NUCEIVA 50 UNIDADES POLVO PARA SOLUCIÓN INYECTABLE   

Cada vial contiene 50 Unidades de toxina botulínica de tipo A producida por Clostridium botulinum.

Cada vial contiene 100 Unidades de toxina botulínica de tipo A producida por Clostridium botulinum.

Después de la reconstitución, cada 0,1 ml de la solución contiene 4 Unidades

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Polvo para solución inyectable.

Polvo blanco.

NUCEIVA está indicado para la mejora temporal del aspecto de las arrugas verticales moderadas o profundas entre las cejas observadas con el ceño fruncido (arrugas del entrecejo), cuando la profundidad de las citadas arrugas faciales tiene un efecto psicológico importante en adultos menores de 65 años de edad.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Trastornos generalizados de la actividad muscular (p. ej., miastenia grave o síndrome de Eaton Lambert)

Infección o inflamación en los lugares de inyección propuestos.

Aspectos generales

Antes de la administración de este medicamento se deben conocer la anatomía y los puntos anatómicos de referencia de los músculos prócer y corrugador de la ceja y las estructuras vasculares y nerviosas circundantes de la región del entrecejo. Se debe evitar la inyección en estructuras anatómicas vulnerables, como nervios y vasos sanguíneos.

La inyección se ha asociado a dolor localizado, inflamación, parestesia, hipoestesia, hipersensibilidad, hinchazón/edema, eritema, infección localizada, hemorragia y/o hematomas. El dolor y/o la ansiedad relacionados con la aguja han dado lugar a respuestas vasovagales, como hipotensión sintomática transitoria y síncope.

Se aconseja precaución cuando el músculo que se vaya a tratar muestre debilidad o atrofia pronunciadas.

Se debe tener cuidado para no inyectar este medicamento en un vaso sanguíneo cuando se inyecta en las arrugas del entrecejo observadas con el ceño fruncido (ver sección 4.2).

Existe el riesgo de ptosis palpebral después del tratamiento (ver sección 4.2).

Se aconseja precaución si se han producido complicaciones con inyecciones previas de toxina botulínica.

Trastornos hemorrágicos

Hay que tener precaución cuando se utilice este medicamento en pacientes con trastornos hemorrágicos, ya que la inyección puede causar hematomas.

Diseminación local y a distancia del efecto de la toxina

Se han notificado muy raramente reacciones adversas con la toxina botulínica, posiblemente relacionadas con la diseminación de la toxina botulínica a distancia del lugar de administración (ver sección 4.8). Las dificultades para tragar y respirar son graves y pueden causar la muerte. No se recomienda la inyección de este medicamento en pacientes con antecedentes de disfagia y aspiración.

Se debe aconsejar a los pacientes o cuidadores que soliciten atención médica inmediata si aparecen trastornos respiratorios, del habla o de la deglución.

Trastornos neuromusculares preexistentes

Los pacientes con trastornos neuromusculares no identificados pueden tener un mayor riesgo de sufrir efectos sistémicos clínicamente significativos, como disfagia grave y compromiso respiratorio, con las dosis habituales de toxina botulínica de tipo A. En algunos de estos casos, la disfagia ha durado varios meses y ha precisado la colocación de una sonda nasogástrica (ver sección 4.3).

También se debe tener precaución cuando se utilice toxina botulínica de tipo A para el tratamiento de pacientes con esclerosis lateral amiotrófica o con trastornos neuromusculares periféricos.

Reacciones de hipersensibilidad

Muy raramente se puede producir una reacción anafiláctica tras la inyección de toxina botulínica. Por tanto, se debe disponer de epinefrina (adrenalina) o de cualquier otra medida antianafiláctica.

Formación de anticuerpos

Durante el tratamiento con toxina botulínica pueden aparecer anticuerpos contra la toxina botulínica de tipo A. Algunos de los anticuerpos formados son neutralizantes, lo que puede provocar el fracaso del tratamiento con toxina botulínica de tipo A.

No se han realizado estudios de interacciones.

En teoría, el efecto de la toxina botulínica se puede potenciar con los antibióticos aminoglucósidos, la espectinomicina u otros medicamentos que interfieren en la transmisión neuromuscular (p.ej., bloqueantes neuromusculares).

Se desconoce el efecto de administrar diferentes serotipos de neurotoxina botulínica al mismo tiempo o de forma sucesiva durante varios meses. La administración de otra toxina botulínica antes de la resolución de los efectos de una toxina botulínica administrada previamente puede exacerbar una debilidad neuromuscular excesiva.

Embarazo

No existen datos suficientes sobre la utilización de toxina botulínica de tipo A en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales son insuficientes con respecto a la toxicidad reproductiva (ver la sección 5.3). No se recomienda utilizar este medicamento durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos.

Lactancia

No se dispone de información sobre si la toxina botulínica de tipo A se excreta en la leche materna humana. Este medicamento  no se debe utilizar durante la lactancia.

Fertilidad

Se desconoce el efecto de este medicamento en la fertilidad humana. Sin embargo, se ha demostrado que otra toxina botulínica de tipo A altera la fertilidad de animales machos y hembras.

La influencia de este medicamento sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña o moderada. Existe un riesgo potencial de astenia, debilidad muscular, mareos y alteraciones visuales, lo que podría afectar a la conducción y al manejo de maquinaria.

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas graves que pueden aparecer después del tratamiento con este medicamento son ptosis palpebral, respuesta inmunitaria, diseminación de la toxina a distancia, desarrollo o exacerbación de un trastorno neuromuscular y reacciones de hipersensibilidad. Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia durante el tratamiento son cefalea, que aparece en el 9% de los pacientes, seguida de ptosis palpebral, que afecta al 1% de los pacientes.

Tabla de reacciones adversas

Tabla 1 Las reacciones adversas relacionadas con NUCEIVA se clasifican según la clasificación de órganos del sistema y la frecuencia definida de la manera siguiente: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100), raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000) y muy raras (< 1/10 000).

Nota: de las 1 659 personas tratadas con NUCEIVA, solo se produjeron acontecimientos raros en una persona. Se produjeron acontecimientos poco frecuentes en 2 a 7 personas.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Reacciones adversas relacionadas con la aplicación

Las reacciones adversas relacionadas con la aplicación que se han notificado tras la administración de este medicamento son acontecimientos poco frecuentes por separado y frecuentes cuando se suman. Entre ellas figuran hematomas en el lugar de la aplicación y la inyección, dolor en el lugar de inyección e hinchazón en el lugar de inyección. Los acontecimientos en el lugar de inyección que se han notificado raramente son eritema, parestesia, prurito, dolor e hipersensibilidad.

Reacciones adversas de la clase de sustancias de la toxina botulínica de tipo A

Atrofia muscular

Cabe esperar atrofia muscular secundaria a la parálisis fláccida de los músculos tratados después del tratamiento repetido con toxina botulínica.

Diseminación de la toxina

Muy raramente se han notificado con la toxina botulínica reacciones adversas posiblemente relacionadas con la diseminación de la toxina botulínica a distancia del lugar de administración (p. ej., debilidad muscular, dificultades para respirar, disfagia o estreñimiento) (ver sección 4.4).

Reacciones de hipersensibilidad

Muy raramente se puede producir una reacción anafiláctica tras la inyección de toxina botulínica. Por tanto, se debe disponer de epinefrina (adrenalina) o de cualquier otra medida antianafiláctica.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

Síntomas de sobredosis

Los signos de sobredosis pueden no ser evidentes inmediatamente después de la inyección. En caso de inyección o ingestión accidental, el paciente debe ser controlado médicamente durante varios días para detectar signos y síntomas de debilidad general o parálisis muscular. Se debe considerar el ingreso hospitalario de los pacientes que presenten síntomas de intoxicación por toxina botulínica de tipo A (debilidad generalizada, ptosis, diplopía, trastornos de la deglución y del habla o paresia de los músculos respiratorios).

La administración demasiado frecuente o excesiva puede aumentar el riesgo de formación de anticuerpos. La formación de anticuerpos puede provocar el fracaso del tratamiento.

La sobredosis de este medicamento depende de la dosis, el lugar de inyección y las propiedades del tejido subyacente. No se han observado casos de toxicidad sistémica debido a la inyección accidental de toxina botulínica de tipo A. Las dosis excesivas pueden producir parálisis neuromuscular profunda y generalizada local o a distancia. No se han notificado casos de ingestión de toxina botulínica de tipo A.

Tratamiento de la sobredosis

En caso de sobredosis, se debe vigilar médicamente al paciente en busca de síntomas de debilidad muscular excesiva o parálisis muscular. Se instaurará tratamiento sintomático en caso necesario.

Grupo farmacoterapéutico: Relajantes musculares, otros relajantes musculares, agentes de acción periférica, código ATC: M03AX01.

Mecanismo de acción

La toxina botulínica de tipo A bloquea la liberación periférica de acetilcolina en las terminaciones nerviosas colinérgicas presinápticas mediante la escisión de SNAP-25, una proteína esencial para el acoplamiento y la liberación satisfactorios de acetilcolina de las vesículas situadas en las terminaciones nerviosas, lo que origina la enervación del músculo y parálisis fláccida.

Después de la inyección, se produce una rápida unión inicial de la toxina con gran afinidad a receptores específicos de la superficie celular. A continuación, se transfiere la toxina a través de la membrana plasmática por endocitosis mediada por receptores. Por último, la toxina se libera en el citosol con la inhibición progresiva de la liberación de acetilcolina. Los signos clínicos se manifiestan en 2-3 días, observándose el efecto máximo en las 4 semanas siguientes a la inyección.

La recuperación tras la inyección intramuscular se produce normalmente en las 12 semanas siguientes a la inyección, a medida que brotan las terminaciones nerviosas y se vuelven a conectar con las placas motoras.

Eficacia clínica y seguridad

Arrugas del entrecejo

En el estudio clínico europeo/canadiense se han incluido 540 pacientes con arrugas del entrecejo moderadas o profundas con el ceño fruncido que sentían que estas arrugas tenían efectos psicológicos importantes (en el estado de ánimo, síntomas de ansiedad o depresión).

Las inyecciones de NUCEIVA redujeron significativamente la profundidad de las arrugas del entrecejo en 1 punto o más con el ceño fruncido durante un máximo de 139 días, según lo determinado por la evaluación del investigador de la profundidad de las arrugas con el ceño fruncido

Tabla 2 – Variable primaria de la eficacia: puntuación en la escala de arrugas del entrecejo de 0 (ausente) o 1 (leve) el día 30 según la evaluación del investigador con la máxima contracción, población PP

Escala de arrugas del entrecejo (GLS); 0 = sin arrugas, 1 = leves, 2 = moderadas, 3 = profundas.

Dos días después de la inyección, el 12,2 % (6/49) de los pacientes tratados con placebo, el 57,0 % (139/244) de los tratados con Botox y el 54,2 % (130/240) de los tratados con NUCEIVA fueron considerados por los investigadores como pacientes con respuesta al tratamiento (arrugas ausentes o leves con el ceño fruncido).

Tabla 3 – Variable exploratoria de la eficacia: puntuación en la escala de arrugas del entrecejo de 0 (ausente) o 1 (leve) el día 30 según la evaluación del investigador con la máxima contracción en las personas tratadas con NUCEIVA en función de la puntuación basal en la GLS con la máxima contracción, población IT

Escala de arrugas del entrecejo (GLS); 0 = sin arrugas, 1 = leves, 2 = moderadas, 3 = profundas. Los denominadores se basan en el número de personas con la profundidad basal especificada con la máxima contracción que tenían puntuaciones GLS basales y el día 30 con la máxima contracción según la evaluación del investigador

Tabla 4 – Variable exploratoria de la eficacia: puntuación en la escala de arrugas del entrecejo de 0 (ausente) o 1 (leve) el día 30 según la evaluación del investigador con la máxima contracción en las personas tratadas con NUCEIVA en función de la categoría basal de GLS en reposo, población IT

Escala de arrugas del entrecejo (GLS); 0 = sin arrugas, 1 = leves, 2 = moderadas, 3 = profundas. Los denominadores se basan en el número de personas con la profundidad basal especificada en reposo que tenían además puntuaciones GLS basales y el día 30 con la máxima contracción según la evaluación del investigador

Las inyecciones de NUCEIVA también redujeron la profundidad de las arrugas del entrecejo en reposo, una variable exploratoria..

Tabla 5 – Variable exploratoria de la eficacia – Mejora de la puntuación en la escala de arrugas del entrecejo ≥ 2 puntos el día 30 según la evaluación del investigador en reposo, población PP

Los datos clínicos de NUCEIVA en fase 3 en pacientes mayores de 65 años de edad son limitados.

La duración de la respuesta en el estudio de fase 3 fue de 139 días, basándose en una mejoría de 1 punto en la GLS.

Un total de 922 pacientes participaron en dos estudios abiertos no controlados de un año de duración y, a lo largo de estos estudios, el paciente medio recibió 3 tratamientos.

El impacto psicológico de las arrugas del entrecejo se confirmó a la entrada en el estudio, y aunque no se desmostró ningún efecto beneficioso sobre el bienestar psicológico, se observaron importantes efectos comunicados por los pacientes en comparación con el placebo. Por otra parte, los efectos de Nuceiva para el bienestar psicológico, así como los resultados comunicados por los pacientes, fueron comparables a los del Botox, el control activo utilizado en el estudio fundamental.

Este medicamento no se ha detectado en sangre periférica tras la inyección intramuscular en la dosis recomendada.

No se han realizado estudios de absorción, distribución, biotransformación y eliminación (ADME) del principio activo debido a la naturaleza de este producto.

Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de toxicidad aguda y a dosis repetidas.

Toxicidad para la reproducción

No se han investigado en animales los posibles efectos de este medicamento sobre la fertilidad. En ratas gestantes, las inyecciones intramusculares diarias de 0,5, 1 o 4 Unidades/kg durante el periodo de organogénesis (entre los días 6 y 16 de gestación) no indujeron efectos toxicológicos significativos relacionados con el producto en investigación en las madres ni en el desarrollo embriofetal. No se han evaluado los efectos en el desarrollo peri y posnatal.

Albúmina humana

Cloruro de sodio

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no se debe mezclar con otros.

Vial sin abrir

50 Unidades

30 meses

100 Unidades

30 meses

Solución reconstituida

Se ha demostrado que presenta estabilidad química y física durante 72 horas entre 2 y 8 ºC.

Desde un punto de vista microbiológico, el producto se debe usar de inmediato. Si no se utiliza de inmediato, el usuario será responsable de los periodos de tiempo y condiciones de conservación durante el uso que, normalmente, no deberían exceder las 24 horas a 2 ºC a 8 ºC, salvo que la reconstitución/dilución se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas.

Conservar en nevera (entre 2 ºC y 8 ºC).

Para las condiciones de conservación tras la reconstitución del medicamento, ver sección 6.3.

Vial (vidrio de tipo I) provisto de un tapón (goma de clorobutilo) y un precinto (aluminio).

Envase con 1 unidad.

La reconstitución se debe realizar de acuerdo con los principios de la técnica aséptica. Este medicamento se reconstituye con cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %) para solución inyectable. Según la tabla de dilución siguiente, se extrae en una jeringa la cantidad de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %) para solución inyectable para obtener una solución reconstituida en una concentración de 4 Unidades/0,1 ml.

La parte central del tapón de goma se debe limpiar con alcohol.

La solución se prepara inyectando lentamente el disolvente en el vial con una aguja a través del tapón de goma y girar suavemente el vial evitando la formación de burbujas. El vial se debe desechar si al hacerse el vacío no se introduce el disolvente en el vial. Una vez reconstituida, la solución se debe inspeccionar visualmente antes de su uso. La solución solo se debe utilizar si es transparente e incolora y no contiene partículas.

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Procedimiento para la eliminación segura de los viales, las jeringas y los materiales utilizados:

Inmediatamente después del uso, y antes de la eliminación, la solución de NUCEIVA reconstituida no utilizada que quede en el vial o la jeringa se debe inactivar con 2 ml de solución de hipoclorito sódico diluido al 0,5 % o al 1 % (lejía) y se debe eliminar de acuerdo con los requisitos locales.

Los viales, las jeringas y los materiales usados no se deben vaciar y se deben desechar en recipientes apropiados y eliminar como residuos médicos con riesgo biológico de acuerdo con los requisitos locales.

Recomendaciones en caso de accidente durante la manipulación de la toxina botulínica:

En caso de accidente al manipular el producto, ya sea en estado de secado al vacío o reconstituido, se deberán aplicar inmediatamente las medidas apropiadas que se describen a continuación.

• La toxina es muy sensible al calor y a determinados agentes químicos.

• Los vertidos se deben limpiar con un material absorbente empapado en una solución de hipoclorito sódico (lejía) en el caso del producto secado al vacío o con un material absorbente seco si el producto ya está reconstituido.

• Las superficies contaminadas se deben limpiar con un material absorbente empapado en una solución de hipoclorito sódico (lejía) y secar a continuación.

• Si se rompe un vial, recoja cuidadosamente los trozos de vidrio y limpie el producto como se ha indicado anteriormente, evitando cortes en la piel.

• En caso de salpicarse en la piel, lávela con una solución de hipoclorito sódico y aclare a fondo con agua abundante.

• En caso de salpicarse en los ojos, lávelos bien con agua abundante o con una solución para lavado ocular.

Si el inyector se lesiona (se corta, se pincha), siga los pasos anteriores y tome las medidas médicas oportunas.

Se deben seguir estrictamente estas instrucciones de uso, manipulación y eliminación.

Evolus Pharma B.V.

Apollolaan 151

1077 AR Amsterdam

Países Bajos

EU/1/19/1364/001

EU/1/19/1364/002

Fecha de la primera autorización: 27 de septiembre de 2019

Fecha de la última renovación: 17 mayo 2024

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.