NEXOBRID 2 g polvo y gel para gel   

El vial contiene 2 g o 5 g de concentrado de enzimas proteolíticas enriquecidas en bromelaína, correspondientes a 0,09 g/g de concentrado de enzimas proteolíticas enriquecidas en bromelaína tras la mezcla (o 2 g/22 g de gel o 5 g/55 g de gel).

Las enzimas proteolíticas son una mezcla de enzimas del tallo de Ananas comosus (planta de la piña).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Polvo y gel para gel

El polvo varía entre blancuzco y canela claro. El gel es transparente e incoloro.

NexoBrid está indicado en todos los grupos de edad para la extracción de escaras en pacientes con quemaduras térmicas de espesor parcial profundo y completo.

Hipersensibilidad al principio activo, a la piña o a la papaya/papaína (ver también la sección 4.4) o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Trazabilidad

Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.

Reacciones de hipersensibilidad

La capacidad de este medicamento (un producto proteico) para causar sensibilización debe tenerse en cuenta.

Se han comunicado reacciones alérgicas graves, como anafilaxia (con manifestaciones como erupción, eritema, hipotensión, taquicardia) en pacientes sometidos a desbridamiento con este medicamento (ver sección 4.8). En estos casos, se consideró posible la relación de causalidad con este medicamento, pero también debe considerarse una posible alergia a los medicamentos concomitantes, como los analgésicos opioides.

En la bibliografía médica se han notificado reacciones alérgicas a la bromelaína (incluidas reacciones anafilácticas y otras reacciones de tipo inmediato con manifestaciones como broncoespasmo, angioedema, urticaria y reacciones mucosas y gastrointestinales). No se observaron riesgos profesionales en un estudio que analizó la cantidad de partículas atmosféricas durante la preparación de este medicamento.

Además, se han notificado una reacción cutánea alérgica de tipo tardío (queilitis) tras exposición dérmica a largo plazo (enjuagues bucales), así como casos de presunta sensibilización tras exposición oral y tras exposición ocupacional repetida por vía aérea.

Debe establecerse el historial de alergias antes de la administración (ver secciones 4.3 y 6.6).

Exposición cutánea

En caso de exposición cutánea, este medicamento debe aclararse con agua para reducir la probabilidad de sensibilización cutánea (ver sección 6.6).

Sensibilidad cruzada

En la bibliografía médica se ha notificado sensibilidad cruzada entre la bromelaína y la papaya/papaína, así como las proteínas del látex (conocida como síndrome látex-fruta), el veneno de abeja y el polen de olivo.

Analgesia

El desbridamiento enzimático es un procedimiento doloroso y solo debe administrarse después de establecer una analgesia o anestesia adecuadas.

Heridas para las que no se recomienda el uso de este medicamento

No se recomienda el uso de este tratamiento en:

• quemaduras penetrantes en las que se encuentran expuestos, o podrían quedar expuestos durante el desbridamiento, materiales extraños (p. ej., implantes, marcapasos y derivaciones) y/o estructuras vitales (p. ej., vasos de gran calibre, ojos).
• quemaduras químicas.

• heridas contaminadas con sustancia radiactivas y otras sustancias peligrosas para evitar reacciones imprevisibles con el producto y un riesgo aumentado de diseminación de la sustancia nociva.
• quemaduras en el pie en pacientes con diabetes y con enfermedad arterial oclusiva.
• quemaduras eléctricas.

Heridas para las que no existe experiencia o esta es limitada

No existe experiencia con el uso de este medicamento en las quemaduras perineales y genitales.

Uso en pacientes con enfermedad cardiopulmonar y pulmonar

Este medicamento debe usarse con precaución en los pacientes con enfermedad cardiopulmonar y pulmonar, incluidos los traumatismos pulmonares por quemadura presuntos o confirmados.

Uso en pacientes con varices

Este medicamento debe usarse con precaución en las zonas con varices, a fin de evitar la erosión de la pared venosa y el riesgo de sangrado.

Quemaduras faciales

Existen informes en la bibliografía médica sobre el uso exitoso de este medicamento en las quemaduras faciales. Los cirujanos sin experiencia en el uso de este medicamento no deben empezar a utilizarlo en las quemaduras faciales. Este medicamento debe usarse con precaución en estos pacientes.

Protección ocular

Debe evitarse el contacto directo con los ojos. Los ojos se deben proteger minuciosamente durante el tratamiento de las quemaduras faciales utilizando una pomada oftálmica grasa y una pomada de vaselina como barrera adhesiva para aislar y cubrir los ojos con una película oclusiva.

En caso de exposición ocular, irrigue los ojos expuestos con abundante cantidad de agua durante al menos 15 minutos. Se recomienda realizar una exploración oftálmica antes y después del desbridamiento.

Absorción sistémica

El concentrado de enzimas proteolíticas enriquecidas en bromelaína se absorbe sistémicamente de las zonas quemadas (ver sección 5.2).

Los datos farmacocinéticos para los pacientes con un ASCT mayor del 15% son limitados. Debido a consideraciones de seguridad (ver también la sección 4.4, Coagulopatía), este medicamento no debe aplicarse a más de un 15% del área de superficie corporal total (ASCT) en adultos y pacientes pediátricos de 4 a 18 años.

Este medicamento no debe aplicarse a más de un 10% del ASCT en pacientes pediátricos de 0 a 3 años.

Prevención de las complicaciones en la herida

Deben observarse los principios generales de adecuado cuidado de las quemaduras durante el uso de este medicamento. Esto incluye un apropiado recubrimiento de las heridas para el tejido expuesto (ver sección 4.2).

En los estudios clínicos, las heridas con restos dérmicos visibles se dejaron curar mediante epitelización espontánea. En varios casos, no se produjo una curación adecuada y fue preciso realizar autoinjertos en una fecha posterior, lo que conllevó retrasos en el cierre de las heridas, que podrían asociarse con un riesgo aumentado de complicaciones relacionadas con las mismas. Por lo tanto, en las heridas con zonas de espesor completo y las quemaduras profundas que no se curarán espontáneamente y a su debido tiempo por epitelización deben implantarse autoinjertos lo antes posible tras el desbridamiento con este medicamento (ver la sección 5.1). También debe evaluarse con cuidado la implantación de cubiertas cutáneas permanentes (p. ej., autoinjertos) en las heridas de espesor parcial profundo poco tiempo después del desbridamiento con este medicamento (ver las secciones 4.2 y 4.8).

Tal como ocurre con los lechos desbridados quirúrgicamente, a fin de prevenir la desecación y/o la formación de pseudoescaras y/o las infecciones, la zona desbridada debe recubrirse de forma inmediata con apósitos o sustitutos cutáneos temporales o permanentes. Cuando se aplique una cubierta cutánea permanente (p. ej., un autoinjerto) o un sustituto cutáneo temporal (p. ej., un aloinjerto) a una zona recientemente desbridada mediante métodos enzimáticos, debe tenerse cuidado de limpiar y refrescar el lecho desbridado mediante, p. ej., cepillado o raspado para permitir la adherencia de los apósitos.

Coagulopatía

En la bibliografía médica, se ha notificado una reducción de la agregación plaquetaria y de las concentraciones plasmáticas de fibrinógeno y un moderado aumento de los tiempos de protrombina y parcial de tromboplastina como posibles efectos tras la administración oral de bromelaína. Los datos in vitro y en animales sugieren que la bromelaína puede favorecer también la fibrinolisis. Durante el desarrollo clínico de este medicamento, no se observaron datos indicativos de un aumento de la tendencia a las hemorragias ni de sangrados en el lugar de desbridamiento.

El tratamiento no debe usarse en pacientes con trastornos de la coagulación que no estén controlados. Debe usarse con precaución en los pacientes que reciben tratamiento anticoagulante u otros medicamentos que afecten a la coagulación, y en pacientes con bajos recuentos plaquetarios y riesgo aumentado de hemorragias por otras causas como, p. ej., úlceras pépticas y sepsis.

Se debe monitorizar a los pacientes en busca de posibles signos de anomalías de la coagulación y de hemorragia.

Monitorización clínica

Además de la monitorización habitual en los pacientes quemados (p. ej., constantes vitales, estado en cuanto a volumen/agua/electrolitos, recuento sanguíneo completo, albúmina sérica y concentraciones de enzimas hepáticas), los pacientes tratados con este medicamento deben monitorizarse en busca de:

• Un aumento de la temperatura corporal.
• Signos de procesos inflamatorios e infecciosos locales y sistémicos.
• Situaciones que podrían precipitarse o empeorar como consecuencia de la premedicación analgésica (p. ej., dilatación gástrica, náuseas y riesgo de vómitos súbitos, estreñimiento) o de la profilaxis antibiótica (p. ej., diarrea).
• Signos de reacciones alérgicas locales o sistémicas.
• Efectos potenciales sobre la hemostasia (ver más arriba).

Retirada de los medicamentos antibacterianos de uso tópico antes de la aplicación de este medicamento

Todos los medicamentos antibacterianos de uso tópico deben retirarse antes de la aplicación de este medicamento. Los restos de medicamentos antibacterianos pueden disminuir la actividad de este medicamento reduciendo su eficacia.

No se han realizado estudios de interacciones.

Medicamentos que afectan a la coagulación

Se han notificado una reducción de la agregación plaquetaria y de las concentraciones plasmáticas de fibrinógeno y un moderado aumento de los tiempos de protrombina y parcial de tromboplastina como posibles efectos tras la administración oral de bromelaína. Los datos in vitro y en animales sugieren que la bromelaína puede favorecer también la fibrinolisis. Por lo tanto, es necesario obrar con precaución y realizar una monitorización cuando se prescriban medicamentos concomitantes que afecten a la coagulación (ver también la sección 4.4.).

Sustratos de CYP2C8 y CYP 2C9

Este medicamento, cuando se absorbe, es un inhibidor del citocromo P 450 2C8 (CYP2C8) y P 450 2C9 (CYP2C9). Esto debe tenerse en cuenta si se usa en pacientes tratados con sustratos de CYP2C8 (incluidos amiodarona, amodiaquina, cloroquina, fluvastatina, paclitaxel, pioglitazona, repaglinida y torasemida) y con sustratos de CYP2C9 (incluidos ibuprofeno, tolbutamida, glipizida, losartán, celecoxib, warfarina y fenitoína).

Medicamentos antibacterianos tópicos

Los medicamentos antibacterianos de uso tópico (p. ej., sulfadiazina argéntica o povidona yodada) pueden reducir la eficacia de este medicamento (ver sección 4.4).

Fluorouracilo y vincristina

La bromelaína puede potenciar las acciones defluorouracilo y vincristina. Se debe vigilar a los pacientes por si hubiese un aumento de la toxicidad.

Inhibidores de la ECA

La bromelaína puede potenciar el efecto hipotensor de los IECA y, por consiguiente, causar una mayor reducción de la presión arterial de lo esperado. Se debe vigilar la presión arterial en los pacientes que reciban inhibidores de la ECA.

Benzodiazepinas, barbitúricos, narcóticos y antidepresivos

La bromelaína puede aumentar la somnolencia causada por algunos medicamentos (p. ej., benzodiazepinas, barbitúricos, narcóticos y antidepresivos). Esto se debe tener en cuenta al administrar dichos medicamentos.

Población pediátrica

No se han realizado estudios de interacciones en niños/adolescentes.

Embarazo

No hay datos relativos al uso de concentrado de enzimas proteolíticas enriquecidas en bromelaína en mujeres embarazadas.

Los estudios realizados en animales son insuficientes para evaluar adecuadamente la capacidad de este medicamento para interferir con el desarrollo fetoembrionario (ver sección 5.3).

Dado que no se ha establecido todavía el uso seguro de este medicamento durante el embarazo, no se recomienda utilizarlo durante el embarazo.

Lactancia

Se desconoce si el concentrado de enzimas proteolíticas enriquecidas en bromelaína o sus metabolitos se excretan en la leche materna. No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/niños. Debe interrumpirse la lactancia durante al menos 4 días desde el inicio de la aplicación de NexoBrid.

Fertilidad

No se han realizado estudios para evaluar los efectos de este medicamento sobre la fertilidad.

No procede.

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas en la población adulta agrupada procedente de los estudios MW2004, MW2005, MW2008 y MW2010 en el grupo del medicamento (203 pacientes en total) son pirexia y dolor (incidencia del 13,3 % y del 3,9 %, respectivamente).

Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas en la población pediátrica agrupada (0 a 18 años) (89 pacientes en total) procedente de los estudios MW2004, MW2008 y MW2010 en el grupo del medicamento son pirexia y dolor (incidencia del 16,9 % y del 7,9 %, respectivamente).

Tabla de reacciones adversas hasta 3 meses después de la curación de la herida

Las siguientes definiciones corresponden a la terminología de frecuencia utilizada a partir de ahora: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Las frecuencias de las reacciones adversas indicadas a continuación reflejan el uso de este medicamento para extraer la escara de quemaduras de espesor parcial profundo o completo en una pauta con profilaxis antibacteriana local, la analgesia/anestesia recomendada y el recubrimiento de la zona lesional tras la aplicación del tratamiento durante 4 horas con un apósito oclusivo para el confinamiento de este medicamento en la herida.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Pirexia/hipertermia

En la población adulta agrupada de los estudios MW2004, MW2005, MW2008 y MW2010 con impregnación rutinaria con solución antibacteriana de la zona de tratamiento antes y después de la aplicación del medicamento (ver sección 4.4), se notificó pirexia, hipertermia y aumento de la temperatura corporal en el 13,3% de los pacientes adultos tratados con este medicamento frente al 9,7% de los pacientes adultos tratados de acuerdo con las pautas de cuidado estándar (PCE).

En los estudios iniciales sin impregnación con solución antibacteriana (estudios MW2001 y MW2002), se notificó pirexia o hipertermia en el 35,1% de los pacientes adultos tratados con este medicamento frente al 8,6% de los pacientes adultos tratados de acuerdo con las PCE.

En la población pediátrica agrupada de los estudios MW2004, MW2008 y MW2012 con impregnación rutinaria con solución antibacteriana antes y después del tratamiento, se notificó fiebre (pirexia) o hipertermia en el 16,9% de los pacientes tratados con este medicamento frente al 9,3% de los pacientes tratados de acuerdo con las PCE.

Dolor local

En la población adulta agrupada de los estudios MW2004, MW2005, MW2008 y MW2010, en los que se incluía la analgesia preventiva (tal como se especifica en la sección 4.2), se notificaron AA asociados al dolor en el 3,9% de los pacientes tratados con este medicamento frente al 3,5% de los pacientes tratados de acuerdo con las PCE.

En los estudios iniciales previos a la implementación de las medidas preventivas (estudios MW2001 y MW2002) con pacientes adultos, en los que se administró analgesia a demanda, se notificó dolor en el 23,4% de los pacientes tratados con este medicamento y en el 5,7% de los pacientes del grupo de las PCE.

En la población pediátrica agrupada de los estudios MW2004, MW2008 y MW2012 (tras la implementación de las medidas preventivas), se notificó dolor en el 7,9% de los pacientes tratados con este medicamento frente al 9,3% de los pacientes tratados de acuerdo con las PCE.

Infección de la herida

En estudios con adultos agrupados con impregnación rutinaria con solución antibacteriana de la zona de tratamiento antes y después de la aplicación del medicamento (estudios MW2004, MW2005, MW2008 y MW2010), la incidencia de infección de la herida fue mayor en el grupo de las PCE: 5,9% en el grupo del medicamento frente al 6,3% en el grupo de las PCE, mientras que la incidencia de la celulitis fue del 1,1% en el grupo del medicamento frente al 0,6% en el grupo de las PCE.

En la población pediátrica agrupada de los estudios MW2004, MW2008 y MW2012, se notificó infección de la herida en el 1,1 % de los pacientes del grupo del medicamento frente al 8,1 % de los pacientes del grupo de las PCE.

Complicaciones de la herida

Entre las complicaciones de la herida que se notificaron se encuentran: profundización, desecación o reapertura de la herida y pérdida/fracaso del injerto.

En las poblaciones adultas agrupadas de los estudios de fases 2 y 3, entre los que se incluían estudios pre- y posimpregnación con solución antibacteriana (MW2001, MW2002, MW2004, MW2005, MW2008 y MW2010), y en los que participaron 280 pacientes tratados con este medicamento y 179 pacientes tratados según las PCE, se notificaron las incidencias siguientes: complicaciones de la herida en el 3,2% de los pacientes tratados con este medicamento frente al 1,7% de los pacientes tratados de acuerdo con las PCE, descomposición de la herida en el 1,1% de los pacientes tratados con este medicamento frente al 0,6% de los pacientes tratados de acuerdo con las PCE y pérdida/fracaso del injerto cutáneo en el 2,9% de los pacientes tratados con este medicamento frente al 2,2% de los pacientes tratados de acuerdo con las PCE.

En la población pediátrica agrupada de los estudios MW2004, MW2008 y MW2012, se notificó una incidencia similar de las complicaciones de la herida: un 5,6% en los pacientes tratados con este medicamento frente al 5,8% en los pacientes tratados de acuerdo con las PCE, así como pérdida/fracaso del injerto cutáneo en el 1,1% de los pacientes tratados con este medicamento frente al 2,4% de los pacientes tratados de acuerdo con las PCE.

Taquicardia

En la población adulta agrupada de los estudios de fases 2 y 3 (MW2001, MW2002, MW2004, MW2005, MW2008 y MW2010), el 2,9% de los pacientes padeció taquicardia en un momento cercano al tratamiento con este medicamento. No se notificó taquicardia en el grupo del excipiente en gel ni en el grupo de las PCE.

En la población pediátrica agrupada de los estudios MW2004, MW2008 y MW2012, la incidencia de la taquicardia fue menor en el grupo de pacientes tratados con el medicamento (1,1%) que en el grupo de pacientes tratados de acuerdo con las PCE (3,5%).

Deberían considerarse causas alternativas de la taquicardia (p. ej., el proceso de la quemadura, otros procesos que causen dolor, fiebre y deshidratación).

Población pediátrica

La experiencia en los ensayos clínicos en pacientes pediátricos (desde el nacimiento hasta los 18 años) incluye el uso de este medicamento en un estudio específico controlado con PCE (MW2012), en el que 69 pacientes fueron expuestos al medicamento (intervalo de edad: desde el nacimiento hasta los 18 años; ver sección 5.1 para la distribución por edades) y el uso en pacientes pediátricos en los estudios MW2004 y MW2008, que incluyeron 17 y 3 pacientes pediátricos, respectivamente (intervalo de edad: 4 a 17 años).

En general, el perfil de seguridad en los pacientes pediátricos fue similar al perfil de seguridad en los adultos.

Dado el escaso número de reacciones adversas notificadas en cada grupo de edad, no es posible extraer conclusiones válidas en relación con las posibles diferencias relacionadas con la edad en el perfil de seguridad.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

El tratamiento con concentrado de enzimas proteolíticas enriquecidas en bromelaína preparado en una proporción polvo:gel de 1:5 (0,16 g por g de gel mezclado) en pacientes con quemaduras de espesor parcial profundo y/o completo en el contexto de un estudio clínico no dio lugar a hallazgos de seguridad significativamente diferentes en comparación con el tratamiento con concentrado de enzimas proteolíticas enriquecidas en bromelaína preparado en una proporción polvo:gel de 1:10 (0,09 g por 1 g de gel mezclado).

Grupo farmacoterapéutico: Preparados para el tratamiento de heridas y úlceras, enzimas proteolíticas; código ATC: D03BA03.

Mecanismo de acción

La mezcla de enzimas de este medicamento disuelve la escara de las quemaduras. No se han identificado los componentes específicos responsables de este efecto. El principal constituyente es la bromelaína del tallo.

Eficacia clínica y seguridad

Durante el desarrollo clínico, se trató a un total de 536 pacientes con el concentrado de enzimas proteolíticas enriquecidas en bromelaína.

Estudio DETECT (MW2010) - (Fase 3b)

Se trató de un estudio con 3 grupos, con enmascaramiento para el evaluador, aleatorizado y controlado, que comparó este medicamento, las pautas de cuidado estándar (PCE) y el tratamiento con un excipiente en gel en pacientes adultos con quemaduras térmicas EPP y/o FT. Las PCE incluyeron métodos quirúrgicos y no quirúrgicos para la extracción de la escara, según el criterio de los investigadores. Los pacientes de los grupos del medicamento y del excipiente en gel que aún presentaban escaras tras el periodo de tratamiento tópico recibieron tratamiento con las PCE.

Un total de 175 pacientes fueron aleatorizados en una proporción de 3:3:1 (este medicamento: PCE: excipiente en gel) y 169 pacientes recibieron tratamiento. La mediana de edad fue de 41 años, y el 70% y 30% eran de sexo masculino y femenino, respectivamente.

Se incluyó a 16 pacientes ≥ 65 años (9,1%) en el estudio. Siete pacientes (9,3%) en el grupo del medicamento, 5 (6,7%) en el grupo de las PCE y 4 (16%) en el grupo del excipiente en gel. Los pacientes que presentaban una o más heridas diana debían recibir tratamiento para la extracción de la escara. El porcentaje medio del ASC de todas las heridas diana por paciente fue del 6,1%. La mayoría de los pacientes (82%) presentó 1 o 2 heridas diana.

La variable primaria fue la incidencia de extracción completa de la escara (> 95%) en comparación con el excipiente en gel. Las variables secundarias fueron el tiempo en completar la extracción de la escara, la incidencia de la escisión quirúrgica y la hemorragia relacionada con el desbridamiento en comparación con las PCE. El tiempo de curación de la herida y los aspectos cosméticos y funcionales a largo plazo, que se midieron según la Escala Modificada de Vancouver para cicatrices (MVSS, por sus siglas en inglés) tras los 12 meses de seguimiento, se analizaron como variables de la seguridad.

Incidencia de extracción completa de la escara en el estudio DETECT

EE=Extracción de la escara

En comparación con las PCE, este medicamento produjo reducciones significativas en la incidencia de extracción quirúrgica de la escara (tangencial/menor/avulsión/Versajet o escisión por dermabrasión), en el tiempo para completar la extracción de la escara y en la hemorragia relacionada con la extracción de la escara, como se muestra más adelante. Se observó una eficacia similar para la extracción de la escara en la población de edad avanzada.

Incidencia de la escisión quirúrgica de la escara, tiempo para completar la extracción de la escara y hemorragia en el estudio DETECT

Datos a largo plazo (12 y 24 meses después del cierre de la herida)

El ensayo de fase 3 (DETECT) incluía un seguimiento a largo plazo para evaluar los aspectos cosméticos y funcionales en las visitas de seguimiento a los 12 y 24 meses. A los 12 meses, la evaluación de la cicatriz con la Escala Modificada de Vancouver para cicatrices (MVSS, por sus siglas en inglés) mostró resultados comparables entre este medicamento, las PCE y el excipiente en gel, con puntuaciones medias de 3,70, 5,08 y 5,63, respectivamente. A los 24 meses, las puntuaciones medias en la escala MVSS fueron de 3,04, 3,30 y 2,93, respectivamente.

Los análisis estadísticos indicaron la no inferioridad (margen de NI predefinido de 1,9 puntos) del tratamiento con este medicamento en comparación con las PCE y mostraron que el tratamiento con este medicamento no tiene un efecto perjudicial clínicamente significativo sobre los aspectos cosméticos y funcionales de las cicatrices por quemaduras con las PCE a los 24 meses del cierre de la herida.

Las medidas de funcionalidad y calidad de vida a los 12 y 24 meses fueron similares entre los grupos de tratamiento. Las puntuaciones en la Escala Funcional de las Extremidades Inferiores (LEFS), las puntuaciones medias en el cuestionario QuickDASH, las evaluaciones del arco de movimiento y la calidad de vida a largo plazo, evaluada según el EQ-5D VAS (escala visual análoga) y la escala Burn Specific Health Scale-Brief (BSHS-B), fueron similares entre los grupos de tratamiento.

Seguridad cardiaca

En un estudio auxiliar sobre seguridad cardiaca, se utilizaron los electrocardiogramas (ECG) de hasta 150 pacientes para evaluar los posibles efectos del medicamento en los parámetros del ECG. El estudio no mostró un efecto claro de este medicamento en la frecuencia cardiaca, el intervalo PR, la duración del QRS (despolarización cardiaca) y la repolarización cardiaca (QTc). No hubo nuevos cambios morfológicos clínicamente relevantes en el ECG que pudieran ser preocupantes.

Estudio MW2004 (Fase 3)

Se trató de un estudio confirmatorio multicéntrico, multinacional, aleatorizado, en régimen abierto, de fase 3, que evaluó el tratamiento con este medicamento en comparación con las PCE en pacientes hospitalizados con quemaduras térmicas de espesor parcial profundo y/o completo que afectaban a un 5–30% ASCT, pero con un área quemada total no superior al 30% del ASCT. La media del área de heridas diana tratadas en el porcentaje del ASCT fue de 5,1±3,5 para este medicamento y de 5,2±3,4 para las PCE.

El intervalo etario del grupo tratado con este medicamento era de 4,4 a 55,7 años y el del grupo tratado con las PCE de 5,1 a 55,7 años.

Las variables coprimarias para el análisis de eficacia fueron:

• el porcentaje de heridas de espesor parcial profundo que requirió escisión o dermoabrasión, y
• el porcentaje de heridas de espesor parcial profundo en la que se implantaron autoinjertos.

La variable secundaria coprimaria sólo se puede evaluar en las heridas de espesor parcial profundo sin zonas con afectación del espesor completo, dado que las quemaduras de espesor completo siempre requieren la implantación de injertos.

Los datos de eficacia generados en este estudio para todos los grupos de edad combinados, así como de un análisis por subgrupos para niños y adolescentes, se resumen a continuación.

1 Medida en la primera sesión, si hubo más de una sesión quirúrgica.

2 Todos los pacientes aleatorizados para los que se disponía de datos sobre el cierre completo de la herida.

*La variable sólo se puede evaluar en las heridas de espesor parcial profundo sin zonas con afectación del espesor completo, dado que las quemaduras de espesor completo siempre requieren la implantación de injertos.

** Formulario de consentimiento informado

Datos a largo plazo

Se evaluó la formación de cicatrices a largo plazo y la calidad de vida de los adultos y los niños que participaron en el estudio MW2004 en un estudio de extensión observacional y con enmascaramiento para el evaluador del MW2004.

La población inscrita de 89 pacientes con 72 adultos y 17 pacientes pediátricos (<18 años) fue representativa de la población del estudio MW2004.

La evaluación de las cicatrices a los 2-5 años, utilizando la escala MVSS, mostró resultados comparables entre los grupos del estudio con una puntuación media total de 3,12 frente a 3,38 para el medicamento y las PCE, respectivamente (p = 0,88).

La calidad de vida se evaluó en los adultos utilizando el cuestionario SF-36. Las puntuaciones medias en los diversos parámetros fueron similares en ambos grupos. La puntuación general del componente físico (51,1 frente a 51,3, respectivamente) y la puntuación general del componente mental (51,8 frente a 49,1, respectivamente) fueron comparables entre ambos grupos.

Estudio pediátrico MW2012 (CIDS)

Se trata de un estudio aleatorizado (1:1), en régimen abierto, controlado con PCE y de grupos paralelos en 145 pacientes hospitalizados (0 a 18 años) con quemaduras térmicas de espesor parcial profundo o completo que afectaban del 1 al 30% del área de superficie corporal total (media del área de heridas diana: 5,57% del ASCT). Los pacientes fueron aleatorizados a este medicamento (2 g de polvo en 20 g de gel por 180 cm2 durante 4 horas) o a las PCE (procedimientos quirúrgicos o no quirúrgicos para le extracción de la escara). Hubo tres variables coprimarias: la mediana de tiempo para completar la extracción de la escara, el % de área lesional escindida quirúrgicamente y los aspectos cosméticos y funcionales de la piel al cabo de 12 meses tras el cierre de la herida (puntuación de la escala MVSS). Los datos demográficos y los resultados principales se presentan en la tabla a continuación.

Un total de 145 pacientes fueron aleatorizados e incluidos en el conjunto de análisis completo (CAC): 72 en el grupo del medicamento y 73 en el grupo de las PCE. De estos, 139 (95,9%) pacientes fueron tratados e incluidos en el conjunto de análisis de seguridad (CAS): 69 (95,8%) en el grupo del medicamento y 70 (95,9%) en el grupo de las PCE.

La distribución por edades fue la siguiente (medicamento frente a PCE): de 0 a 11 meses, 4 frente a 4; de 12 a 23 meses, 19 frente a 18; de 24 meses a 3 años, 15 frente a 15; de 4 a 11 años, 25 frente a 25; y de 12 a 18 años, 9 frente a 11.

En general, la edad, raza, altura, peso e índice de masa corporal (IMC) de los pacientes fueron similares entre los grupos de tratamiento. A nivel de pacientes, la ASCT porcentual media de las heridas diana fue del 5,85% para los pacientes del grupo del medicamento y del 5,30% para los pacientes del grupo de las PCE.

Resultados de eficacia:

En comparación con las PCE, el tratamiento con el medicamento resultó en una mediana de tiempo significativamente menor para completar la extracción de la escara y un porcentaje medio significativamente menor del área lesional escindida quirúrgicamente para la extracción de la escara. Los pacientes tratados con este medicamento precisaron menos escisiones quirúrgicas que los tratados con PCE (ver tabla).

Resultados a largo plazo (12 meses)

En relación con los aspectos cosméticos y funcionales evaluados al cabo de 12 meses, que se midieron según la escala MVSS, se demostró la no inferioridad del tratamiento con el medicamento en comparación con las PCE (valor de p<0,0001) con un margen de no inferioridad de 1,9.

Estudio pediátrico MW2012 (CIDS)

* En un análisis de subgrupos por grupo de edad, se demostró de forma constante la superioridad de este medicamento frente a las PCE en cada grupo de edad.

El cambio medio en la hemoglobina tras los procedimientos de extracción de la escara tanto a nivel de pacientes como a nivel de procedimientos fue inferior para los pacientes tratados con el medicamento en comparación con las PCE.

Tiempo transcurrido hasta completar el cierre de la herida

El tiempo transcurrido hasta completar (>95%) el cierre de la herida a nivel de heridas diana fue comparable entre los grupos de tratamiento con el medicamento y las PCE. En la población adulta agrupada, el tiempo medio estimado de Kaplan-Meier hasta completar el cierre de la herida (datos agrupados de las heridas diana en un paciente) fue (este medicamento [N=280] frente a las PCE [N=179]): 32 (IC del 95%: 29,0-34,0) días frente a 28 (IC del 95%: 24,0-29,0) días, respectivamente. En la población pediátrica agrupada, el tiempo hasta completar (>95%) el cierre de la herida a nivel de heridas diana fue comparable entre los grupos de tratamiento con el medicamento y las PCE. El tiempo medio estimado de Kaplan-Meier fue (este medicamento [N=89] frente a las PCE [N=86]): 31 (IC del 95%: 27,0-36,0) días frente a 31 (IC del 95%: 24,0-37,0) días, respectivamente.

Los resultados de ambas poblaciones respaldan la no inferioridad del medicamento en comparación con las PCE, de acuerdo con un margen de no inferioridad de 7 días.

Población adulta

Absorción

Los análisis exploratorios farmacocinéticos se realizaron en un subgrupo de pacientes tratados con este medicamento que participaron en el estudio MW2010 (DETECT).

Se observaron indicios de exposición sistémica sérica en todos los pacientes tras la administración tópica de este medicamento. En general, parece que se absorbe rápidamente, con un valor medio de Tmáx de 4,0 horas (duración de aplicación del tratamiento). La exposición al medicamento se observó con concentraciones séricas cuantificables en las 48 horas posteriores a la administración de la dosis.

Los resultados de la exposición del estudio MW2010 se incluyen a continuación.

No todos los pacientes presentaron valores pasadas las 4 horas; por tanto, los valores del AUCúltima en algunos pacientes solo abarcan 4 horas de exposición frente a las 48 horas en otros pacientes.

Se observó una correlación estadísticamente significativa entre los valores de Cmáx y AUC0-4 frente a la dosis o el porcentaje de ASCT; esto sugiere un aumento de la exposición dependiente de la dosis/área de tratamiento. La profundidad de la herida tratada con el medicamento tiene una repercusión insignificante en la exposición sistémica.

Resumen de los parámetros farmacocinéticos* medidos en todos los pacientes del estudio MW2010

*Los valores se presentan como media ± DE, excepto el Tmáx, que se presenta como Media (mín-máx).

AUCúltima=área bajo la curva hasta el último momento medible, AUC0-4=área bajo la curva de concentración-tiempo desde el momento 0 hasta las 4 h, Cmáx=concentración máxima observada, Tmáx=tiempo en el que se observó la concentración máxima.

Distribución

Según un informe bibliográfico, en el plasma aproximadamente un 50 % de la bromelaína se une a las antiproteinasas plasmáticas humanas, macroglobulina α2 y antiquimotripsina α1.

Eliminación

Los valores medios de semivida de eliminación oscilaron entre las 12 y las 17 horas, lo que respalda la disminución de la presencia en el suero sanguíneo 72 horas después del tratamiento.

En la evaluación, la mayoría de los pacientes no tenía concentraciones cuantificables transcurridas 72 horas.

Población pediátrica

Los análisis exploratorios farmacocinéticos se realizaron en un subestudio FC del estudio MW2012 (CIDS). Los análisis se llevaron a cabo en relación con la concentración sérica del medicamento frente a datos temporales.

Se extrajeron muestras de sangre para FC de 16 pacientes tratados con el medicamento. Todos los pacientes recibieron una única aplicación.

Se observaron indicios de exposición sistémica sérica en todos los 16 pacientes para los que se disponía de muestras FC. Las concentraciones aumentaron relativamente rápido, con unos valores medios de Tmáx de 2 a 4 horas, lo que corresponde al periodo de administración tópica.

La exposición sistémica al medicamento estaba correlacionada con la dosis tópica administrada. Los resultados de la exposición se enumeran en la tabla a continuación.

Resumen de los parámetros FC medidos en los pacientes del estudio MW2012

* Se incluyó a 10 pacientes en los análisis FC principales.

Eliminación

La mayoría de los pacientes no tenía concentraciones cuantificables del medicamento transcurridas 48 horas, y, al cabo de 72 horas, ya no se observaron concentraciones cuantificables en ningún paciente.

Este medicamento no causó irritación significativa cuando se aplicó sobre piel intacta de cerdos enanos, pero causó irritación y dolor graves cuando se aplicó sobre piel dañada (abrasionada).

Una única perfusión intravenosa de una solución preparada con el medicamento en polvo en el cerdo enano se toleró bien en niveles de dosificación de hasta 12 mg/kg (con los que se alcanzaron concentraciones plasmáticas 2,5 veces superiores a la concentración plasmática en seres humanos tras la aplicación de la pauta de administración clínica propuesta al 15% de la ASCT), pero dosis mayores fueron francamente tóxicas y causaron hemorragias en diversos tejidos. Las inyecciones intravenosas repetidas de dosis de hasta 12 mg/kg cada tres días en el cerdo enano fueron bien toleradas durante las cuatro primeras inyecciones, pero se observaron signos clínicos graves de toxicidad (p. ej., hemorragias en varios órganos) tras las dos inyecciones restantes. Estos efectos todavía eran observables tras el periodo de recuperación de 2 semanas.

Los hallazgos toxicológicos del medicamento en cerdos enanos jóvenes fueron similares a los observados en adultos. La administración tópica del medicamento (0,09 g/g) a cerdos jóvenes (2 meses) no causó ningún hallazgo toxicológico local y sistémico relevante cuando se aplicó a quemaduras utilizando una formulación y pauta posológica relevante para el uso del producto en humanos. Tras las inyecciones intravenosas repetidas de dosis de 4, 8 y 12 mg/kg cada 3 días en los cerdos enanos jóvenes, se observaron cambios relacionados después de la quinta dosis el día 10 en todos los grupos de dosis. Los hallazgos incluyeron convulsiones y enrojecimiento de la piel, así como otros hallazgos como, por ejemplo, disminución de la actividad, dificultad para respirar y ataxia en algunos de los animales.

Se observó una tendencia de aumento de los intervalos QT y QTc el día 10 después de la administración de la dosis en los animales tratados. Estos valores se obtuvieron tras las observaciones clínicas significativas descritas anteriormente.

En los ensayos de desarrollo fetoembrionario en ratas y conejos, este medicamento administrado por vía intravenosa no mostró datos indicativos de toxicidad directa ni indirecta para el feto o embrión en desarrollo. Sin embargo, los niveles de exposición materna fueron considerablemente menores que los máximos notificados en el contexto clínico (10-500 veces menores que el AUC humana, 3-50 veces menores que la Cmax humana). Dado que este medicamento se toleró mal en los animales progenitores, estos estudios no se consideran relevantes para la evaluación del riesgo en los seres humanos. Este medicamento no mostró actividad genotóxica cuando se investigó en el grupo estándar de estudios in vitro e in vivo.

Polvo

Sulfato de amonio

Ácido acético

Gel

Carbómero 980

Fosfato de disodio anhidro

Hidróxido de sodio

Agua para preparaciones inyectables

Este medicamento no debe mezclarse con otros, excepto los mencionados en la sección 6.6.

3 años.

Desde el punto de vista microbiológico y dado que la actividad enzimática del producto disminuye progresivamente tras la mezcla, el producto reconstituido debe utilizarse inmediatamente después de su preparación (en un plazo máximo de 15 minutos).

Conservar y transportar refrigerado (entre 2 ºC y 8 ºC).

Conservar en posición vertical para mantener el gel en el fondo del frasco y en el embalaje original para protegerlo de la luz.

No congelar.

2 g de polvo en un vial (vidrio tipo II), precintado con una goma (bromobutilo) y un tapón y recubierto con una cápsula de cierre (aluminio), y 20 g de gel en un frasco (borosilicato, vidrio tipo I), precintado con un tapón de goma y recubierto con un cierre de rosca (polipropileno de seguridad inviolable).

Tamaño de envase de 1 vial de polvo y un frasco de gel.

Existen notificaciones de exposición ocupacional a la bromelaína que llevaron a una sensibilización. La sensibilización puede haber ocurrido a causa de la inhalación de polvo de bromelaína. Entre las reacciones alérgicas a la bromelaína se encuentran reacciones anafilácticas y otras reacciones de tipo inmediato con manifestaciones como broncoespasmo, angioedema, urticaria y reacciones mucosas y gastrointestinales. Cuando se mezcle este medicamento polvo con el gel, es necesaria una manipulación adecuada, incluido el uso de guantes y equipos de protección, así como de gafas de protección y mascarilla quirúrgica (ver sección 4.4). El polvo no debe inhalarse; ver sección 4.2.

Debe evitarse la exposición ocular accidental. En caso de exposición ocular, los ojos expuestos deben irrigarse con abundante cantidad de agua durante al menos 15 minutos. En caso de exposición cutánea, el medicamento debe eliminarse aclarándolo con agua.

Preparación del gel (mezcla del polvo con el gel)

• El polvo y gel son estériles. Debe usarse una técnica aséptica cuando se mezcle el polvo con el gel.
• El vial de polvo debe abrirse despegando cuidadosamente la cápsula de cierre de aluminio y retirando el tapón de goma.
• Cuando se abra el frasco de gel, debe confirmarse que el anillo de seguridad inviolable se está separando de la cápsula de cierre del frasco. Si el anillo de seguridad inviolable ya estaba separado de la cápsula de cierre antes de la apertura, debe desecharse el frasco de gel y usarse otro frasco de gel nuevo.
• El polvo se transfiere a continuación al frasco de gel correspondiente.
• El polvo y el gel deben mezclarse minuciosamente hasta obtener una mezcla uniforme de color canela claro a marrón claro. Para esto suele ser necesario mezclar el polvo y el gel durante 1 a 2 minutos.
• El gel debe prepararse a la cabecera del paciente.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

MediWound Germany GmbH

Hans-Sachs-Strasse 100

65428 Rüsselsheim

Alemania

e-mail: [email protected]

EU/1/12/803/001

EU/1/12/803/002

Fecha de la primera autorización: 18/diciembre/2012

Fecha de la última renovación: 12/agosto/2022

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.