimientos adversos surgidos durante el tratamiento con ≥5 % de los sujetos

o               Todos los acontecimientos adversos surgidos durante el tratamiento de grado 3 o 4 notificados en 2 sujetos o más

o               Todos los acontecimientos adversos graves surgidos durante el tratamiento notificados en 2 sujetos o más

Resumen tabulado del tratamiento de combinación en el LF

La tabla siguiente se deriva de los datos recopilados durante los estudios principales (NHL-007 y NHL-008) con lenalidomida en combinación con rituximab en pacientes con linfoma folicular.

Tabla 5: RAM notificadas en los ensayos clínicos en pacientes con linfoma folicular tratados con lenalidomida en combinación con rituximab             

^ver sección 4.8 Descripción de algunas reacciones adversas

Algoritmo aplicado para el linfoma folicular:

Ensayo controlado de fase III:

o              RAM de NHL-007: Todos los AA surgidos durante el tratamiento con ≥5,0 % de los sujetos del grupo de lenalidomida/rituximab y al menos una frecuencia (%) el 2,0 % superior en el grupo de Len en comparación con el grupo de control - (población de seguridad)

o              RAM de grado 3/4 de NHL-007: Todos los AA surgidos durante el tratamiento de grado 3 o grado 4 con al menos el 1,0 % de los sujetos del grupo de lenalidomida/rituximab y una incidencia al menos el 1,0 % superior en el grupo de lenalidomida en comparación con el grupo de control - (población de seguridad)

o              RAM graves de NHL-007: Todos los AA graves surgidos durante el tratamiento con al menos el 1 % de los sujetos del grupo de lenalidomida/rituximab y una frecuencia al menos el 1,0 % superior en el grupo de lenalidomida/rituximab en comparación con el grupo de control - (población de seguridad)

Ensayo de fase III del LF con un solo grupo:

o              RAM de NHL-008: Todos los acontecimientos adversos surgidos durante el tratamiento con ≥5,0 % de los sujetos

o               RAM de grado 3/4 de NHL-008: Todos los acontecimientos adversos surgidos durante el tratamiento de grado 3/4 notificados en ≥1,0 % de los sujetos

o               RAM de NHL-008: Todos los acontecimientos adversos graves surgidos durante el tratamiento notificados en ≥1,0 % de los sujetos

◊Acontecimientos adversos notificados como graves en los ensayos clínicos del linfoma folicular

+ Se aplica a las reacciones adversas graves al fármaco únicamente

* La erupción cutánea incluye el TP de erupción cutánea y erupción cutánea maculopapular

**La leucopenia incluye el TP de leucopenia y de descenso del recuento de leucocitos

***La linfopenia incluye el TP de linfopenia y de descenso del recuento de linfocitos

Resumen tabulado de las reacciones adversas poscomercialización

Además de las reacciones adversas anteriores identificadas en los ensayos clínicos pivotales, la tabla siguiente se deriva de los datos recopilados a partir de los datos poscomercialización.

Tabla 6. RAM notificadas en el uso poscomercialización en pacientes tratados con lenalidomida

^ ver sección 4.8 Descripción de algunas reacciones adversas

Descripción de algunas reacciones adversas

Teratogenicidad

La lenalidomida está estructuralmente relacionada con la talidomida. La talidomida es un principio activo con efectos teratógenos graves conocidos en humanos que provoca anomalías congénitas potencialmente mortales. En monos, la lenalidomida provocó malformaciones similares a las descritas con talidomida (ver secciones 4.6 y 5.3). Si se toma lenalidomida durante el embarazo, se prevén efectos teratógenos en humanos.

Neutropenia y trombocitopenia

•               Mieloma múltiple de nuevo diagnóstico: pacientes que han recibido TACM tratados con mantenimiento con lenalidomida

El mantenimiento con lenalidomida después de TACM está asociado a una mayor frecuencia de neutropenia de grado 4 en comparación con el placebo de mantenimiento (32,1 % frente a 26,7 % [16,1 % frente a 1,8 % tras el inicio del tratamiento de mantenimiento] en CALGB 100104 y 16,4 % frente a 0,7 % en IFM 2005?02 respectivamente). Se notificaron AA surgidos durante el tratamiento de neutropenia causante de suspensión de la lenalidomida en el 2,2 % de los pacientes en el CALGB 100104 y el 2,4 % de los pacientes en el IFM 2005?02 respectivamente. Se notificó neutropenia febril de grado 4 a frecuencias similares en los grupos de mantenimiento con lenalidomida y en los grupos de mantenimiento con placebo en ambos estudios (0,4 % frente a 0,5 % [0,4 % frente a 0,5 % tras el inicio del tratamiento de mantenimiento] en el CALGB 100104 y 0,3 % frente a 0 % en el IFM 2005?02 respectivamente).

El mantenimiento con lenalidomida después de TACM está asociado a una mayor frecuencia de trombocitopenia de grado 3 o 4 en comparación con el mantenimiento con placebo (37,5 % frente a 30,3 % [17,9 % frente a 4,1 % tras el inicio del mantenimiento en el tratamiento] en CALGB 100104 y 13,0 % frente a 2,9 % en IFM 2005?02 respectivamente).

•              Pacientes con mieloma múltiple de nuevo diagnóstico que no son aptos para trasplante y reciben lenalidomida en combinación con bortezomib y dexametasona

Se observó neutropenia de grado 4 en el grupo de RVd en menor medida que en el grupo de Rd comparador(2,7 % frente a 5,9 %) en el estudio SWOG S0777. Se notificó neutropenia febril de grado 4 a frecuencias similares en el grupo de RVd en comparación con el grupo de Rd (0,0 % frente a 0,4 %).