ONPATTRO 2 MG/ML CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION   

Cada ml contiene patisirán sódico equivalente a 2 mg de patisirán.

Cada vial contiene patisirán sódico equivalente a 10 mg de patisirán formulado en forma de nanopartículas lipídicas.

Excipientes con efecto conocido

Cada ml de concentrado contiene 3,99 mg de sodio.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Concentrado para solución para perfusión (concentrado estéril).

Solución homogénea opalescente, blanca o blanquecina (pH: aproximadamente 7).

Onpattro está indicado para el tratamiento de la amiloidosis hereditaria por transtiretina (ATTRh) en pacientes adultos con polineuropatía en estadio 1 o 2.

Hipersensibilidad grave (p. ej., anafilaxis) al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Reacciones relacionadas con la perfusión

Se han observado RRP en pacientes tratados con Onpattro. De los pacientes que experimentaron una RRP, la mayoría sufrió la primera RRP en las 2 primeras perfusiones (ver sección 4.8). En los ensayos clínicos, los síntomas más frecuentes (notificados en ≥ 2 % de los pacientes) de RRP fueron rubor, dolor de espalda, náuseas, dolor abdominal, disnea y cefalea. Los RRP también pueden incluir hipotensión y síncope.

Para reducir el riesgo de RRP, los pacientes deben recibir premedicación el día de la perfusión de Onpattro al menos 60 minutos antes del inicio de la misma (ver sección 4.2). Si se produce una RRP, se debe considerar ralentizar o interrumpir la perfusión y aplicar un tratamiento médico (p. ej., corticosteroides u otro tratamiento sintomático) que esté indicado clínicamente. Si se interrumpe la perfusión, se puede considerar volver a reanudarla, a una velocidad de perfusión menor, una vez resueltos los síntomas. La perfusión de Onpattro se debe suspender en caso de RRP grave o potencialmente mortal.

Algunos pacientes que experimentan RRP se podrían beneficiar de una menor velocidad de perfusión o de dosis adicionales o más elevadas de uno o varios de los medicamentos de la premedicación en las perfusiones posteriores para reducir el riesgo de RRP.

Deficiencia de vitamina A

Al reducir la proteína TTR en suero, el tratamiento con Onpattro produce un descenso de los niveles séricos de vitamina A (retinol) (ver sección 5.1). Se deben corregir los niveles séricos de vitamina A por debajo del límite inferior de la normalidad, y se deben evaluar los síntomas o signos oculares debidos a la deficiencia de vitamina A antes de iniciar el tratamiento con Onpattro.

Los pacientes que reciben Onpattro deben tomar suplementos orales de aproximadamente 2500 UI de vitamina A al día para reducir el riesgo potencial de toxicidad ocular debido a la deficiencia de vitamina A. Se recomienda la derivación para una evaluación oftalmológica si los pacientes presentan síntomas oculares indicativos de deficiencia de vitamina A como, por ejemplo, visión nocturna reducida o ceguera nocturna, ojos secos persistentes, inflamación ocular, inflamación o ulceración corneal, engrosamiento corneal o perforación corneal.

Los niveles séricos de vitamina A no deben utilizarse como guía para el aporte complementario de vitamina A durante el tratamiento con Onpattro (ver sección 4.5).

Durante los primeros 60 días de embarazo, los niveles de vitamina A demasiado altos o demasiado bajos pueden estar relacionados con un mayor riesgo de malformación fetal. Por lo tanto, se debe excluir el embarazo antes de iniciar el tratamiento con Onpattro y las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos. Si una mujer tiene intención de quedarse embarazada, se debe interrumpir el tratamiento con Onpattro y el aporte complementario de vitamina A y se deben vigilar los niveles séricos de vitamina A, que deben volver a la normalidad antes de que se intente la concepción.

En el caso de un embarazo no planificado, se debe suspender la administración de Onpattro (ver sección 4.6). Se debe suspender el aporte complementario de vitamina A durante el primer trimestre, a menos que la mujer embarazada presente signos clínicos de deficiencia de vitamina A. Si se presentan tales signos, el aporte complementario de vitamina A no debe superar las 2500 UI al día. A partir de entonces, el aporte complementario de vitamina A de 2500 UI al día se debe reanudar en el segundo y tercer trimestre si los niveles séricos de vitamina A no han vuelto a la normalidad, debido al mayor riesgo de deficiencia de vitamina A en el tercer trimestre.

Excipientes

Este medicamento contiene 3,99 mg de sodio por ml, que equivalen al 0,2 % de la ingesta máxima diaria recomendada por la OMS de 2 g de sodio para un adulto.

No se han realizado estudios clínicos formales de interacciones del medicamento. No se prevé que a Onpattro le influyan los inhibidores o inductores de las enzimas del citocromo P450 o que cause interacciones farmacológicas, a excepción de la inducción y la inhibición dependiente del tiempo del CYP2B6 in vitro. Se desconoce el efecto neto sobre los sustratos de CYP2B6 (p. ej., bupropión y efavirenz) in vivo.

Pruebas de la vitamina A

La TTR sérica es un transportador de la proteína de unión del retinol, que facilita el transporte de la vitamina A en la sangre. El tratamiento con Onpattro reduce los niveles séricos de TTR, lo que da lugar a niveles inferiores de proteína de unión del retinol y vitamina A en suero. Sin embargo, en ausencia de proteína de unión del retinol, el transporte y la captación tisular de vitamina A pueden tener lugar a través de mecanismos alternativos. En consecuencia, durante el tratamiento con Onpattro, las pruebas analíticas de vitamina A en suero no reflejan la cantidad total de vitamina A en el organismo y no se deben utilizar como guía para un aporte complementario de vitamina A (ver secciones 4.4 y 5.1).

Mujeres en edad fértil

El tratamiento con Onpattro reduce los niveles séricos de vitamina A. Unos niveles de vitamina A demasiado altos o demasiado bajos pueden estar relacionados con un mayor riesgo de malformación fetal. Por lo tanto, se debe excluir el embarazo antes de iniciar el tratamiento con Onpattro y las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos. Si una mujer tiene intención de quedarse embarazada, se debe interrumpir el tratamiento con Onpattro y el aporte complementario de vitamina A y se deben vigilar los niveles séricos de vitamina A, que deben volver a la normalidad antes de que se intente la concepción.

Embarazo

No hay datos relativos al uso de Onpattro en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales son insuficientes en términos de toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). Debido al riesgo teratogénico potencial derivado de niveles de vitamina A desequilibrados, no se debe utilizar Onpattro durante el embarazo, a menos que el estado clínico de la mujer requiera tratamiento. Como medida de precaución, se deben medir los niveles de vitamina A y TSH (hormona estimulante de la tiroides) al comienzo del embarazo (ver sección 5.3). Se debe llevar a cabo una vigilancia estrecha del feto en caso de un embarazo no planificado, especialmente durante el primer trimestre (ver sección 4.4). Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con Onpattro.

Lactancia

Se desconoce si Onpattro se excreta en la leche humana. Los datos toxicológicos disponibles en animales han revelado la excreción de pequeñas cantidades de los componentes lipídicos DLin?MC3?DMA y PEG2000?C?DMG en la leche (ver sección 5.3).

Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con Onpattro tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

Fertilidad

No hay datos sobre el efecto de Onpattro en la fertilidad humana. No se han detectado efectos en la fertilidad masculina o femenina en estudios con animales (ver sección 5.3).

Sobre la base del perfil farmacodinámico y farmacocinético, se considera que la influencia de Onpattro sobre la capacidad para conducir o usar máquinas es nula o insignificante.

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más frecuentes en los pacientes tratados con Onpattro fueron edema periférico (29,7 %) y reacciones relacionadas con la perfusión (18,9 %). La única reacción adversa que dio lugar a la suspensión de Onpattro fue una reacción relacionada con la perfusión (0,7 %).

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas se presentan como términos preferentes de MedDRA según la clasificación por órganos y sistemas de MedDRA y por frecuencias. Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden de gravedad decreciente. La frecuencia de las reacciones adversas se expresa según las categorías siguientes:

• Muy frecuentes (≥ 1/10)
• Frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10)
• Poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100)

Tabla 1: Reacciones adversas notificadas con 300 microgramos por kg de Onpattro

Descripción de algunas reacciones adversas

Reacciones relacionadas con la perfusión

Los síntomas de las RRP son, entre otros: artralgia o dolor (incluido el dolor de espalda, de cuello o musculoesquelético), rubor (incluidos el eritema facial o el calor cutáneo), náuseas, dolor abdominal, disnea o tos, molestias torácicas o dolor torácico, cefalea, exantema, prurito, escalofríos, mareos, fatiga, frecuencia cardíaca elevada o palpitaciones, hipotensión, que puede incluir síncope, hipertensión y edema facial.

En los estudios, todos los pacientes recibieron premedicación con un corticosteroide, paracetamol y bloqueantes de H1 y H2 para reducir el riesgo de RRP. En el estudio controlado con placebo doble ciego, el 18,9 % de los pacientes tratados con Onpattro experimentaron RRP, en comparación con el 9,1 % de los pacientes tratados con placebo. En los pacientes tratados con Onpattro, todas las RRP fueron de intensidad leve (95,2 %) o moderada (4,8 %). De los pacientes tratados con Onpattro que experimentaron una RRP, el 78,6 % experimentó la primera RRP en las 2 primeras perfusiones. La frecuencia de las RRP disminuyó con el tiempo. Algunos pacientes seguían experimentando RRP después de 18 meses de tratamiento, y en unos pocos pacientes, las RRP seguían siendo frecuentes. Pocas RRP dieron lugar a la interrupción de la perfusión. Las RRP provocaron la suspensión permanente de Onpattro en < 1 % de los pacientes de los estudios clínicos. Para conocer el manejo clínico de las RRP, ver sección 4.4.

Edema periférico

En el estudio controlado con placebo, se notificó edema periférico en el 29,7 % de los pacientes tratados con Onpattro y el 22,1 % de quienes recibieron placebo. Todos los acontecimientos fueron de intensidad leve o moderada y no dieron lugar a la suspensión del tratamiento. En los pacientes tratados con Onpattro, la frecuencia de los acontecimientos disminuyó con el tiempo.

Extravasación

Se observó extravasación en < 0,5 % de las perfusiones en los ensayos clínicos. Los signos y síntomas fueron flebitis o tromboflebitis, hinchazón del lugar de la perfusión o la inyección, dermatitis (inflamación subcutánea), celulitis, eritema o enrojecimiento del lugar de la inyección, sensación de quemazón o dolor en el lugar de la inyección.

Otras poblaciones especiales

Receptores de trasplante hepático

En un estudio abierto de 23 pacientes con amiloidosis ATTRh con progresión de la polineuropatía postrasplante hepático, el perfil de seguridad de patisirán fue coherente con los estudios clínicos anteriores (ver sección 5.1.).

Inmunogenicidad

Los anticuerpos antifármaco contra el Onpattro se evaluaron midiendo los anticuerpos específicos para PEG2000-C-DMG, un componente lipídico expuesto en la superficie de Onpattro. En los ensayos clínicos controlados con placebo y abiertos, 7 de los 194 (3,6 %) pacientes con amiloidosis ATTRh desarrollaron anticuerpos antifármaco durante el tratamiento con Onpattro. Un paciente adicional presentaba anticuerpos antifármaco preexistentes. Los títulos de anticuerpos antifármaco fueron bajos y transitorios, sin signos de que tuvieran efectos en la eficacia clínica, el perfil de seguridad o el perfil farmacocinético o farmacodinámico de Onpattro.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es.

En caso de sobredosis, se recomienda vigilar al paciente para detectar signos o síntomas de reacciones adversas y administrar el tratamiento sintomático que corresponda.

Grupo farmacoterapéutico: Otros fármacos del Sistema Nervioso, código ATC: N07XX12

Mecanismo de acción

Onpattro contiene patisirán, un ácido ribonucleico pequeño de interferencia (siRNA) bicatenario que aborda específicamente una secuencia conservada genéticamente en la región 3' no traducida del ARNm de todas las variantes de la TTR y de la TTR natural. El patisirán está formulado en nanopartículas lipídicas para administrar el siRNA a los hepatocitos, la principal fuente de proteína TTR en la circulación. A través de un proceso natural denominado interferencia de ARN (RNAi), el patisirán produce la degradación catalítica del ARNm de la TTR en el hígado, lo que da lugar a una reducción de la proteína TTR en suero.

Efectos farmacodinámicos

La TTR sérica media descendió el 80 % aproximadamente entre 10 y 14 días después de una única dosis de 300 microgramos por kg de Onpattro. Con la administración repetida cada 3 semanas, la reducción media de la TTR sérica al cabo de 9 y 18 meses de tratamiento se situó en el 83 % y el 84 % respectivamente. La reducción de la TTR sérica se mantuvo con la administración continua.

La TTR sérica es un transportador de la proteína de unión del retinol, que facilita el transporte de la vitamina A en la sangre. A lo largo de 18 meses se observó una reducción media de la proteína de unión del retinol en suero del 45 % y de la vitamina A del 62 % (ver secciones 4.4 y 4.5).

Eficacia clínica

La eficacia de Onpattro se estudió en un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo realizado en 225 pacientes con amiloidosis ATTRh con una mutación en TTR y polineuropatía sintomática. Los pacientes fueron aleatorizados en una proporción de 2:1 a recibir 300 microgramos por kg de Onpattro o placebo mediante perfusión intravenosa una vez cada 3 semanas durante 18 meses. Todos los pacientes recibieron premedicación con un corticosteroide, paracetamol y bloqueantes de H1 y H2.

En el estudio, 148 pacientes recibieron Onpattro y 77 pacientes recibieron placebo. La mediana de la edad de los pacientes en el momento inicial era de 62 (intervalo, de 24 a 83) años; el 74 % de los pacientes eran de sexo masculino y el 26 %, de sexo femenino. Había 39 mutaciones diferentes de la TTR; las más frecuentes (≥ 5%) eran V30M (43 %), A97S (9 %), T60A (7 %), E89Q (6 %) y S50R (5 %). Aproximadamente el 10 % de los pacientes presentaban la mutación V30M y síntomas de inicio temprano (< 50 años). En el momento inicial, el 46 % de los pacientes tenían enfermedad en estadio 1 (ambulación no alterada; en su mayor parte, neuropatía sensorial leve, motora y autónoma en los miembros inferiores) y el 53 %, enfermedad en estadio 2 (necesidad de ayuda en la ambulación; en su mayor parte, progresión moderada del deterioro a los miembros inferiores, los miembros superiores y el tronco). Aproximadamente la mitad (53 %) de los pacientes había recibido tratamiento previo con tafamidis meglumina o diflunisal. El 49 % y el 50 % de los pacientes presentaban la clase I o II de la New York Heart Association (NYHA) respectivamente. Aproximadamente la mitad de los pacientes (56 %) cumplía los criterios de afectación cardíaca predefinida (definida como grosor del tabique VI inicial ≥ 13 mm sin antecedentes de hipertensión o valvulopatía aórtica). Las características demográficas e iniciales de los pacientes estaban equilibradas en los grupos de tratamiento, con excepción de que la proporción de pacientes que presentaba una mutación no-V30M (62 % frente a 48 %) era mayor en el grupo de Onpattro. El 93 % de los pacientes tratados con Onpattro y el 62 % de los tratados con placebo llegaron al final de los 18 meses del tratamiento asignado.

La variable primaria de la eficacia fue el cambio desde el momento inicial hasta los 18 meses en la Puntuación de alteración de la neuropatía +7 modificada (mNIS+7). Esta variable consiste en una medida compuesta de la polineuropatía motora, sensorial y autónoma que incluye valoraciones de la fuerza motora y los reflejos, pruebas sensoriales cuantitativas, estudios de conducción nerviosa y presión arterial postural, con puntuaciones situadas entre 0 y 304 puntos en las que una mayor puntuación indica una mayor afectación.

Se observó un beneficio estadísticamente significativo en la mNIS+7 con Onpattro con respecto al placebo a los 18 meses (tabla 2). También se observaron beneficios con respecto al placebo en todos los componentes de la mNIS+7. También se observaron cambios a los 9 meses, la primera evaluación posterior al momento inicial del estudio, donde el tratamiento con Onpattro produjo una diferencia de tratamiento de 16,0 puntos, con un cambio medio desde el inicio del estudio de 2,0 puntos en comparación con un aumento de 14,0 puntos con placebo. En un análisis del umbral de mNIS+7 (cambio desde el momento inicial < 0 puntos), el 56,1 % de los pacientes tratados con Onpattro experimentaron una mejora en la mNIS+7 frente al 3,9 % de los pacientes tratados con placebo (p < 0,001).

Los pacientes tratados con Onpattro experimentaron beneficios estadísticamente significativos en todas las variables secundarias en comparación con quienes recibieron placebo (todos p < 0,001) (tabla 2).

La variable secundaria clave fue el cambio desde el inicio hasta los 18 meses en la puntuación total del cuestionario Calidad de vida de Norfolk-Neuropatía diabética (QoL-DN). El cuestionario QoL-DN de Norfolk (notificado por el paciente) incluye dominios relativos a la función nerviosa de fibras pequeñas, fibras grandes y la función neurovegetativa, los síntomas y las actividades de la vida diaria, con puntuaciones totales situadas entre -4 y 136, en las que una mayor puntuación indica una peor calidad de vida. A los 18 meses, se observó un beneficio con Onpattro respecto al placebo en todos los dominios de la QoL-DN de Norfolk, y el 51,4 % de los pacientes tratados con Onpattro experimentaron una mejoría de la calidad de vida (cambio en la QoL-DN de Norfolk respecto al valor inicial < 0 puntos) en comparación con el 10,4 % de los pacientes tratados con placebo. La mejoría se observó a los 9 meses, la primera evaluación posterior al momento inicial del ensayo.

Tabla 2: Resultados de la eficacia clínica del ensayo controlado con placebo

Los pacientes que recibieron Onpattro experimentaron beneficios parecidos en relación con el placebo en la puntuación de la mNIS+7 y la QoL-DN de Norfolk en todos los subgrupos, incluidos edad, sexo, raza, región puntuación en la NIS, estado mutacional de V30M, uso anterior de tafamidis meglumina o diflunisal, estadio de la enfermedad y pacientes con afectación cardíaca predefinida. Los pacientes experimentaron beneficio en todas las mutaciones de TTR y en el intervalo completo de la gravedad de la enfermedad estudiado.

En los pacientes con afectación cardíaca predefinida, las electrocardiografías evaluadas centralmente revelaron disminuciones en el grosor del tabique VI (diferencia de la media de CM: -0,9 mm [IC 95 %: -1,7, -0,2] y la contractilidad longitudinal (diferencia de la media de CM: -1,37 % [IC 95 %: ?2,48, -0,27] con el tratamiento con Onpattro en comparación con el placebo. El propéptido natriurético de tipo B N-terminal (NT-proBNP) se situaba en 727 mg/l y 711 ng/l en el momento inicial (media geométrica) en los pacientes tratados con Onpattro y placebo respectivamente. A los 18 meses, el cociente de la media geométrica ajustada respecto al valor inicial fue de 0,89 con Onpattro y de 1,97 con placebo (cociente, 0,45; p < 0,001), lo que representa una diferencia del 55 % a favor de Onpattro.

Estudio de extensión abierto global

De los 218 pacientes que completaron uno de los dos estudios principales con patisirán (estudio controlado con placebo de 18 meses de duración [estudio 004] o estudio abierto de 2 años de duración [estudio 003]), se incluyeron 211 pacientes (25 tratados previamente con patisirán en el estudio 003, 49 tratados previamente con el placebo y 137 tratados previamente con patisirán en el estudio 004) en un estudio de extensión abierto global (estudio 006). Todos los pacientes del estudio 006 recibieron 300 microgramos por kg de patisirán mediante perfusión i.v. una vez cada 3 semanas. Al inicio del estudio 006, en los grupos de patisirán y placebo (estudio 004) previos, el 42,3 % y el 28,6 % presentaba enfermedad en estadio 1, el 51,8 % y el 55,1 % presentaba enfermedad en estadio 2 y el 5,8 % y el 16,3 % presentaba enfermedad en estadio 3, respectivamente.

Tras el inicio del tratamiento con patisirán en el estudio 006, se observó beneficio clínico en los pacientes que anteriormente recibieron placebo, como demuestran las mediciones estables de las manifestaciones de la enfermedad. Aunque estos pacientes lograron la estabilización de su enfermedad, las mediciones de las manifestaciones de la enfermedad siguieron siendo peores en comparación con el grupo previamente tratado con patisirán, lo que respalda el inicio temprano del tratamiento con patisirán tras la aparición de los síntomas. El tratamiento continuo con patisirán hasta el año 3, en los diferentes estadios de la enfermedad, se tradujo en un beneficio continuado.

Receptores de trasplante hepático

En un estudio abierto, 23 pacientes con amiloidosis ATTRh y progresión de la polineuropatía después de haber recibido un trasplante hepático se trataron con patisirán a una dosis de 300 microgramos por kg mediante perfusión i.v. una vez cada 3 semanas. La mediana del tiempo transcurrido desde el trasplante hasta la primera dosis de patisirán fue de 9,4 años y la mediana de la duración del tratamiento con patisirán fue de 13,1 meses. Todos los pacientes recibieron inmunosupresores concomitantes. El estudio demostró una mediana de la disminución de los niveles séricos de la TTR estadísticamente significativa del 91 % (p <0,001) desde el inicio del estudio. Los pacientes también mostraron variables de eficacia estables o mejoradas en el mes 12 en comparación con el inicio del estudio. Esto fue coherente con los resultados en el estudio controlado con placebo de patisirán.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con Onpattro en todos los grupos de la población pediátrica en la amiloidosis ATTRh (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

Las propiedades farmacocinéticas de Onpattro se caracterizaron mediante la medición de las concentraciones plasmáticas de patisirán y los componentes lipídicos DLin?MC3?DMA y PEG2000?C?DMG.

Absorción

Más del 95 % del patisirán de la circulación está asociado a nanopartículas lipídicas. A la pauta posológica de 300 microgramos por kg cada 3 semanas, el estado estacionario se alcanzó a las 24 semanas de tratamiento. La media estimada de patisirán ± DE de la concentración máxima en estado estacionario (Cmáx), la concentración mínima (Cmín) y el área bajo la curva (AUC?) fueron de 7,15 ± 2,14 µg/ml, 0,021 ± 0,044 µg/ml y 184 ± 159 µg·h/ml respectivamente. La acumulación del AUC? fue de 3,2 veces en estado estable en comparación con la primera dosis.

La media estimada de DLin?MC3?DMA ± DE de la Cmax, la Cmin y el AUC? en estado estacionario fue de 40,2 ± 11,5 μg/ml, 1,75 ± 0,698 μg/ml y 1403 ± 105 μg·h/ml, respectivamente. La acumulación del AUC? fue de 1,76 veces en estado estacionario en comparación con la primera dosis.

La media estimada de PEG2000?C?DMG ± DE de la Cmax, la Cmin y el AUC? en estado estacionario fue de 4,22 ± 1,22 μg/ml, 0,0236 ± 0,0093 μg/ml y 145 ± 64.7 μg·h/ml, respectivamente. No hubo acumulación del AUC? en estado estacionario en comparación con la primera dosis.

Distribución

La unión a las proteínas plasmáticas de Onpattro es baja, con una unión ≤ 2,1 % observada in vitro con albúmina sérica humana y α1-glucoproteína ácida humana. A la pauta posológica de 300 microgramos por kg cada 3 semanas, la media ± DE del volumen de distribución (Vss) del patisirán, DLin?MC3?DMA y PEG2000?C?DMG en estado estacionario se situó en 0,26 ± 0,20 l/kg, 0,47 ± 0,24 l/kg y 0,13 ± 0,05 l/kg, respectivamente.

Biotransformación

El patisirán es metabolizado por nucleasas a nucleótidos de diferentes longitudes. DLin?MC3?DMA se metaboliza principalmente al ácido 4-dimetilamino-butírico (DMBA) por hidrólisis. Hay poco o ningún metabolismo de PEG2000?C?DMG.

Eliminación

A la dosis de 300 microgramos por kg cada 3 semanas, la media ± DE del aclaramiento plasmático en estado estacionario (CLss) del patisirán fue de 3,0 ± 2,5 ml/h/kg. La media ± DE de la semivida de eliminación terminal (t1/2β) del patisirán fue de 3,2 ± 1,8 días. Menos del 1 % del patisirán de la dosis administrada se recuperó intacto en la orina.

La media estimada de DLin?MC3?DMA ± DE del CLss en estado estacionario fue de 2,1 ± 0,8 ml/h/kg. Aproximadamente el 5,5 % de DLin?MC3?DMA se recuperó después de 96 horas como su metabolito (DMBA) en la orina.

La media estimada de PEG2000?C?DMG ± DE del CLss en estado estacionario fue de 2,1 ± 0,6 ml/h/kg. En ratas y monos, PEG2000?C?DMG se elimina sin cambios en la bilis. La excreción de PEG2000?C?DMG en humanos no se ha medido.

Linealidad/No linealidad

La exposición al patisirán y los componentes lipídicos (DLin?MC3?DMA y PEG2000?C?DMG) aumentó de manera proporcional al aumento de la dosis en el intervalo evaluado en los ensayos clínicos (de 10 a 500 microgramos por kg). El patisirán y los componentes lipídicos muestran una farmacocinética linear e independiente del tiempo con una administración prolongada a la dosis de 300 microgramos por kg cada 3 semanas.

Relación(es) farmacocinéticas/farmacodinámica

El aumento de la dosis de patisirán dio lugar a una mayor reducción de la TTR; las reducciones máximas se estabilizaron con las exposiciones al patisirán obtenidas con 300 microgramos por kg cada 3 semanas.

Interacciones

Los componentes de Onpattro no son inhibidores ni inductores de las enzimas del citocromo P450 o los transportadores, a excepción del CYP2B6 (ver sección 4.5). El patisirán no es un sustrato de las enzimas del citocromo P450.

Poblaciones especiales

Sexo y raza

Los ensayos clínicos no identificaron diferencias significativas en los parámetros farmacocinéticos del equilibrio dinámico o la reducción de la TTR en función del sexo o la raza (blanca o no blanca).

Peso

No se dispone de datos para pacientes con un peso ≥ 110 kg.

Pacientes de edad avanzada

En el estudio controlado con placebo, 62 (41,9 %) pacientes tratados Onpattro tenían ≥ 65 años y 9 (6,1 %), ≥ 75 años. No se observaron diferencias significativas en los parámetros farmacocinéticos del equilibrio dinámico o la reducción de la TTR entre los pacientes < 65 años y ≥ 65 años.

Insuficiencia hepática

Los análisis farmacocinéticos y farmacodinámicos poblacionales no permitieron suponer un efecto de la insuficiencia hepática leve (bilirrubina ≤ 1 x LSN y AST > 1 x LSN o bilirrubina de > 1,0 a 1,5 x LSN y cualquier AST) en la exposición al patisirán o la reducción de la TTR en comparación con los pacientes con función hepática normal. Onpattro no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave.

Trasplante hepático

En un estudio clínico en pacientes con amiloidosis ATTRh que se habían sometido a un trasplante hepático previo, los parámetros farmacocinéticos en estado estacionario y la disminución de la TTR fueron comparables a los observados en pacientes que no se habían sometido a un transplante hepático.

Insuficiencia renal

Los análisis farmacocinéticos y farmacodinámicos poblacionales no permitieron suponer un efecto de la insuficiencia renal leve o moderada (VFGe de ≥ 30 a < 90 ml/min/1,73 m2) en la exposición al patisirán o la reducción de la TTR en comparación con los pacientes con función renal normal. Onpattro no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal grave o nefropatía terminal.

Toxicología general

El hígado y el bazo fueron los principales órganos diana de la toxicidad tanto en ratas como en monos. La administración intravenosa de Onpattro produjo incrementos de los marcadores hepáticos séricos (ALT, ASP, ALP y/o bilirrubina total) y hallazgos histopatológicos en el hígado (necrosis hepatocelular/unicelular, inflamación, acumulación de pigmento y/o infiltración monocítica) a dosis > 100 microgramos por kg cada 4 semanas y > 1,0 mg/kg cada 3 semanas en ratas y monos respectivamente. En el bazo, se observó atrofia/necrosis linfoide e histiocitosis en la pulpa blanca en ratas e hipocelularidad de la pulpa roja en monos.

En general, todos los hallazgos observados al final de la administración en los estudios de toxicidad en ratas y monos presentaron una recuperación completa o una menor gravedad al final del período de recuperación de 60?90 días, lo que indica una reversibilidad al menos parcial.

Genotoxicidad/Carcinogenicidad

Onpattro no mostró un potencial genotóxico in vitro e in vivo y no fue cancerígeno en ratones transgénicos rasH2.

Toxicidad para la reproducción

En ratas, aunque hubo disminuciones parentales de los niveles séricos de la TTR (≥ 90 %), tiroxina (≥ 66 %) y vitamina A (≥ 75 %) usando un sustituto específico de patisirán para las ratas, no se encontraron efectos en la fertilidad masculina ni femenina, ni en el desarrollo embriofetal, prenatal o posnatal.

En conejos, Onpattro produjo abortos espontáneos, supervivencia embriofetal reducida y pesos corporales fetales reducidos a dosis tóxicas para la madre ≥ 1 mg/kg (DEH 3,2 veces la DRH). Como patisirán no es farmacológicamente activo en conejos, estos efectos no se deben a reducciones en la TTR, tiroxina o vitamina A.

La administración intravenosa de Onpattro no tuvo efecto alguno en las evaluaciones reproductivas de los machos en macacos sexualmente maduros.

En ratas lactantes, el patisirán no estaba presente en la leche, aunque sí pequeñas cantidades de los componentes lipídicos DLin-MC3-DMA y PEG2000-C-DMG (hasta el 7 % de las concentraciones plasmáticas maternas concomitantes). No hubo efectos adversos en las crías.

DLin-MC3-DMA ((6Z,9Z,28Z,31Z)?heptatriaconta-6,9,28,31?tetraen?19?il?4?(dimetilamino) butanoato)

PEG2000-C-DMG (α-(3’-{[1,2-di(miristiloxi)propanoxi]carbonilamino}propil)?ω?metoxi, polioxietileno)

DSPC (1,2-distearoil-sn-glicero-3-fosfocolina)

Colesterol

Fosfato disódico de hidrógeno heptahidratado

Dihidrógenofosfato de potasio anhidro

Cloruro de sodio

Agua inyectable

Este medicamento no debe mezclarse con otros, excepto con los mencionados en la sección 6.6.

Viales sin abrir

3 años.

Después de la dilución

La estabilidad química y física en uso se ha demostrado durante 16 horas a temperatura ambiente (de hasta 30 °C). Desde el punto de vista microbiológico, se recomienda utilizar el medicamento de manera inmediata. Si no se usa de inmediato, los períodos y condiciones de conservación antes del uso son responsabilidad del usuario y no deberán superar las 16 horas a entre 2 °C y 8 °C o a temperatura ambiente (de hasta 30 °C), incluido el tiempo de perfusión.

Conservar en nevera (entre 2 °C y 8 °C).

No congelar.

Si no se dispone de nevera, Onpattro se puede almacenar a temperatura ambiente hasta 25 °C durante un máximo de 14 días.

Para las condiciones de conservación tras la dilución del medicamento, ver sección 6.3.

5 ml de concentrado en un vial de vidrio transparente de tipo I con tapón de clorobutilo y tapa de aluminio con cierre a presión. Tamaño de envase de 1 vial.

Este medicamento es para un solo uso.

Onpattro se debe diluir con una solución con 9 mg/ml (0,9 %) de cloruro de sodio antes de la perfusión intravenosa. La solución para perfusión diluida debe prepararla un profesional sanitario utilizando una técnica aséptica de la manera siguiente:

• Saque Onpattro de la nevera. No lo agite ni remueva.
• Deseche el vial si se ha congelado.
• Haga una inspección visual para detectar partículas y coloración. No lo use si hay coloración o partículas extrañas. Onpattro es una solución homogénea opalescente blanca o blanquecina. Se puede observar un recubrimiento blanco o blanquecino en la superficie interior del vial, normalmente en la superficie de contacto entre el líquido y el espacio vacío. La presencia del recubrimiento blanco o blanquecino no afecta a la calidad del producto.
• Calcule el volumen necesario de Onpattro partiendo de la posología según el peso recomendada (ver sección 4.2).
• Extraiga todo el contenido de uno o varios viales en una única jeringa estéril.
• Filtre Onpattro con un filtro de jeringa de polietersulfona (PES) estéril de 0,45 micrómetros a un recipiente estéril.
• Extraiga el volumen necesario de Onpattro filtrado del recipiente estéril con una jeringa estéril.
• Diluya el volumen necesario de Onpattro filtrado en una bolsa de perfusión que contenga una solución de 9 mg/ml de cloruro de sodio (0,9 %) hasta un volumen total de 200 ml. Use bolsas de perfusión que no contengan di(2-etilhexil)ftalato (DEHP).
• Invierta la bolsa suavemente para mezclar la solución. No agitar. No mezclar ni diluir con otros medicamentos.
• Deseche las partes no utilizadas de Onpattro. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Alnylam Netherlands B.V.

Antonio Vivaldistraat 150

1083 HP Ámsterdam

Países Bajos

EU/1/18/1320/001

Fecha de la primera autorización: 27/Agosto/ 2018

01/2023

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.