Cada comprimido recubierto con película contiene 850 mg de hidrocloruro de metformina equivalentes a 662,9 mg de metformina.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Comprimidos recubiertos con película.

Los comprimidos son de color blanco, biconvexos, forma ovalada, marcados con “I” y “92” separados por una ranura en una de las caras y ranurados en la otra.

Tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2, especialmente en pacientes con sobrepeso, cuando la dieta prescrita y el ejercicio por sí solos no sean suficientes para un control glucémico adecuado.

*En adultos, el hidrocloruro de metformina puede utilizarse como monoterapia o en combinación con otros antidiabéticos orales, o con insulina.

*En niños a partir de 10 años de edad y adolescentes, el hidrocloruro de metformina puede utilizarse como monoterapia o en combinación con insulina.

Se ha demostrado una reducción de las complicaciones de la diabetes en pacientes adultos con diabetes tipo 2 y sobrepeso en tratamiento con hidrocloruro de metformina como terapia de primera línea tras el fracaso de la dieta (ver sección 5.1).

• Hipersensibilidad al hidrocloruro de metformina o a alguno de los excipientes, incluidos en la seccion 6.1.
• Cualquier tipo de acidosis metabólica aguda (como acidosis láctica, cetoacidosis diabética)
• Precoma diabético.
• Insuficiencia renal grave (TFG< 30 ml/min).
• Trastornos agudos que puedan alterar la función renal como:

- Deshidratación,

-  infección grave,

- shock,

• Enfermedad aguda o crónica capaz de provocar una hipoxia tisular, como:

- insuficiencia cardiaca o respiratoria,

- infarto de miocardio reciente,

- shock.

• Insuficiencia hepática, intoxicación alcohólica aguda, alcoholismo.

Acidosis láctica

La acidosis láctica es una complicación metabólica muy rara, pero grave que se produce con mayor frecuencia durante el empeoramiento agudo de la función renal, en caso de enfermedad cardiorrespiratoria o septicemia. La acumulación de metformina se produce durante el empeoramiento agudo de la función renal e incrementa el riesgo de acidosis láctica.

En caso de deshidratación (diarrea o vómitos intensos, fiebre o reducción de la ingesta de líquidos), la metformina se debe interrumpir de forma temporal y se recomienda contactar con un profesional sanitario.

Los medicamentos que puedan alterar de manera aguda la función renal (como antihipertensivos, diuréticos y AINEs) se deben iniciar con precaución en los pacientes tratados con metformina. Otros factores de riesgo para la acidosis láctica son el consumo excesivo de alcohol, la insuficiencia hepática, la diabetes mal controlada, la cetosis, el ayuno prolongado y cualquier proceso asociado a hipoxia, así como el uso concomitante de medicamentos que puedan causar acidosis láctica (ver secciones 4.3 y 4.5).

Se debe informar a los pacientes o a los cuidadores acerca del riesgo de acidosis láctica. La acidosis láctica se caracteriza por disnea acidótica, dolor abdominal, calambres musculares, astenia e hipotermia, seguidos de coma. En caso de que se sospeche de la presencia de síntomas, el paciente debe dejar de tomar metformina y buscar atención médica inmediata. Los hallazgos diagnósticos de laboratorio son una disminución del pH sanguíneo (<7,35), niveles de lactato plasmático aumentados (>5 mmol/l) y un aumento del desequilibrio aniónico y del cociente lactato/piruvato.

Administración de medios de contraste yodados

La administración intravascular de medios de contraste yodados puede provocar nefropatía inducida por el contraste, que puede ocasionar la acumulación de metformina y puede aumentar el riesgo de acidosis láctica. Por tanto, la administración de metformina se debe interrumpir antes o en el momento de la prueba y no se debe reanudar hasta pasadas al menos 48 horas, siempre que se haya reevaluado la función renal y comprobado que es estable, ver secciones 4.2 y 4.5.

Función renal:

Se debe evaluar la TFG antes de iniciar el tratamiento y, de forma regular a partir de entonces, ver sección 4.2. La metformina está contraindicada en pacientes con TFG < 30 ml/min y se debe interrumpir de forma temporal en presencia de trastornos que alteren la función renal ver sección 4.3.

Cirugía

La metformina se debe suspender en el momento de la cirugía con anestesia general, espinal o epidural. El tratamiento se puede reanudar pasadas 48 horas desde la cirugía o tras la reanudación de la nutrición oral, siempre que se haya reevaluado la función renal y comprobado que es estable.

Otras precauciones:

• Todos los pacientes deben continuar con su dieta con una distribución adecuada de la ingesta de carbohidratos durante el día. Los pacientes con sobrepeso deben continuar con su dieta hipocalórica.
• Deben realizarse regularmente las pruebas de laboratorio habituales para el control de la diabetes.
• El hidrocloruro de metformina en monoterapia no produce por sí solo hipoglucemia; no obstante, se recomienda tener precaución cuando se administra en asociación con insulina u otros antidiabéticos orales (ej. sulfonilureas o meglitinidas).

Población pediátrica:

El diagnóstico de diabetes mellitus tipo 2 debe ser confirmado antes de iniciar el tratamiento con hidrocloruro de metformina.

No se han descrito efectos del hidrocloruro de metformina sobre el crecimiento o la pubertad, en los ensayos clínicos controlados de un año de duración, pero no se dispone de datos a largo plazo al respecto. Por consiguiente, se recomienda realizar un seguimiento riguroso de los parámetros correspondientes en los niños en tratamiento con hidrocloruro de metformina, especialmente antes de la pubertad.

Niños entre 10 y 12 años de edad:

En los ensayos clínicos controlados llevados a cabo en niños y adolescentes, solamente se incluyeron 15 individuos con edades comprendidas entre 10 y 12 años. Aunque la eficacia y seguridad del hidrocloruro de metformina en estos niños no difiere de la observada en niños mayores de 12 años y adolescentes, se recomienda especial precaución al prescribirla a niños con edades comprendidas entre 10 y 12 años.

Uso concomitante no recomendado

Alcohol

La intoxicación alcohólica está asociada con un mayor riesgo de acidosis láctica, especialmente en caso de ayuno, desnutrición o insuficiencia hepática.

Medios de contraste yodados

La administración de metformina se debe interrumpir antes o en el momento de la prueba y no se debe reanudar hasta pasadas al menos 48 horas, siempre que se haya reevaluado la función renal y comprobado que es estable, ver secciones 4.2 y 4.4.

Combinaciones que requieren precauciones de empleo

Algunos medicamentos pueden afectar de forma adversa la función renal, lo que puede incrementar el riesgo de acidosis láctica, p. ej., los AINEs, incluidos los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa (COX) II, los inhibidores de la ECA, los antagonistas del receptor de la angiotensina II y los diuréticos, en especial, los diuréticos del asa. Cuando se inicien o se utilicen estos productos en combinación con metformina, es necesario supervisar de manera estrecha la función renal.

Los glucocorticoides (vías sistémica y local), agonistas beta-2 y los diuréticos:

Poseen una actividad hiperglucemiante intrínseca. Se debe informar al paciente y realizar un seguimiento más riguroso de la glucemia, especialmente al principio del tratamiento. Si es necesario, ajustar la posología del antidiabético durante el tratamiento con el otro medicamento y tras su retirada.

Embarazo

La diabetes no controlada durante el embarazo (gestacional o permanente) se asocia a un mayor riesgo de anormalidades congénitas y mortalidad perinatal. La información limitada sobre el uso de metformina en mujeres embarazadas no indica un mayor riesgo de anormalidades congénitas. Los estudios realizados en animales no indican efectos perjudiciales en el embarazo, el desarrollo embrionario y fetal, el parto o el desarrollo postnatal (ver sección 5.3).

Cuando la paciente diabética planee quedarse embarazada y durante el embarazo, se recomienda que la diabetes no se trate con metformina, sino que debe utilizarse insulina para mantener los niveles de glucosa en sangre lo más cercanos posible a los valores normales con el fin de reducir el riesgo de malformaciones.

Lactancia

La metformina se excreta en la leche materna. No se han observado efectos adversos en los recién nacidos/bebés con lactancia materna. Sin embargo, dado que la información disponible es limitada, la lactancia materna no se recomienda durante el tratamiento con metformina. La decisión de si retirar la lactancia materna debe tomarse teniendo en cuenta los beneficios de la lactancia y el riesgo potencial de los efectos adversos en el niño.

Fertilidad

La fertilidad de ratas machos y hembras no se vio afectada por la metformina cuando ésta se administró a dosis tan altas como 600 mg/Kg/día, que es aproximadamente tres veces la dosis máxima diaria recomendada en humanos basándose en la comparación de la superficie corporal.

Metformina en monoterapia no produce hipoglucemia y por tanto no produce ningún efecto en la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

No obstante, se debe advertir al paciente de los riesgos de aparición de hipoglucemia cuando metformina se utiliza en combinación con otros antidiabéticos (sulnonilureas, insulina o meglitinidas).

Durante el tratamiento con hidrocloruro de metformina pueden ocurrir las siguientes reacciones adversas.

Las frecuencias se definen de la siguiente forma: muy frecuentes ( =1/10); frecuentes (=1/100 a <1/10); poco frecuentes (=1/1.000 a <1/100); raras (=1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Trastornos del sistema nervioso:

Frecuentes: alteración del gusto.

Trastornos gastrointestinales:

Muy frecuentes: Trastornos gastrointestinales como náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal y pérdida de apetito. Estos trastornos aparecen con mayor frecuencia durante el inicio del tratamiento y se resuelven espontáneamente en la mayoría de los casos. Un lento incremento de la dosis puede también mejorar la tolerabilidad gastrointestinal.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

Muy raras: reacciones cutáneas tales como eritema, prurito, urticaria.

Trastornos del metabolismo y nutrición:

Muy raras: acidosis láctica (ver sección 4.4).

Reducción en la absorción de vitamina B12 con descenso de los niveles séricos durante el tratamiento con hidrocloruro de metformina a largo plazo. Se recomienda considerar esta posible etiología en pacientes que presenten anemia megaloblástica.

Trastornos hepatobiliares:

Muy raras: casos aislados de alteración en las pruebas de función hepática o bien hepatitis, que se resuelven tras la discontinuación del tratamiento con hidrocloruro de metformina.

Población pediátrica

En los datos publicados y post-comercialización y en los ensayos clínicos controlados realizados en un número limitado de pacientes pediátricos con edades comprendidas entre 10-16 años tratados durante un año, las reacciones adversas notificadas fueron similares en naturaleza y gravedad a las notificadas en adultos.

Notificación de sospechas de reacciones adversas:

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es.

No se han notificado casos de hipoglucemia con dosis de hidrocloruro de metformina de hasta 85 g,  aunque en estas condiciones sí se ha producido acidosis láctica. La sobredosis masiva de hidrocloruro de metformina o la presencia de factores de riesgo concomitantes pueden producir acidosis láctica. La acidosis láctica es una urgencia médica que debe ser tratada a nivel hospitalario. El método más eficaz para eliminar el lactato y el hidrocloruro de metformina en el organismo es la hemodiálisis.

Grupo farmacoterapéutico: Fármacos hipoglucemiantes excluyendo insulinas: biguanidas. Código ATC: A10BA02.

El hidrocloruro de metformina es una biguanida con efectos antihiperglucémicos, que reduce los niveles plasmáticos de glucosa basales y post-prandiales. No estimula la secreción de insulina, por lo que no produce hipoglucemia.

El hidrocloruro de metformina actúa probablemente por medio de 3 mecanismos:

1. Reducción de la producción hepática de glucosa mediante la inhibición de la gluconeogénesis y la glucogenolisis.

2. En el músculo, incrementando la sensibilidad a la insulina, mejorando la captación periférica de glucosa y su utilización.

3. Retraso de la absorción intestinal de la glucosa.

El hidrocloruro de metformina estimula la síntesis intracelular del glucógeno, actuando sobre la glucógeno sintetasa.

El hidrocloruro de metformina incrementa la capacidad de transporte de todos los tipos de transportadores de membrana de glucosa (GLUT).

En humanos, independientemente de su acción sobre la glucemia, el hidrocloruro de metformina presenta efectos favorables sobre el metabolismo lipídico. Este hecho se ha demostrado con dosis terapéuticas en ensayos clínicos controlados a medio o largo plazo: el hidrocloruro de metformina reduce los niveles de colesterol total, el colesterol LDL y los niveles de triglicéridos.

Eficacia clínica:

En un ensayo prospectivo aleatorizado (UKPDS) se ha establecido el beneficio a largo plazo del control intensivo de la glucemia en pacientes adultos con diabetes tipo 2.

El análisis de los resultados en pacientes con sobrepeso tratados con hidrocloruro de metformina tras el fracaso del régimen dietético solo, mostró:

• una reducción significativa del riesgo absoluto de cualquier complicación relacionada con la diabetes en el grupo de hidrocloruro de metformina (29,8 casos/ 1.000 pacientes-año) frente al grupo con sólo dieta (43,3 casos/ 1.000 pacientes-año), p=0,0023; y frente a los grupos combinados de insulina y sulfonilurea ambas en monoterapia (40,1 casos/ 1.000 pacientes-año), p=0,0034.

• una reducción significativa del riesgo absoluto de mortalidad relacionada con la diabetes en el grupo de hidrocloruro de metformina (7,5 casos/1.000 pacientes-año) en comparación con el grupo con sólo dieta, (12,7 casos/ 1.000 pacientes-año), p=0,017;
• una reducción significativa del riesgo absoluto de mortalidad global en el grupo de hidrocloruro de metformina (13,5 casos/ 1.000 pacientes-año), frente al grupo con dieta sola (20,6 sucesos/ 1.000 pacientes-año) p=0,011; y frente a los grupos combinados de insulina y sulfonilurea, ambas en monoterapia (18,9 sucesos/ 1.000 pacientes-año) p=0,021;
• una reducción significativa del riesgo absoluto de infarto de miocardio en el grupo hidrocloruro de metformina (11 casos/ 1.000 pacientes-año) frente al grupo con sólo dieta (18 sucesos/ 1.000 pacientes-año) p=0,01.

No se ha demostrado un beneficio en cuanto al resultado clínico con metformina en combinación con una sulfonilurea como terapia de segunda línea.

En diabetes del tipo 1, se ha utilizado la combinación de hidrocloruro de metformina e insulina en pacientes seleccionados, pero no se han establecido formalmente el beneficio clínico de esta combinación.

Los ensayos clínicos controlados en un número limitado de pacientes pediátricos de entre 10 y 16 años tratados con hidrocloruro de metformina durante un año, mostraron una respuesta similar a la observada en adultos en cuanto al control glucémico.

Tras la administración por vía oral de una dosis de hidrocloruro de metformina, el tiempo hasta alcanzar la concentración plasmática máxima (tmax) es 2,5 horas. La biodisponibilidad absoluta de un comprimido recubierto de 500 u 850 mg de hidrocloruro de metformina es aproximadamente del 50 al 60 % en sujetos sanos. Tras una dosis oral, la fracción no absorbida recuperada en las heces fue del 20-30 %.

Tras la administración oral, la absorción del hidrocloruro de metformina es saturable e incompleta. Esto sugiere que la farmacocinética de la absorción del hidrocloruro de metformina es no lineal.

Con las dosis recomendadas y la posología habitual del hidrocloruro de metformina las concentraciones plasmáticas en estado estacionario se alcanzan en un periodo de 24 a 48 horas y generalmente son inferiores a 1 µg/ml. En los ensayos clínicos controlados, los niveles plasmáticos máximos de hidrocloruro de metformina (Cmax) no exceden los 4 µg/ml, incluso con dosis máximas.

Los alimentos reducen cuantitativamente y retrasan ligeramente la absorción de hidrocloruro de metformina. Tras la administración de una dosis de 850 mg, se observó una disminución de la concentración plasmática máxima (Cmax) del 40 %, una disminución del 25 % del AUC (área bajo la curva) y una prolongación de 35 minutos en tiempo (tmax) hasta alcanzar la concentración plasmática máxima. No se conoce la relevancia clínica de estos hallazgos.

La fijación a las proteínas plasmáticas es insignificante. La metformina se distribuye dentro de los eritrocitos. El pico de las concentraciones sanguíneas es menor que el de las plasmáticas y aparece aproximadamente al mismo tiempo. Los eritrocitos representan probablemente un compartimento secundario de distribución. El volumen de distribución medio (Vd) osciló entre 63 y 276 litros.

El hidrocloruro de metformina se excreta inalterado en la orina. En humanos no se ha identificado ningún metabolito.

El aclaramiento renal del hidrocloruro de metformina es > 400 ml/min, lo que indica que el hidrocloruro de metformina se elimina por filtración glomerular y por secreción tubular. Tras la administración oral, la semivida de eliminación total es de aproximadamente 6,5 horas.

En caso de que la función renal esté alterada, el aclaramiento renal disminuye proporcionalmente al de la creatinina, con lo que se prolonga la vida media de eliminación, conduciendo a un aumento de los niveles de hidrocloruro de metformina en plasma.

Niños y adolescentes:

Ensayo de dosis única: Tras una dosis única de 500 mg de hidrocloruro de metformina, los pacientes pediátricos mostraron un perfil farmacocinético similar al observado en adultos sanos.

Ensayo de dosis múltiples: La información está limitada a un estudio. Tras la administración de dosis repetidas de 500 mg, dos veces al día (BID) durante 7 días en pacientes pediátricos, la concentración plasmática máxima (Cmax) y la exposición sistémica (AUC0-t) se redujeron aproximadamente en un 33 % y un 40 % respectivamente en comparación con los pacientes diabéticos adultos que recibieron dosis repetidas de 500 mg BID durante 14 días. Dado que la dosis se ajusta individualmente según un control glucémico, este hecho posee una relevancia clínica limitada.

Los datos de estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología, de seguridad, de toxicidad a dosis repetidas, de genotoxicidad, de potencial carcinogénico y de toxicidad en la reproducción.

Núcleo:

Povidona

Estearato de magnesio

Cubierta Pelicular:

Hipromelosa

Macrogol

No aplicable.

4 años.

No requiere condiciones especiales de conservación.

50 comprimidos recubiertos con película en envases tipo blister (PVC/PVdC/aluminio), conteniendo cada blister 10 comprimidos recubiertos con película.

Ninguna especial.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

Teva Pharma, S.L.U.

C/ Anabel Segura, 11, Edificio Albatros B, 1ª planta, Alcobendas

28108 Madrid

71399

SEPTIEMBRE 2009

Abril2017