LITAK 2 mg/ml SOLUCION INYECTABLE   

Cada ml de solución contiene 2 mg de cladribina (2-CdA). Cada vial contiene 10 mg de cladribina en 5 ml de solución.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Solución inyectable.

Solución transparente e incolora.

LITAK está indicado para el tratamiento de la leucemia de células pilosas.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Embarazo y lactancia.

Pacientes menores de 18 años.

Insuficiencia renal de moderada a grave (depuración de creatinita ≤ 50 ml/min) o con insuficiencia hepática de moderada a grave (clasificación de Child ≥ 6) (ver también sección 4.4).

Uso concomitante de otros medicamentos mielosupresores.

La cladribina es un antineoplásico e inmunosupresor que puede provocar reacciones adversas tóxicas de importancia considerable, tales como una mielosupresión e inmunosupresión, linfocitopenia prolongada e infecciones oportunistas. Los pacientes bajo tratamiento con la cladribina deben ser controlados permanentemente para detectar todo signo de toxicidad hematológica y no hematológica.

Se aconseja proceder con especial precaución y evaluar cuidadosamente los riesgos y beneficios de la administración de cladribina en pacientes con un mayor riesgo de infección, de insuficiencia o de infiltración medular manifiesta, en aquéllos que hayan recibido tratamientos mielosupresores previos, así como en personas con insuficiencia renal o hepática sospechada o manifiesta. Los pacientes con una infección activa deben ser tratados de esta afección subyacente antes de recibir tratamiento con cladribina. Si bien no se recomienda por lo general una profilaxis contra la infección, ésta puede ser aconsejable antes del tratamiento con cladribina en pacientes con sistema inmunológico comprometido o en pacientes con una agranulocitosis de fondo.

Ante la aparición de signos de toxicidad grave, el médico debería considerar la posibilidad de postergar o interrumpir el tratamiento con el medicamento hasta que se resuelvan las complicaciones graves. En el caso de infecciones, se debe iniciar un tratamiento antibiótico adecuado.

Se recomienda administrar a pacientes tratados con cladribina productos/componentes de células sanguíneas irradiadas para prevenir una reacción de rechazo injerto frente a huésped, relacionada con las transfusiones (Ta-GVHD).

Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP)

Se han notificado casos de LMP, algunos de ellos mortales, con la cladribina. La LMP se notificó entre 6 meses y varios años después del tratamiento con cladribina. En algunos de estos casos se ha descrito una asociación con linfopenia prolongada. Los médicos deben tener en cuenta la LMP en el diagnóstico diferencial de los pacientes con signos o síntomas neurológicos, cognitivos o conductuales nuevos o que hayan empeorado.

La evaluación propuesta de la LMP comprende una consulta de neurología, resonancia magnética del cerebro y análisis de líquido cefalorraquídeo en busca de ADN del virus JC (VJC) mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR) o una biopsia cerebral con análisis de VJC. Un resultado negativo en la PCR del VJC no descarta la LMP. Si no es posible establecer un diagnóstico alternativo, puede estar justificado continuar con el seguimiento y la evaluación. Los pacientes con sospecha de LMP no  deben recibir más tratamiento con cladribina.

Tumores malignos secundarios

Como ocurre con todos los análogos de nucleósidos, el tratamiento con cladribina está asociado a una mielosupresión y a una inmunosupresión profunda y prolongada. El tratamiento con estas sustancias está asociado a la aparición de tumores malignos secundarios. Tumores secundarios pueden aparecer en pacientes con leucemia de células pilosas. Su frecuencia varía ampliamente del 2% al 21%. El mayor riesgo se presenta a los 2 años del diagnóstico, con una mediana de entre 40 y 66 meses. Las frecuencias acumulativas de tumores malignos secundarios después del diagnóstico de una leucemia de células pilosas son del 5% después de 5 años, del 10–12% después de 10 años y del 13–14% después de 15 años, respectivamente. Después del tratamiento con cladribina, la incidencia de tumores malignos secundarios es del 0% al 9,5% después de una mediana de periodo de observación de 2,8 a 8,5 años. La frecuencia de aparición de tumores malignos secundarios después de un tratamiento con LITAK fue del 3,4% en los 232 pacientes con leucemia de células pilosas tratados durante un periodo de 10 años. La mayor incidencia de tumores malignos secundarios con LITAK fue del 6,5% después de una mediana de seguimiento de 8,4 años. Por tal razón, los pacientes tratados con cladribina deben ser controlados regularmente.

Toxicidad hematológica

Durante el primer mes siguiente al tratamiento, la mielosupresión es más notable y pueden ser necesarias transfusiones de eritrocitos o de plaquetas. Los pacientes con síntomas de depresión medular deben ser tratados con precaución, ya que cabe esperar que este fenómeno se acentúe. Hay que evaluar cuidadosamente los riesgos y los beneficios terapéuticos en pacientes con infecciones activas o sospechadas. En pacientes con una infiltración medular relacionada con la enfermedad o con antecedentes de tratamiento mielosupresor aumenta el riesgo de mielotoxicidad grave e inmunodepresión prolongada. En esos casos son precisos la reducción de la dosis y el control regular del paciente. La pancitopenia es normalmente reversible, y la intensidad de la aplasia medular depende de la dosis. Cabe esperar una mayor incidencia de infecciones oportunistas durante el tratamiento y 6 meses después de la terapia con cladribina. Un control regular y meticuloso del conteo de células sanguíneas es esencial durante el tratamiento y 2 a 4 meses después de la terapia con cladribina, para detectar posibles reacciones adversas y las consiguientes complicaciones (anemia, neutropenia, trombocitopenia, infecciones, hemólisis o hemorragias), y para vigilar la recuperación hematológica. Fiebre de origen desconocido suele aparecer en pacientes tratados por leucemia de células pilosas.

Esta fiebre se manifiesta con mayor frecuencia durante las primeras 4 semanas de tratamiento. El origen de estos episodios febriles debe ser investigado mediante análisis de laboratorio y estudios radiológicos. Menos de una tercera parte de estos accesos febriles está asociada a una infección documentada. En caso de fiebre relacionada con infecciones o una agranulocitosis, está indicado un tratamiento con antibióticos.

Insuficiencia renal y hepática

No se dispone de datos fiables sobre el uso de LITAK en pacientes con insuficiencia renal o hepática. La experiencia clínica es muy limitada, y todavía no se ha establecido la seguridad de LITAK en estos pacientes (ver las secciones 4.3 y 5.2).

En los pacientes con insuficiencia hepática o renal, conocida o sospechada, es necesario un tratamiento muy cuidadoso. Se aconseja una evaluación periódica de las funciones renal y hepática, si está clínicamente indicado, de todos los pacientes tratados con LITAK.

Pacientes de edad avanzada

Los pacientes de edad avanzada deben recibir tratamiento después de una evaluación individual y una adecuada valoración de los recuentos sanguíneos, y de las funciones renal y hepática. El riesgo requiere una evaluación individual en cada caso (ver sección 4.2).

Prevención del síndrome de lisis tumoral

En los pacientes con una elevada carga tumoral deben iniciarse, 24 horas antes de comenzar con la quimioterapia, un tratamiento profiláctico con alopurinol para controlar los niveles séricos del ácido úrico así como una hidratación adecuada o incrementada. Se recomienda una dosis oral diaria de 100 mg de alopurinol durante 2 semanas. En caso de acumulación de ácido úrico sérico por encima de los valores normales, la dosis de alopurinol puede aumentarse hasta 300 mg/día.

Fertilidad

Se recomienda a los hombres que están siendo tratados con cladribina no engendrar hijos hasta 6 meses después del tratamiento y asesorarse acerca de la crioconservación de esperma antes del

tratamiento, debido a la posibilidad de infertilidad a consecuencia del tratamiento con cladribina (ver las secciones 4.6 y 5.3).

Debido al posible aumento de la toxicidad hematológica y de la supresión medular, la cladribina no debe utilizarse junto con otros medicamentos mielosupresores. No se ha observado ni in vitro ni in vivo un efecto de la cladribina sobre la actividad de otros antineoplásicos (por ejemplo, doxorrubicina, vincristina, citarabina, ciclofosfamidas). Sin embargo, un estudio in vitro ha revelado una resistencia cruzada entre la cladribina y la mostaza nitrogenada (clormetina); para la citarabina, un autor describe una reacción cruzada in vivo sin pérdida de actividad.

Debido al metabolismo intracelular similar, puede haber una resistencia cruzada con otros análogos de nucleósidos como la fludarabina o la 2-desoxicoformicina. Por eso no se recomienda la administración simultánea de análogos de nucleósidos y cladribina.

Se ha demostrado que los corticosteroides aumentan el riesgo de infecciones graves si se usan en combinación con la cladribina y, por lo tanto, no deberían administrarse el mismo tiempo que la cladribina.

Como pueden esperarse interacciones con otros medicamentos que sufran fosforilación intracelular, como los agentes antivirales, o inhibidores de la adenosina, no se recomienda su administración simultánea con la cladribina.

Embarazo

La cladribina causa malformaciones congénitas graves si se administra durante el embarazo. Los estudios en animales y los estudios in vitro con líneas celulares humanas demostraron la teratogenia y la mutagenia de la cladribina. La cladribina está contraindicada en el embarazo.

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con cladribina y durante seis meses después de la última dosis de cladribina. En caso de embarazo durante el tratamiento con cladribina, se les debe informar sobre los posibles riesgos para el feto.

Lactancia

Se desconoce si la cladribina se excreta en la leche materna. Dada la posibilidad de reacciones adversas graves en los lactantes, la lactancia está contraindicada durante el tratamiento con cladribina y durante seis meses después de la última dosis de cladribina.

Fertilidad

No se han estudiado los efectos de la cladribina sobre la fertilidad. Sin embargo, en un estudio de toxicidad realizado en monos Cynomolgus, se ha demostrado que la cladribina suprime la maduración de las células que se generan rápidamente, incluidas las células testiculares. Se desconoce el efecto sobre la fertilidad en los seres humanos. Podría esperarse que los fármacos antineoplásicos, como la cladribina, que interfieren con la síntesis de ADN, ARN y proteínas, tengan efectos adversos sobre la gametogénesis en los seres humanos (ver sección 5.3).

Se recomienda a los hombres que están siendo tratados con cladribina que no no engendren hijos hasta 6 meses después del tratamiento y asesorarse acerca de la crioconservación de esperma antes del tratamiento, debido a la posibilidad de infertilidad a consecuencia del tratamiento con cladribina (ver sección 4.4).

LITAK tiene un efecto importante sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. En caso de producirse ciertas reacciones adversas con una posible repercusión en el rendimiento (por ejemplo, mareos, muy frecuente, o somnolencia, que puede producirse a causa de una anemia, que es muy frecuente), se debe aconsejar a los pacientes que no conduzcan ni utilicen máquinas.

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas muy frecuentes observadas en los tres ensayos clínicos principales con cladribina en 279 pacientes tratados por distintas indicaciones, y en 62 pacientes con leucemia de células pilosas (HCL) fueron mielosupresión, en especial neutropenia grave 41% (113/279), HCL en el 98% (61/62)), trombocitopenia grave (21% (58/279), HCL en el 50% (31/62)) y anemia grave (14% (21/150), HCL en el 55% (34/62)), así como inmunodepresión /linfopenia grave (63% (176/279), HCL en el 95% (59/62)), infecciones (39% (110/279), HCL en el 58% (36/62)) y fiebre (hasta el 64%).

Fiebre con cultivo negativo después del tratamiento con cladribina se produce en el 10 al 40% de los pacientes con leucemia de células pilosas (tricoleucemia) y rara vez se observa en personas con otras afecciones neoplásicas. Se describen exantemas cutáneos (2–31%) principalmente en los pacientes a los que se administran otros medicamentos de forma concomitante (antibióticos y/o alopurinol) con este tipo de acción conocida. Durante el tratamiento con cladribina se ha informado de reacciones adversas gastrointestinales como náuseas (5 al 28%), vómitos (1 al 13%) y diarreas (3 al 12%), así como fatiga (2 al 48%), cefaleas (1 al 23%) y disminución del apetito (1 al 22%). Es improbable que la cladribina cause alopecia; una alopecia leve y transitoria ha sido observada durante pocos días en 4 de 523 pacientes durante el tratamiento, pero ésta no ha podido ser claramente asociada a la cladribina

Tabla de reacciones adversas

En la tabla siguiente se indican las reacciones adversas notificadas, y clasificadas por su frecuencia y según la clasificación de órganos y sistemas. Las frecuencias se definen del siguiente modo: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1/10.000 a <1/1.000), muy raras (≥1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Puede consultarse su gravedad en la tabla siguiente.

* Ver la sección descriptiva a continuación.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Reacciones adversas no hematológicas

Las reacciones adversas no hematológicas son generalmente de intensidad leve a moderada. No suele ser necesario el tratamiento de las náuseas con antieméticos. Las reacciones adversas asociadas con la piel y el tejido subcutáneo son en su mayoría de leves a moderadas y transitorias, y desaparecen por lo general en un intervalo de 30 días.

Recuentos sanguíneos

Dado que los pacientes con leucemia de células pilosas evolutiva presentan generalmente recuentos sanguíneos bajos, en especial de neutrófilos, más del 90% de ellos sufren neutropenias graves transitorias (< 1,0 x 109/l). El uso de factores de crecimiento hematopoyéticos ni mejora la recuperación del número de neutrófilos ni reduce la incidencia de fiebre. Se observan trombocitopenias graves (< 50 x 109/l) en un 20% a 30% de todos los pacientes. Pueden esperarse una linfocitopenia de varios meses de duración y una inmunosupresión acompañada de un mayor riesgo de infecciones. La recuperación de los linfocitos T citotóxicos y de las células asesinas naturales exige de 3 a 12 meses. La recuperación completa de las células T auxiliares y de los linfocitos B puede llevar hasta 2 años. La cladribina induce una reducción grave y prolongada de los linfocitos T CD4+ y CD8+. En la actualidad no se tiene experiencia sobre las posibles consecuencias a largo plazo de esta inmunosupresión.

Infecciones

Se han notificado, en casos raros, linfocitopenias prolongadas y graves que, sin embargo, no pudieron asociarse a complicaciones infecciosas tardías. Las complicaciones graves muy frecuentes, en algunos casos con pronóstico mortal, son las infecciones oportunistas (por ejemplo, las causadas por Pneumocystis carinii, Toxoplasma gondii, Listeria, Candida, el virus del herpes, el citomegalovirus y las micobacterias atípicas). El cuarenta por ciento de los pacientes que fueron tratados con LITAK a una dosis de 0,7 mg/kg de peso corporal por ciclo tuvieron infecciones. Como media, estas infecciones fueron más graves que las manifestadas en el 27% de todos los pacientes que recibieron una dosis reducida de 0,5 mg/kg de peso corporal por ciclo. El 43% de los pacientes con una leucemia de células pilosas tuvo complicaciones infecciosas con una pauta de dosis estándar. Una tercera parte de esas infecciones deben considerarse como graves (por ejemplo, septicemia, neumonía). Se han notificado al menos diez casos con anemia hemolítica autoinmune aguda. Todos los pacientes fueron tratados satisfactoriamente con corticoesteroides.

Reacciones adversas graves raras

Las reacciones adversas graves como el íleo, insuficiencia hepática grave, insuficiencia renal, insuficiencia cardiaca, fibrilación auricular, descompensación cardiaca, apoplejía, trastornos neurológicos del habla y la deglución, síndrome de lisis tumoral con insuficiencia renal aguda, reacción del injerto frente al huésped relacionada con una transfusión, síndrome de Stevens-Johnson / síndrome de Lyell (necrólisis epidérmica tóxica), anemia hemolítica, hipereosinofilia (con exantema eritematoso, prurito y edema facial) son raras.

Desenlace mortal

La mayoría de las muertes relacionadas con el medicamento se debe a complicaciones infecciosas. Otros casos raros con desenlace mortal, notificados en asociación con la quimioterapia con LITAK, fueron segundas neoplasias malignas, infartos cerebrovasculares y cardiovasculares, reacciones del injerto frente al huésped causadas por múltiples transfusiones de sangre no irradiada, así como el síndrome de lisis tumoral con hiperuricemia, acidosis metabólica e insuficiencia renal aguda.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

Los síntomas de sobredosis observados con mayor frecuencia son náuseas, vómitos, diarreas, depresión medular grave (incluidas anemia, trombocitopenia, leucopenia y agranulocitosis), insuficiencia renal aguda, así como toxicidad neurológica irreversible (paraparesia/cuadriparesia), síndrome de Guillain-Barré y síndrome de Brown-Séquard. Se han descrito casos de neurotoxicidad y nefrotoxicidad agudas e irreversibles en pacientes individuales tratados con una dosis ≥ 4 veces superior al régimen recomendado para la leucemia de células pilosas

No existe un antídoto específico. La interrupción inmediata del tratamiento, la observación atenta y la toma inmediata de medidas de apoyo apropiadas (transfusiones de sangre, diálisis, hemofiltración, terapia antiinfecciosa, etc.) son el tratamiento indicado en los casos de sobredosis de cladribina. Los pacientes que han recibido una sobredosis de cladribina deben ser controlados desde el punto de vista hematológico al menos durante cuatro semanas.

Grupo farmacoterapéutico: Análogos de la purina, código ATC: L01BB04

La cladribina es un análogo nucleosídico de la purina que actúa como un antimetabolito. La sustitución única de un átomo de hidrógeno por cloro en la posición 2 distingue la cladribina de su homólogo -desoxiadenosina, y hace que la molécula sea resistente a la desaminación por adenosina

desaminasa.

Mecanismo de acción

La cladribina es un profármaco rápidamente absorbido por las células después de su administración parenteral, y se fosforila intracelularmente en el nucleótido activo 2-clorodesoxiadenosina- -trifosfato (CdATP) por la desoxicitidina cinasa (dCK). Se observa una acumulación del CdATP activo sobre todo en células con una elevada actividad dCK y baja desoxinucleotidasa, en particular en los linfocitos y otras células hematopoyéticas. La citotoxicidad de la cladribina depende de la dosis. Los tejidos no hematológicos no parecen verse afectados, lo que explica la baja incidencia de toxicidad no hematológica de cladribina.

A diferencia de otros análogos nucleósidos, la cladribina es tóxica para las células de proliferación rápida y para las células en reposo. No pudo observarse ningún efecto citotóxico de la cladribina en líneas celulares de tumores sólidos. El mecanismo de acción de la cladribina se atribuye a la incorporación de CdATP en las hebras de ADN: la síntesis de nuevo ADN en las células en división es bloqueada, y el mecanismo de reparación del ADN se inhibe. Esto provoca una acumulación de hebras rotas de ADN y una disminución de las concentraciones de NAD (nicotinamida adenina dinucleótida) y de ATP, incluso en las células en reposo. Además, el CdATP inhibe la ribonucleótido reductasa, la enzima responsable de la conversión de ribonucleóticos en desoxirribonucleótidos. Se produce muerte celular por agotamiento de energía y por apoptosis.

Eficacia clínica

En el ensayo clínico en que se usó LITAK por vía subcutánea, 63 pacientes con tricoleucemia

(33 pacientes recién diagnosticados y 30 pacientes con enfermedad recidivada o progresiva) recibieron tratamiento. La tasa de respuesta total fue del 97% con remisión duradera y el 73% de los pacientes se mantuvieron en remisión completa después de un periodo de seguimiento de cuatro años.

Absorción

La cladribina muestra una biodisponibilidad completa después de su administración parenteral; los valores medios situados bajo la curva concentración - tiempo (AUC) en el plasma son comparables después de la perfusión intravenosa de 2 horas continua o intermitente o después de una inyección subcutánea.

Distribución

Después de una inyección en bolo por vía subcutánea de una dosis de 0,14 mg/kg de cladribina, se alcanza una Cmáx de 91 ng/ml, en promedio, al cabo de sólo 20 minutos. En otro estudio, con una dosis de 0,10 mg/kg de peso corporal/día, la concentración plasmática máxima Cmáx después de una perfusión intravenosa continua fue de 5,1 ng/ml (tmáx: 12 horas) comparada con 51 ng/ml después de una inyección en bolo subcutáneo (tmáx: 25 minutos).

La concentración intracelular de cladribina supera en 128 a 375 veces a su concentración plasmática.

El volumen de distribución medio de la cladribina es de 9,2 l/kg. La unión de la cladribina a la proteína plasmática constituye una media del 25%, con una importante variación interindividual (5 al 50%).

Biotransformación

El profármaco cladribina sufre un metabolismo intracelular, sobre todo por la desoxicitidina cinasa, transformándose en 2-clorodesoxiadenosina-5’-monofosfato, que luego es fosforilado al difosfato por la nucleósido monofosfato cinasa, y en su metabolito activo, el 2-clorodesoxiadenosina-5’-trifosfato (CdATP), por la nucleósido difosfato cinasa.

Eliminación

Los estudios farmacocinéticos realizados en humanos demostraron que la curva de concentración plasmática de la cladribina se ajusta a un modelo bicompartimental o tricompartimental con semividas α y β medias de 35 minutos y 6,7 horas, respectivamente. La disminución biexponencial de la concentración sérica de cladribina después de la inyección en bolo subcutáneo es comparable a los parámetros de eliminación que se observan después de una perfusión intravenosa de 2 horas: semivida inicial y terminal de aproximadamente 2 horas y 11 horas, respectivamente. El tiempo de retención intracelular de los nucleótidos de cladribina in vivo se prolonga claramente en comparación con el tiempo de retención en el plasma: en las células leucémicas se midieron semividas t1/2 iniciales de 15 horas y luego de más de 30 horas.

La cladribina es eliminada fundamentalmente por los riñones. La excreción renal de la cladribina no metabolizada se produce en 24 horas y representa el 15% de la dosis después de su administración intravenosa de 2 horas o y el 18% después de inyección subcutánea. El destino de la porción restante se desconoce. La depuración plasmática media es de 794 ml/min después de perfusión intravenosa y de 814 ml/min después de inyección en bolo subcutáneo, con una dosis de 0,10 mg/kg de peso corporal/día.

Poblaciones especiales

Insuficiencia renal y hepática

No se conocen estudios sobre el uso de la cladribina en pacientes con insuficiencia renal o hepática (ver también las secciones 4.2 y 4.4). La experiencia clínica es muy limitada y no se dispone de datos fiables sobre la seguridad de LITAK.

LITAK está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal moderada a grave o con insuficiencia hepática moderada a grave (ver sección 4.3).

Uso pediátrico

No se ha investigado el uso de LITAK en niños (ver sección 4.2).

Pacientes de edad avanzada

La experiencia en pacientes mayores de 65 años es limitada. Los pacientes de edad avanzada deben recibir tratamiento después de una evaluación individual y una adecuada valoración de los recuentos sanguíneos y de las funciones renal y hepática.

La cladribina presenta una toxicidad aguda moderada en ratones, con una LD50 de 150 mg/kg con administración intraperitoneal.

En estudios con perfusión intravenosa continua de 7 a 14 días de duración, llevados a cabo en monos Cynomolgus, los órganos objetivo fueron el sistema inmunológico (? 0,3 mg/kg/día), la médula ósea, la piel, las mucosas, el sistema nervioso y los testículos (? 0,6 mg/kg/día) y los riñones (? 1 mg/kg/día). Salvo en los casos fatales, quedó demostrado que la mayoría o todos estos efectos se revertían lentamente después de que cesaba la exposición al medicamento.

La cladribina es teratógena en ratones (a dosis de 1,5 a 3,0 mg/kg/día, administradas en el 6º a 15º días de gestación). Se constataron efectos en la osificación esternal con dosis 1,5 y 3,0 mg/kg/día. Se observó un aumento de la reabsorción, un menor tamaño de las crías, disminución de los pesos fetales y mayor número de malformaciones fetales de la cabeza, el tronco y las extremidades con dosis de 3,0 mg/kg/día. En los conejos, la cladribina es teratógena en dosis de 3,0 mg/kg/día (administradas en los días de gestación 7–19). A esta dosis se constataron anomalías graves de las extremidades y una disminución considerable del peso medio fetal. Una osificación reducida se observó con una dosis de 1,0 mg/kg/día.

Carcinogénesis/mutagénesis

No se han llevado a cabo estudios a largo plazo en animales para evaluar el potencial carcinogénico de la cladribina. Sobre la base de los datos disponibles no es posible evaluar el riesgo carcinogénico de la cladribina para los humanos.

La cladribina es un medicamento citotóxico con efecto mutagénico en células de mamíferos cultivadas. La cladribina se incorpora en las hebras de ADN e inhibe la síntesis y reparación del ADN. La exposición a la cladribina induce una fragmentación del ADN y la muerte celular en diferentes células y líneas celulares normales y leucémicas en concentraciones de 5 nM a 20 µM.

Fertilidad

No se han estudiado en animales los efectos de la cladribina sobre la fertilidad. Sin embargo, en un estudio de toxicidad llevado a cabo en monos Cynomolgus se ha demostrado que la cladribina suprime la maduración de las células de generación rápida, entre ellas, las células testiculares. Se desconoce el efecto sobre la fertilidad humana. Cabe esperar que los medicamentos antineoplásicos como la cladribina, que interfieren en la síntesis de ADN, ARN y proteínas, puedan tener efectos adversos sobre la gametogénesis humana (ver las secciones 4.4 y 4.6).

Cloruro de sodio

Hidróxido de sodio (para el ajuste del pH)

Ácido clorhídrico (para el ajuste del pH)

Agua para preparaciones inyectables

LITAK no debe mezclarse con otros medicamentos.

4 años.

Desde el punto de vista microbiológico, el producto debe ser usado inmediatamente, siempre y cuando la apertura del vial excluya el riesgo de contaminación microbiológica. Si no se usa inmediatamente, el usuario es responsable de la duración y las condiciones de conservación.

Conservar en nevera (entre 2 ºC y 8 ºC). No congelar.

Vial de vidrio de tipo I, de 10 ml, con tapón de goma (bromobutilo) protegido por una cápsula de cierre de aluminio.

Los envases contienen 1 o 5 viales con 5 ml de solución cada una. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

Deben seguirse los procedimientos de manipulación y eliminación indicados para medicamentos antineoplásicos. Los medicamentos citotóxicos deben manipularse con precaución. Evitar el contacto por mujeres embarazadas.

Se recomienda el uso de guantes desechables y de ropa protectora cuando se manipula, se prepara y se administra LITAK. Si LITAK entra en contacto con la piel o las mucosas, lavar inmediatamente la zona afectada con abundante agua.

Antes de ser administrados, los medicamentos de administración por vía parenteral deben inspeccionarse visualmente para comprobar si contienen partículas o hay decoloración.

Los viales son para un único uso. La eliminación del producto no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Lipomed GmbH

Hegenheimer Strasse 2

D-79576 Weil/Rhein

Alemania

EU/1/04/275/001

EU/1/04/275/002

Fecha de la primera autorización: 14/04/2004

Fecha de la última renovación: 27/03/2009

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.