ORKAMBI 75 MG/94 MG GRANULADO EN SOBRE   

Orkambi 75 mg/94 mg granulado en sobre

Cada sobre contiene 75 mg de lumacaftor y 94 mg de ivacaftor.

Orkambi 100 mg/125 mg granulado en sobre

Cada sobre contiene 100 mg de lumacaftor y 125 mg de ivacaftor.

Orkambi 150 mg/188 mg granulado en sobre

Cada sobre contiene 150 mg de lumacaftor y 188 mg de ivacaftor.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Granulado

Granulado de color blanco a blanquecino.

El granulado de Orkambi está indicado para el tratamiento de pacientes con fibrosis quística (FQ) de 1 año de edad o mayores homocigóticos para la mutación F508del en el gen regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR) (ver las secciones 4.2, 4.4 y 5.1).

Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Pacientes con FQ heterocigóticos para la mutación F508del en el gen CFTR

Lumacaftor/ivacaftor no es eficaz en pacientes con FQ con la mutación F508del en un alelo más el segundo alelo con una mutación previsible de originar una falta de producción de CFTR o que no responde a ivacaftor in vitro (ver sección 5.1).

Pacientes con FQ con una mutación de apertura del canal (clase III) en el gen CFTR

No se ha estudiado lumacaftor/ivacaftor en pacientes con FQ con una mutación de apertura del canal (clase III) en el gen CFTR en un alelo, con o sin la mutación F508del en el otro alelo. Dado que la exposición de ivacaftor se reduce de forma muy significativa cuando se administra en combinación con lumacaftor, no se debe utilizar lumacaftor/ivacaftor en estos pacientes.

Reacciones adversas respiratorias

Las reacciones adversas respiratorias (p. ej., molestia torácica, disnea, broncoespasmo y respiración anómala) fueron más frecuentes al comenzar el tratamiento con lumacaftor/ivacaftor. Se observaron acontecimientos respiratorios graves con más frecuencia en pacientes con un porcentaje predicho de volumen espiratorio forzado en 1 segundo (ppVEF1) <40, que pueden dar lugar a la suspensión del medicamento. La experiencia clínica en pacientes con un ppVEF1 <40 es limitada, por lo que se recomienda un control adicional de estos pacientes durante el comienzo del tratamiento (ver sección 4.8). Se ha observado también una reducción transitoria del VEF1 en algunos pacientes tras iniciar el tratamiento con lumacaftor/ivacaftor. No existe ninguna experiencia de inicio del tratamiento con lumacaftor/ivacaftor en pacientes con una exacerbación pulmonar, por lo que no se recomienda iniciar el tratamiento en pacientes que presenten una exacerbación pulmonar.

Efecto en la presión sanguínea

Se ha observado un aumento de la presión sanguínea en algunos pacientes tratados con lumacaftor/ivacaftor. Se debe controlar periódicamente la presión sanguínea a todos los pacientes durante el tratamiento (ver sección 4.8).

Pacientes con enfermedad hepática avanzada

Los pacientes con FQ pueden presentar anomalías en la función hepática, entre ellas enfermedad hepática avanzada. Se ha notificado un empeoramiento de la función hepática en pacientes con enfermedad hepática avanzada. Se han notificado casos de descompensación de la función hepática, incluido fallo hepático que da lugar a la muerte, en pacientes con FQ con cirrosis preexistente junto con hipertensión portal tratados con lumacaftor/ivacaftor. Lumacaftor/ivacaftor se debe utilizar con precaución en los pacientes con enfermedad hepática avanzada y únicamente si los beneficios esperados superan los riesgos. Si se utiliza lumacaftor/ivacaftor en estos pacientes, se les debe controlar estrechamente tras el inicio del tratamiento y se les debe reducir la dosis (ver las secciones 4.2, 4.8 y 5.2).

Reacciones adversas hepatobiliares

Se han notificado con frecuencia aumentos de las aminotransferasas en los pacientes con FQ tratados con lumacaftor/ivacaftor. En algunos casos, estos aumentos se han asociado a aumentos simultáneos de la bilirrubina sérica total. Los aumentos de las aminotransferasas se han observado con más frecuencia en los pacientes pediátricos que en los adultos. Entre las diferentes cohortes pediátricas por edad, los aumentos en las aminotransferasas se han observado con más frecuencia en los pacientes de 2 a 5 años que en los pacientes de 6 a menos de 12 años (ver sección 4.8).

Ya que no se puede descartar una asociación con la lesión hepática, se recomienda realizar las pruebas de la función hepática (ALAT, ASAT y bilirrubina) antes de iniciar el tratamiento con lumacaftor/ivacaftor, cada 3 meses durante el primer año de tratamiento y anualmente a partir de entonces. En los pacientes con antecedentes de aumentos de ALAT, ASAT o bilirrubina, se debe considerar un control más frecuente.

En el caso de un aumento significativo de ALAT o ASAT, con o sin un aumento de la bilirrubina (ALAT o ASAT >5 veces el límite superior de la normalidad [LSN], o ALAT o ASAT >3 veces el LSN con valores de bilirrubina >2 veces el LSN y/o ictericia clínica), se debe interrumpir la administración de lumacaftor/ivacaftor y hacer un seguimiento estrecho de las pruebas de laboratorio hasta que remitan los valores anómalos.. Se debe realizar una evaluación exhaustiva de las posibles causas y se debe hacer un seguimiento estrecho a los pacientes para detectar progresión clínica.Una vez remita el aumento de las aminotransferasas, se deben considerar los beneficios y los riesgos de reanudar la administración (ver las secciones 4.2, 4.8 y 5.2).

Interacciones con otros medicamentos

Sustratos de CYP3A

Lumacaftor es un inductor potente de CYP3A. No se recomienda la administración conjunta con sustratos sensibles de CYP3A o con sustratos de CYP3A con estrecho margen terapéutico (ver sección 4.5).

Los anticonceptivos hormonales, incluidos los orales, inyectables, transdérmicos e implantables, no se deben considerar un método anticonceptivo eficaz fiable cuando se administran junto con Orkambi (ver sección 4.5).

Inductores potentes de CYP3A

Ivacaftor es un sustrato de CYP3A4 y de CYP3A5. Por lo tanto, no se recomienda la administración conjunta con inductores potentes de CYP3A (p. ej., rifampicina, hierba de San Juan [Hypericum perforatum]) (ver sección 4.5).

Insuficiencia renal

Se recomienda precaución si se utiliza lumacaftor/ivacaftor en pacientes con insuficiencia renal grave o con enfermedad renal terminal (ver las secciones 4.2 y 5.2).

Cataratas

Se han notificado casos de opacidad del cristalino no congénita sin afectar a la visión en pacientes pediátricos tratados con lumacaftor/ivacaftor e ivacaftor en monoterapia. Aunque en algunos casos había otros factores de riesgo (tales como el uso de corticoesteroides y la exposición a la radiación), no se puede descartar un posible riesgo asociado a ivacaftor (ver sección 5.3). Se recomienda realizar exploraciones oftalmológicas basales y de seguimiento en los pacientes pediátricos que inician el tratamiento con lumacaftor/ivacaftor.

Pacientes después de un trasplante de órganos

Lumacaftor/ivacaftor no se ha estudiado en pacientes con FQ que se han sometido a un trasplante de órganos. Por lo tanto, no se recomienda utilizar en pacientes trasplantados. Ver sección 4.5 para consultar las interacciones con los inmunosupresores.

Contenido de sodio

Este medicamento contiene menos de 23 mg de sodio (1 mmol) por dosis; esto es, esencialmente “exento de sodio”.

En base a la exposición y a las dosis indicadas, se considera que el perfil de interacciones es el mismo para todas las concentraciones y formas farmacéuticas.

Lumacaftor es un inductor potente de CYP3A e ivacaftor es un inhibidor débil de CYP3A cuando se administra en monoterapia. Existe la posibilidad de que otros medicamentos afecten a lumacaftor/ivacaftor cuando se administran de forma concomitante, así como la posibilidad de que lumacaftor/ivacaftor afecte a otros medicamentos.

Potencial de otros medicamentos de afectar a lumacaftor/ivacaftor

Inhibidores de CYP3A

La administración conjunta de lumacaftor/ivacaftor con itraconazol, un inhibidor potente de CYP3A, no afectó a la exposición de lumacaftor, aunque aumentó la exposición de ivacaftor en 4,3 veces. Debido al efecto inductor de lumacaftor en CYP3A, en estado estacionario, no se espera que la exposición neta de ivacaftor cuando se administra junto con un inhibidor de CYP3A supere la exposición observada cuando se administra sin lumacaftor a una dosis de 150 mg cada 12 horas, la dosis aprobada de ivacaftor en monoterapia.

No es necesario ajustar la dosis cuando se inicia la administración de inhibidores de CYP3A en pacientes que estén tomando lumacaftor/ivacaftor. Sin embargo, cuando se inicia la administración de lumacaftor/ivacaftor en pacientes que estén tomando inhibidores potentes de CYP3A, se debe ajustar la dosis (ver las secciones 4.2 y 4.4).

No se recomienda ajustar la dosis cuando se utiliza con inhibidores débiles o moderados de CYP3A.

Inductores de CYP3A

La administración conjunta de lumacaftor/ivacaftor con rifampicina, un inductor potente de CYP3A, tuvo un efecto mínimo en la exposición de lumacaftor, aunque disminuyó la exposición de ivacaftor (AUC) en un 57 %. Por lo tanto, no se recomienda la administración conjunta de lumacaftor/ivacaftor con inductores potentes de CYP3A (ver las secciones 4.2 y 4.4).

No se recomienda ajustar la dosis cuando se utiliza con inductores débiles o moderados de CYP3A.

Potencial de lumacaftor/ivacaftor de afectar a otros medicamentos

Sustratos de CYP3A

Lumacaftor es un inductor potente de CYP3A. Ivacaftor es un inhibidor débil de CYP3A cuando se administra en monoterapia. Se espera que el efecto neto del tratamiento con lumacaftor/ivacaftor sea la inducción potente de CYP3A. Por lo tanto, el uso concomitante de lumacaftor/ivacaftor con sustratos de CYP3A puede disminuir la exposición de estos sustratos (ver sección 4.4).

Sustratos de P-gp

Los estudios in vitro indicaron que lumacaftor tiene el potencial de inhibir e inducir P-gp. Además, en un estudio clínico con ivacaftor en monoterapia se demostró que ivacaftor es un inhibidor débil de P-gp. Por lo tanto, el uso concomitante de lumacaftor/ivacaftor con sustratos de P-gp (p. ej., digoxina) puede alterar la exposición de estos sustratos.

Sustratos de CYP2B6 y CYP2C

No se ha estudiado in vivo la interacción con los sustratos de CYP2B6 y CYP2C. Los estudios in vitro sugieren que lumacaftor tiene el potencial de inducir CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 y CYP2C19; sin embargo, también se ha observado la inhibición de CYP2C8 y CYP2C9 in vitro. Además, los estudios in vitro sugieren que ivacaftor puede inhibir CYP2C9. Por lo tanto, el uso concomitante de lumacaftor/ivacaftor puede alterar (es decir, aumentar o disminuir) la exposición de los sustratos de CYP2C8 y CYP2C9, disminuir la exposición de los sustratos de CYP2C19 y disminuir considerablemente la exposición de los sustratos de CYP2B6.

Potencial de lumacaftor/ivacaftor de interactuar con los transportadores

Los experimentos in vitro muestran que lumacaftor es un sustrato de la Proteína Resistente al Cáncer de Mama (BCRP, por sus siglas en inglés). La administración conjunta de Orkambi con medicamentos que inhiben la BCRP puede aumentar la concentración plasmática de lumacaftor. Lumacaftor inhibe el transportador de aniones orgánicos (OAT) 1 y 3. Lumacaftor e ivacaftor son inhibidores de la BCRP. La administración conjunta de Orkambi con medicamentos que son sustratos del transporte mediado por OAT1/3 y BCRP puede aumentar las concentraciones plasmáticas de dichos medicamentos. Lumacaftor e ivacaftor no son inhibidores de OATP1B1, OATP1B3 ni del transportador de cationes orgánicos (OCT) 1 y 2. Ivacaftor no es un inhibidor de OAT1 ni de OAT3.

Interacciones establecidas y otras potencialmente significativas

En la Tabla 4 se muestra el efecto establecido o previsto de lumacaftor/ivacaftor en otros medicamentos o el efecto de otros medicamentos en lumacaftor/ivacaftor. La información recogida en la Tabla 4 procede mayoritariamente de estudios in vitro. Las recomendaciones facilitadas en “Comentario clínico” en la Tabla 4 se basan en los estudios de interacciones, la relevancia clínica o las interacciones previstas debido a las vías de eliminación. En primer lugar se enumeran las interacciones de mayor relevancia clínica.

Tabla 4. Interacciones  establecidas y otras potencialmente significativas: recomendaciones de dosificación para el uso de lumacaftor/ivacaftor con otros medicamentos

Nota: ↑ = aumentar, ↓ = reducir, ↔ = sin cambios; LUM = lumacaftor; IVA = ivacaftor.

*Según los estudios clínicos de interacciones. Todas las demás interacciones mostradas son las previstas.

Falsos positivos en las pruebas de detección de THC en orina

Se han comunicado casos de falsos positivos en las pruebas de detección de tetrahidrocannabinol (THC) en orina en pacientes que reciben Orkambi. Se debe considerar un método de confirmación alternativo para verificar los resultados.

Población pediátrica

Los estudios de interacciones se han realizado solo en adultos.

Embarazo

No hay datos o estos son limitados (datos en menos de 300 embarazos) relativos al uso de lumacaftor/ivacaftor en mujeres embarazadas. Los estudios en animales con lumacaftor e ivacaftor no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos de toxicidad para la reproducción y el desarrollo, observándose efectos con ivacaftor únicamente con dosis maternalmente tóxicas (ver sección 5.3). Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de lumacaftor/ivacaftor durante el embarazo, a no ser que el estado clínico de la madre requiera tratamiento con lumacaftor/ivacaftor.

Lactancia

Se desconoce si lumacaftor y/o ivacaftor y sus metabolitos se excretan en la leche materna. Los datos farmacocinéticos disponibles en animales han mostrado que lumacaftor e ivacaftor se excretan en la leche materna de las ratas. Por tanto, no se pueden descartar los riesgos para el lactante. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con lumacaftor/ivacaftor tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la mujer.

Fertilidad

No se dispone de datos en seres humanos sobre los efectos de lumacaftor y/o ivacaftor en la fertilidad. Lumacaftor no afectó a los índices de rendimiento reproductivo y fertilidad en ratas macho y hembra. Ivacaftor afectó a los índices de rendimiento reproductivo y fertilidad en ratas macho y hembra  (ver sección 5.3).

La influencia de ivacaftor, uno de los componentes activos de Orkambi, sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña. Ivacaftor puede producir mareos (ver sección 4.8).

Se debe aconsejar a los pacientes que experimenten mareos mientras toman Orkambi que no conduzcan ni utilicen máquinas hasta que los síntomas remitan.

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más frecuentes son disnea (14,0 %), diarrea (11,0 %) y náuseas (10,2 % ).

Las reacciones adversas graves incluyeron acontecimientos hepatobiliares, p. ej., aumento de las aminotransferasas (0,5%), hepatitis colestásica (0,3%) y encefalopatía hepática (0,1%).

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas identificadas en los estudios de fase 3, controlados con placebo y de 24 semanas de duración (ensayos 809-103 y 809-104) en pacientes de 12 años de edad o mayores, y en un estudio controlado con placebo y de 24 semanas de duración (ensayo 809-109) en pacientes de 6 a menos de 12 años de edad homocigóticos para la mutación F508del en el gen CFTR se presentan en la tabla 5 y se enumeran conforme a la clasificación por órganos y sistemas y la frecuencia. También se incluyen en la tabla 5 las reacciones adversas observadas con ivacaftor en monoterapia. Las reacciones adversas se enumeran conforme a la convención MedDRA sobre frecuencia: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10,000 a <1/1.000); muy raras (<1/10,000); y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 5. Reacciones adversas en pacientes tratados con lumacaftor/ivacaftor y en pacientes tratados con ivacaftor en monoterapia

*Reacciones adversas y frecuencias observadas en estudios clínicos con pacientes que recibieron ivacaftor en monoterapia.

† 1 paciente de 738

‡ 2 pacientes de 738

Los datos de seguridad de 1029 pacientes de 12 años o mayores, homocigóticos para la mutación F508del en el gen CFTR tratados con lumacaftor/ivacaftor durante un periodo adicional de hasta 96 semanas en el estudio de extensión de la seguridad y eficacia a largo plazo (ensayo 809-105), fueron similares a los de los estudios controlados con placebo de 24 semanas de duración (ver sección 5.1).

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Reacciones adversas hepatobiliares

Durante los ensayos 809-103 y 809-104, la incidencia de niveles máximos de las aminotransferasas (ALAT o ASAT) >8, >5 o >3 veces el LSN fue del 0,8 %, 2,0 % y 5,2 % en los pacientes tratados con lumacaftor/ivacaftor y del 0,5 %, 1,9 % y 5,1 % en los pacientes tratados con placebo. La incidencia de reacciones adversas asociadas a las aminotransferasas fue del 5,1 % en los pacientes tratados con lumacaftor/ivacaftor y del 4,6 % en los pacientes tratados con placebo. Siete pacientes que recibieron lumacaftor/ivacaftor presentaron reacciones adversas graves asociadas al hígado con aumento de las aminotransferasas, incluidos 3 casos de aumento simultáneo de la bilirrubina total. Tras interrumpir la administración de lumacaftor/ivacaftor, los resultados de las pruebas de la función hepática volvieron a los valores basales o mejoraron sustancialmente en todos los pacientes (ver sección 4.4).

Entre los 7 pacientes con cirrosis preexistente y/o hipertensión portal tratados con lumacaftor/ivacaftor en los estudios de fase 3 controlados con placebo, se observó un empeoramiento de la función hepática con aumentos de ALAT, ASAT y bilirrubina, y encefalopatía hepática en un paciente. El acontecimiento ocurrió en los 5 días siguientes al inicio del tratamiento y remitió tras interrumpir lumacaftor/ivacaftor (ver sección 4.4).

Después de la comercialización, se han notificado casos de descompensación de la función hepática, incluido fallo hepático que da lugar a la muerte, en pacientes con FQ con cirrosis preexistente junto con hipertensión portal tratados con lumacaftor/ivacaftor (ver sección 4.4).

Reacciones adversas respiratorias

Durante los ensayos 809-103 y 809-104, la incidencia de reacciones adversas respiratorias (p. ej., malestar torácico, disnea, broncoespasmo y respiración anómala) fue del 26,3 % en los pacientes tratados con lumacaftor/ivacaftor en comparación con el 17,0 % en los pacientes tratados con placebo. La incidencia de estas reacciones adversas fue mayor en los pacientes con un VEF1 menor antes del tratamiento. Aproximadamente las tres cuartas partes de las reacciones adversas comenzaron durante la primera semana de tratamiento y en la mayoría de los pacientes remitieron sin interrumpir el tratamiento. La mayoría de los acontecimientos fueron de intensidad leve o moderada, no fueron graves y no dieron lugar a la interrupción del tratamiento (ver sección 4.4).

Durante un estudio clínico de fase 3b abierto de 24 semanas de duración (ensayo 809-011 [parte B) en 46 pacientes de 12 años de edad o mayores con enfermedad pulmonar avanzada (ppVEF1 <40) (ppVEF1 medio basal de 29,1 [intervalo: 18,3 a 42,0]), la incidencia de  reacciones adversas respiratorias fue del 65,2 %. En el subgrupo de 28 pacientes que comenzaron lumacaftor/ivacaftor a la dosis completa (2 comprimidos cada 12 horas), la incidencia fue del 71,4 %, y en los 18 pacientes que comenzaron lumacaftor/ivacaftor a una dosis reducida (1 comprimido cada 12 horas durante un periodo de hasta 2 semanas y posteriormente cambiaron a la dosis completa), la incidencia fue del 55,6 %. De los pacientes que comenzaron lumacaftor/ivacaftor a la dosis completa, un paciente presentó una reacción adversa respiratoria grave, a tres pacientes se les redujo posteriormente la dosis y tres pacientes suspendieron el tratamiento. No se observó ninguna reacción adversa respiratoria grave, ninguna reducción de la dosis ni ninguna suspensión del tratamiento en los pacientes que comenzaron el tratamiento a la mitad de la dosis (ver sección 4.4).

Anomalías en la menstruación

Durante los ensayos 809-103 y 809-104, la incidencia de anomalías menstruales combinadas (amenorrea, dismenorrea, menorragia, menstruación irregular, metrorragia, oligomenorrea y polimenorrea) fue del 9,9 % en las mujeres tratadas con lumacaftor/ivacaftor y del 1,7 % en las mujeres tratadas con placebo. Estos acontecimientos menstruales ocurrieron con más frecuencia en el subgrupo de mujeres que tomaban anticonceptivos hormonales (25,0 %) que en las que no tomaban anticonceptivos hormonales (3,5 %) (ver sección 4.5). La mayoría de estas reacciones fueron de intensidad leve o moderada, y no fueron graves. Entre las mujeres tratadas con lumacaftor/ivacaftor, aproximadamente dos tercios de estas reacciones remitieron y la mediana de duración fue de 10 días.

Aumento de la presión sanguínea

Durante los ensayos 809-103 y 809-104, se notificaron reacciones adversas relacionadas con el aumento de la presión sanguínea (p. ej., hipertensión, aumento de la presión sanguínea) en el 0,9 % (7/738) de los pacientes tratados con lumacaftor/ivacaftor y en ninguno de los pacientes tratados con placebo.

En los pacientes tratados con lumacaftor/ivacaftor (valor basal medio: 114 mmHg de sistólica y 69 mmHg de diastólica), el aumento máximo desde el valor basal de la presión sanguínea sistólica y diástolica media fue de 3,1 mmHg y 1,8 mmHg, respectivamente. En los pacientes tratados con placebo (valor basal medio: 114 mmHg de sistólica y 69 mmHg de diastólica), el aumento máximo desde el valor basal de la presión sanguínea sistólica y diástolica media fue de 0,9 mmHg y 0,9 mmHg, respectivamente.

La proporción de pacientes que presentó un valor de presión sanguínea sistólica >140 mmHg o una presión sanguínea diastólica >90 mmHg en al menos dos ocasiones fue del 3,4 % y del 1,5 % en los pacientes tratados con lumacaftor/ivacaftor, respectivamente, en comparación con el 1,6 % y el 0,5 % de los pacientes tratados con placebo (ver sección 4.4).

Población pediátrica

Se evaluaron los datos de seguridad de lumacaftor/ivacaftor en 46 pacientes de 1 a menos de 2 años (ensayo 809-122), 60 pacientes de 2 a 5 años (ensayo 809-115), 161 pacientes de 6 a menos de 12 años (ensayos 809-011 y 809-109) y 194 pacientes de 12 a 17 años con FQ homocigóticos para la mutación F508del que fueron tratados con lumacaftor/ivacaftor en los estudios clínicos. En los ensayos 809-103 y 809-104 participaron pacientes de 12 a 17 años.

El perfil de seguridad global en estos pacientes pediátricos es por lo general coherente con el de los pacientes adultos. Las reacciones adversas seleccionadas que se notifican específicamente en la población pediátrica son pocas.

Los datos de seguridad a largo plazo de un estudio de extensión de 96 semanas de duración en 57 pacientes de 2 años de edad o mayores homocigóticos para la mutación F508del en el gen CFTR fueron, por lo general, coherentes con los del estudio padre de 24 semanas de duración en pacientes de 2 a 5 años (ensayo 809-115) y los datos de seguridad en pacientes de 6 a menos de 12 años.

Los datos de seguridad a largo plazo de un estudio de extensión de 96 semanas de duración en 239 pacientes de 6 años de edad o mayores homocigóticos para la mutación F508del en el gen CFTR (ensayo 809-110) fueron, por lo general, coherentes con los de los estudios padre de 24 semanas de duración en pacientes de 6 a menos de 12 años (ensayo 809-011 y ensayo 809-109).

Descripción de reacciones adversas seleccionadas para pacientes pediátricos de 1 a menos de 12 años de edad

Reacciones adversas hepatobiliares

Durante el estudio clínico de fase 3, abierto y de 24 semanas de duración en 58 pacientes de 6 a menos de 12 años de edad (ensayo 809-011), la incidencia de niveles máximos de las aminotransferasas (ALAT o ASAT) >8, >5 o >3 veces el LSN fue del 5,3 %, 8,8 % y 19,3 %. Ningún paciente presentó niveles de bilirrubina total >2 veces el LSN. La administración de lumacaftor/ivacaftor se mantuvo o se reanudó satisfactoriamente tras la interrupción en todos los pacientes con aumento de las aminotransferasas, excepto en 1 paciente que suspendió el tratamiento.

Durante el estudio clínico de fase 3, controlado con placebo y de 24 semanas de duración en 204 pacientes de 6 a menos de 12 años de edad (ensayo 809-109), la incidencia de niveles máximos de las aminotransferasas (ALAT o ASAT) >8, >5 o >3 veces el LSN fue del 1,0 %, 4,9 % y 12,6 % en los pacientes tratados con lumacaftor/ivacaftor, y del 2,0 %, 3,0 % y 7,9 % en los pacientes tratados con placebo. Ningún paciente presentó niveles de bilirrubina total >2 veces el LSN. Dos pacientes del grupo de lumacaftor/ivacaftor y dos pacientes del grupo de placebo suspendieron el tratamiento debido al aumento de las aminotransferasas.

Durante el estudio clínico de fase 3, abierto y de 24 semanas de duración en 60 pacientes de 2 a 5 años de edad (ensayo 809-115), la incidencia de niveles máximos de las aminotransferasas (ALAT o ASAT) >8, >5 o >3 veces el LSN fue del 8,3 % (5/60), 11,7 % (7/60) y 15,0 % (9/60). Ningún paciente presentó niveles de bilirrubina total >2 veces el LSN. Tres pacientes suspendieron el tratamiento con lumacaftor/ivacaftor debido al aumento de las aminotransferasas.

Durante el estudio clínico de fase 3, abierto y de 24 semanas de duración en 46 pacientes de 1 a menos de 2 años de edad (ensayo 809-122), la incidencia de niveles máximos de las aminotransferasas (ALAT o ASAT) >8, >5 o >3 veces el LSN fue del 2,2 % (1/46), 4,3 % (2/46) y 10,9 % (5/46). Ningún paciente presentó niveles de bilirrubina total >2 veces el LSN. Un paciente suspendió el tratamiento con lumacaftor/ivacaftor debido al aumento de las aminotransferasas

Reacciones adversas respiratorias

Durante el estudio clínico de fase 3, abierto y de 24 semanas de duración (ensayo 809-011) en 58 pacientes de 6 a menos de 12 años de edad (el ppVEF1 medio basal fue de 91,4), la incidencia de reacciones adversas respiratorias fue del 6,9 % (4/58).

Durante el estudio clínico de fase 3, controlado con placebo y de 24 semanas de duración (ensayo 809-109) en pacientes de 6 a menos de 12 años de edad (el ppVEF1 medio basal fue de 89,8), la incidencia de reacciones adversas respiratorias fue del 18,4 % en los pacientes tratados con lumacaftor/ivacaftor y del 12,9 % en los pacientes tratados con placebo. Se observó un descenso del ppVEF1 al inicio del tratamiento durante las evaluaciones de espirometría seriadas tras la administración. El cambio absoluto desde antes de la administración hasta 4 a 6 horas después de la administración fue de –7,7 el día 1 y de –1,3 el día 15 en los pacientes tratados con lumacaftor/ivacaftor. El descenso observado tras la administración había remitido para la semana 16.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

No existe un antídoto específico para la sobredosis de lumacaftor/ivacaftor. El tratamiento de la sobredosis consiste en las medidas de soporte generales que incluyen control de las constantes vitales y observación del estado clínico del paciente.

Las reacciones adversas que ocurrieron con una mayor incidencia de ≥5 % en el periodo de dosis supraterapéuticas en comparación con el periodo de dosis terapéuticas fueron cefalea, exantema generalizado y aumento de las aminotransferasas.

Grupo farmacoterapéutico: Otros productos para el sistema respiratorio, código ATC: R07AX30

Mecanismo de acción

La proteína CFTR es un canal de cloruro que se encuentra presente en la superficie de las células epiteliales de múltiples órganos. La mutación F508del afecta a la proteína CFTR de múltiples formas, principalmente produciendo un defecto en el procesamiento y transporte celular que reduce la cantidad de CFTR en la superficie celular. La cantidad pequeña de F508del-CFTR que alcanza la superficie celular tiene una probabilidad baja de apertura del canal (apertura del canal defectuosa). Lumacaftor es un corrector de CFTR que actúa directamente en F508del-CFTR para mejorar su procesamiento y transporte celular, incrementando de este modo la cantidad de CFTR funcional en la superficie celular. Ivacaftor es un potenciador de la proteína CFTR que facilita el aumento del transporte de cloruro al potenciar la probabilidad de apertura (activación) del canal de la proteína CFTR en la superficie celular. El efecto combinado de lumacaftor e ivacaftor es el aumento de la cantidad y de la función de F508del-CFTR en la superficie celular, que da lugar a un aumento del transporte de los iones de cloruro. No se conocen los mecanismos exactos por los que lumacaftor mejora el procesamiento y el transporte celular de F508del-CFTR e ivacaftor potencia el F508del-CFTR.

Efectos farmacodinámicos

Efectos sobre el cloro en sudor

Se evaluaron los cambios de cloruro en el sudor generados como respuesta a lumacaftor en monoterapia o en combinación con ivacaftor en un ensayo clínico de fase 2, controlado con placebo y doble ciego realizado en pacientes con FQ de 18 años de edad o mayores. En este ensayo, 10 pacientes (homocigóticos para la mutación F508del en el gen CFTR) completaron el tratamiento con 400 mg de lumacaftor en monoterapia cada 12 horas durante 28 días, seguido de la adición de 250 mg de ivacaftor cada 12 horas durante 28 días más, y 25 pacientes (homocigóticos o heterocigóticos para la mutación F508del) completaron el tratamiento con placebo. La diferencia del tratamiento entre 400 mg de lumacaftor en monoterapia cada 12 horas y placebo evaluada como el cambio medio de cloruro en el sudor desde el valor basal hasta el día 28 fue estadísticamente significativa a –8,2 mmol/l (IC del 95 %: –14; –2). La diferencia del tratamiento entre la combinación de 400 mg de lumacaftor/250 mg de ivacaftor cada 12 horas y placebo evaluada como el cambio medio de cloruro en el sudor desde el valor basal hasta el día 56 fue estadísticamente significativa a –11 mmol/l (IC del 95 %: –18; –4).

En el ensayo 809-109 (ver sección “Eficacia clínica y seguridad”) en pacientes de 6 a menos de 12 años de edad homocigóticos para la mutación F508del en el gen CFTR, la diferencia del tratamiento (media de mínimos cuadrados) en el cloruro en el sudor para el cambio absoluto en la semana 24, en comparación con el placebo, fue de –24,9 mmol/l (P nominal <0,0001). La diferencia del tratamiento (media de mínimos cuadrados) en el cloruro en el sudor para el cambio absoluto medio en el día 15 y en la semana 4, en comparación con el placebo, fue de –20,8 mmol/l (IC del 95 %: –23,4; –18,2; P nominal <0,0001).

En el ensayo 809-115 en pacientes de 2 a 5 años de edad homocigóticos para la mutación F508del en el gen CFTR, el cambio absoluto medio dentro del grupo en el cloruro en el sudor desde el valor basal hasta la semana 24 fue de -31,7 mmol/l (IC del 95 %: -35,7; -27,6). Asimismo, el cambio absoluto medio en el cloruro en el sudor desde la semana 24 hasta la semana 26 tras un periodo de reposo farmacológico de 2 semanas (para evaluar la respuesta sin medicación) supuso un aumento de 33,0 mmol/l (IC del 95 %: 28,9; 37,1; P nominal <0,0001), lo que representa un regreso a los valores basales tras el periodo de reposo farmacológico. En la semana 24, el 16 % de los niños presentaron una disminución de cloruro en el sudor inferior a 60 mmol/l y ninguna por debajo de 30 mmol/l.

En el ensayo 809-122 en pacientes de 1 a menos de 2 años de edad homocigóticos para la mutación F508del en el gen CFTR, el tratamiento con lumacaftor/ivacaftor demostró una reducción del cloruro en el sudor en la semana 4 que se mantuvo hasta la semana 24. El cambio absoluto medio desde el valor basal en el cloruro en el sudor en la semana 24 fue de  29,1 (13,5) mmol/l (IC del 95 %:  34,8;  23,4). Asimismo, el cambio absoluto medio (DE) en el cloruro en el sudor desde la semana 24 hasta la semana 26 tras un periodo de reposo farmacológico de 2 semanas fue de 27,3 (11,1) mmol/l (IC del 95 %: 22,3; 32,3). Este cambio representa un retorno hacia el valor basal tras el reposo farmacológico.

Cambios en el VEF1

En el estudio de fase 2, doble ciego y controlado con placebo en pacientes con FQ de 18 años de edad o mayores se evaluaron también los cambios en el ppVEF1 en respuesta al tratamiento con lumacaftor en monoterapia o en combinación con ivacaftor. La diferencia del tratamiento entre 400 mg de lumacaftor en monoterapia cada 12 horas y placebo evaluada como el cambio absoluto medio en el ppVEF1 fue de –4,6 puntos porcentuales (IC del 95 %: –9,6; 0,4) desde el valor basal hasta el día 28, de 4,2 puntos porcentuales (IC del 95 %: –1,3; 9,7) desde el valor basal hasta el día 56, y de 7,7 puntos porcentuales (IC del 95 %: 2,6; 12,8; estadísticamente significativo) desde el día 28 hasta el día 56 (tras añadir ivacaftor al tratamiento con lumacaftor en monoterapia).

Disminución de la frecuencia cardiaca

Durante los estudios de fase 3 controlados con placebo de 24 semanas de duración, se observó una disminución máxima de la frecuencia cardiaca media de 6 latidos por minuto (lpm) desde el valor basal el día 1 y el día 15, aproximadamente de 4 a 6 horas después de la administración. A partir del día 15, no se controló la frecuencia cardiaca en el periodo posterior a la administración en estos estudios. A partir de la semana 4, el cambio en la frecuencia cardiaca media antes de la administración varió de 1 a 2 lpm por debajo del valor basal entre los pacientes tratados con lumacaftor/ivacaftor. El porcentaje de pacientes con valores de frecuencia cardiaca <50 lpm en tratamiento fue del 11 % en los pacientes tratados con lumacaftor/ivacaftor, en comparación con el 4,9 % en los pacientes tratados con placebo.

Electrofisiología cardiaca

No se observaron cambios significativos en el intervalo QTc o en la presión sanguínea en un estudio clínico exhaustivo del intervalo QT que evaluó 600 mg de lumacaftor una vez al día/250 mg de ivacaftor cada 12 horas y 1000 mg de lumacaftor una vez al día/450 mg de ivacaftor cada 12 horas.

Eficacia clínica y seguridad

Ensayos en pacientes con FQ de 12 años de edad o mayores homocigóticos para la mutación F508del en el gen CFTR

Se ha evaluado la eficacia de lumacaftor/ivacaftor en pacientes con FQ homocigóticos para la mutación F508del en el gen CFTR en dos ensayos clínicos aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo realizados en 1108 pacientes clínicamente estables con FQ, de los que 737 pacientes fueron aleatorizados al grupo tratado con lumacaftor/ivacaftor. Los pacientes de ambos estudios fueron aleatorizados 1:1:1 a recibir 600 mg de lumacaftor una vez al día/250 mg de ivacaftor cada 12 horas, 400 mg de lumacaftor cada 12 horas/250 mg de ivacaftor cada 12 horas, o placebo. Los pacientes tomaron el medicamento del estudio con alimentos grasos durante 24 semanas, además de los tratamientos prescritos para la FQ (p. ej., broncodilatadores, antibióticos inhalados, dornasa alfa y solución salina hipertónica). Los pacientes de estos ensayos eran elegibles para pasar al estudio de extensión enmascarada.

En el ensayo 809-103 se evaluó a 549 pacientes con FQ de 12 años de edad o mayores (edad media de 25,1 años) con un porcentaje predicho de VEF1 (ppVEF1) en la selección de entre 40 y 90 (ppVEF1 medio basal de 60,7 [intervalo: 31,1 a 94,0]). En el ensayo 809-104 se evaluó a 559 pacientes de 12 años de edad o mayores (edad media de 25,0 años) con un ppVEF1 en la selección de entre 40 y 90 (ppVEF1 medio basal de 60,5 [intervalo: 31,3 a 99,8]). Se excluyó a los pacientes con antecedentes de colonización con microorganismos como Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa o Mycobacterium abscessus o a los pacientes con 3 o más pruebas de función hepática anómalas (ALAT, ASAT, FA, GGT ≥3 veces el LSN o bilirrubina total ≥2 veces el LSN).

La variable principal de la eficacia en ambos estudios fue el cambio absoluto desde el valor basal en el ppVEF1 en la semana 24. Otras variables de eficacia incluyeron el cambio relativo desde el valor basal en el ppVEF1, el cambio absoluto desde el valor basal en el IMC, el cambio absoluto desde el valor basal en el dominio respiratorio del cuestionario CFQ-R, la proporción de pacientes que alcanzaron el cambio relativo ≥5 % desde el valor basal en el ppVEF1 en la semana 24 y el número de exacerbaciones pulmonares (incluidas aquellas que requirieron hospitalización o tratamiento antibiótico IV) hasta la semana 24.

En ambos ensayos, el tratamiento con lumacaftor/ivacaftor produjo una mejoría estadísticamente significativa en el ppVEF1 (ver Tabla 6). La mejoría media en el ppVEF1 tuvo un inicio rápido (día 15) y se mantuvo durante todo el periodo de tratamiento de 24 semanas. En el día 15, la diferencia del tratamiento entre 400 mg de lumacaftor/250 mg de ivacaftor cada 12 horas y placebo en el cambio absoluto medio (IC del 95 %) en el ppVEF1 desde el valor basal fue de 2,51 puntos porcentuales en los ensayos 809-103 y 809-104 agrupados (P <0,0001). Se observaron mejorías en el ppVEF1 independientemente de la edad, la gravedad de la enfermedad, el sexo y la región geográfica. Los ensayos de fase 3 de lumacaftor/ivacaftor incluyeron a 81 pacientes con un valor basal de ppVEF1 <40. La diferencia del tratamiento en este subgrupo fue comparable a la observada en pacientes con un ppVEF1 ≥40. En la semana 24, la diferencia del tratamiento entre 400 mg de lumacaftor/250 mg de ivacaftor cada 12 horas y placebo en el cambio absoluto medio (IC del 95 %) en el ppVEF1 desde el valor basal en los ensayos 809-103 y 809-104 agrupados fue de 3,39 puntos porcentuales (P = 0,0382) en los pacientes con un ppVEF1 <40 y de 2,47 puntos porcentuales (P <0,0001) en los pacientes con un ppVEF1 ≥40.

Tabla 6. Resumen de las variables principal y secundarias clave en el ensayo 809-103 y en el ensayo 809-104*

*En cada estudio, se realizó un procedimiento de pruebas jerárquicas dentro de cada grupo de tratamiento activo para las variables principal y secundarias frente al placebo; en cada paso, para alcanzar la significación estadística era necesario obtener un valor P ≤0,0250 y que todas las pruebas anteriores también cumplieran este nivel de significación.

†Indica la significación estadística confirmada en el procedimiento de pruebas jerárquicas.

En la semana 24, la proporción de pacientes que seguían sin exacerbaciones pulmonares fue significativamente más alta en los pacientes tratados con lumacaftor/ivacaftor que con el placebo. En el análisis agrupado, el cociente de tasas de las exacerbaciones hasta la semana 24 en los sujetos tratados con lumacaftor/ivacaftor (400 mg de lumacaftor/250 mg de ivacaftor cada 12 horas; n = 369) fue de 0,61 (P <0,0001), lo que representa una reducción del 39 % en relación con el placebo. La tasa de acontecimientos al año, anualizado a 48 semanas, fue de 0,70 en el grupo de lumacaftor/ivacaftor y de 1,14 en el grupo de placebo. El tratamiento con lumacaftor/ivacaftor disminuyó significativamente el riesgo de exacerbaciones que requieren hospitalización frente al placebo en un 61 % (cociente de tasas = 0,39, P <0,0001; tasa de acontecimientos en 48 semanas de 0,17 con lumacaftor/ivacaftor y de 0,45 con el placebo) y redujo las exacerbaciones que requieren tratamiento con antibióticos intravenosos en un 56 % (cociente de tasas = 0,44, P <0,0001; tasa de acontecimientos en 48 semanas de 0,25 con lumacaftor/ivacaftor y de 0,58 con placebo). Estos resultados no se consideraron estadísticamente significativos dentro del marco de la jerarquía de las pruebas de los estudios individuales.

Estudio de extensión de seguridad y eficacia a largo plazo

El ensayo 809-105 fue un estudio de fase 3 de extensión, de grupos paralelos y multicéntrico en pacientes con FQ en el que participaron pacientes del ensayo 809-103 y del ensayo 809-104de 12 años de edad o mayores. Este ensayo de extensión se diseñó para evaluar la seguridad y la eficacia del tratamiento a largo plazo con lumacaftor/ivacaftor. De los 1108 pacientes que recibieron algún tratamiento en el ensayo 809-103 o en el ensayo 809-104, 1029 (93 %) recibieron dosis del tratamiento activo (600 mg de lumacaftor una vez al día/250 mg de ivacaftor cada 12 horas o 400 mg de lumacaftor cada 12 horas/250 mg de ivacaftor cada 12 horas) en el ensayo 809-105 durante un periodo adicional de hasta 96 semanas (es decir, hasta 120 semanas en total). El análisis principal de eficacia de este estudio de extensión incluyó datos hasta la semana 72 del ensayo 809-105 con un análisis de la sensibilidad que incluyó datos de hasta la semana 96 del ensayo 809-105.

Los pacientes tratados con lumacaftor/ivacaftor en el ensayo 809-103 o en el ensayo 809-104 mostraron un efecto que se mantuvo con respecto al valor basal tras un periodo adicional de 96 semanas a lo largo del ensayo 809-105. Para los pacientes que pasaron del placebo al tratamiento activo, se observaron cambios similares a los observados en los pacientes tratados con lumacaftor/ivacaftor en el ensayo 809-103 o en el ensayo 809-104 (ver Tabla 6). Los resultados del ensayo 809-105 se muestran en la Figura 1 y en la Tabla 7.

Figura 1: Cambio absoluto desde el valor basal en el porcentaje predicho de VEF1 en cada visita†

Tabla 7. Efecto a largo plazo de lumacaftor/ivacaftor en el ensayo 809-105*

*Un 82 % en total (421 de 516 pacientes elegibles) completó 72 semanas de este estudio; un 42 % completó 96 semanas. La mayoría de los pacientes abandonaron el estudio por motivos ajenos a la seguridad.

**En los pacientes que pasaron de los ensayos 809-103 y 809-104 (del grupo de placebo al grupo de lumacaftor/ivacaftor), la exposición total fue de hasta 96 semanas. La presentación del grupo de dosis de 400 mg de lumacaftor cada 12 horas/250 mg de ivacaftor cada 12 horas es coherente con la posología recomendada.

*** La tasa de acontecimientos por año-paciente se anualizó a 48 semanas.

† En los pacientes que pasaron de los ensayos 809-103 y 809-104 (del grupo de lumacaftor/ivacaftor al grupo de lumacaftor/ivacaftor), la exposición total fue de hasta 120 semanas. La presentación del grupo de dosis de 400 mg de lumacaftor cada 12 horas/250 mg de ivacaftor cada 12 horas es coherente con la posología recomendada.

‡ El valor basal para el grupo de placebo que pasó al grupo de 400 mg de lumacaftor cada 12 horas/250 mg de ivacaftor cada 12 horas fue el valor basal del ensayo 809-105. El valor basal para el grupo de 400 mg de lumacaftor cada 12 horas/250 mg de ivacaftor cada 12 horas fue el valor basal de los ensayos 809-103 y 809-104.

Ensayo en pacientes con FQ heterocigóticos para la mutación F508del en el gen CFTR

El ensayo 809-102 fue un ensayo de fase 2 multicéntrico, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo en 125 pacientes con FQ de 18 años de edad o mayores con un ppVEF1 de 40 a 90, inclusive, y con la mutación F508del en un alelo más el segundo alelo con una mutación previsible de originar una falta de producción de CFTR o con una proteína CFTR que no responde a ivacaftor in vitro.

Los pacientes recibieron lumacaftor/ivacaftor (n = 62) o placebo (n = 63) además de sus tratamientos prescritos para la FQ. La variable principal fue la mejoría en la función pulmonar determinada mediante el cambio absoluto medio desde el valor basal en el día 56 en el ppVEF1. El tratamiento con lumacaftor/ivacaftor no produjo ninguna mejoría significativa en el ppVEF1 en relación con el placebo en los pacientes con FQ heterocigóticos para la mutación F508del en el gen CFTR (diferencia de tratamiento 0,60 [P = 0,5978]) y no produjo ninguna mejoría significativa en el IMC o en el peso (ver sección 4.4).

Población pediátrica

Ensayos en pacientes con FQ de 6 a menos de 12 años de edad homocigóticos para la mutación F508del en el gen CFTR

El ensayo 809-109 fue un estudio clínico de fase 3, controlado con placebo y de 24 semanas de duración en 204 pacientes con FQ de 6 a menos de 12 años de edad (edad media de 8,8 años). En el ensayo 809-109 se evaluó a sujetos con un índice de aclaramiento pulmonar (LCI2,5) ≥7,5 en la visita de selección inicial (LCI2,5 medio de 10,28 al inicio [intervalo: 6,55 a 16,38]) y un ppVEF1 ≥70 en la selección (ppVEF1 medio de 89,8 al inicio [intervalo: 48,6 a 119,6]). Los pacientes recibieron 200 mg de lumacaftor/250 mg de ivacaftor cada 12 horas (n = 103) o placebo (n = 101) además de sus tratamientos prescritos para la FQ. Se excluyeron los pacientes con resultados anómalos en 2 o más pruebas de la función hepática (ALAT, ASAT, FA, GGT ≥3 veces el LSN), o ALAT o ASAT >5 veces el LSN, o bilirrubina total >2 veces el LSN.

La variable principal de la eficacia fue el cambio absoluto en el LCI2,5 desde el valor basal hasta la semana 24. Las variables secundarias clave incluyeron el cambio absoluto medio desde el valor basal en el cloruro en el sudor en el día 15, la semana 4 y la semana 24 (ver efectos farmacodinámicos), el cambio absoluto desde el valor basal en el IMC en la semana 24 y el cambio absoluto desde el valor basal en el dominio respiratorio del cuestionario CFQ-R hasta la semana 24. Estos resultados se presentan a continuación en la Tabla 8:

Tabla 8. Resumen de las variables principal y secundarias clave en el ensayo 809-109

*El ensayo incluyó variables secundarias clave y otras variables secundarias.

Además se evaluó el porcentaje predicho del VEF1 como otra variable secundaria clínicamente significativa. En los pacientes tratados con lumacaftor/ivacaftor, la diferencia del tratamiento para el cambio absoluto en el ppVEF1 desde el valor basal hasta la semana 24 fue de 2,4 (P = 0,0182).

Los pacientes con FQ de 6 años de edad o mayores del ensayo 809-011  y el ensayo 809-109 fueron incluidos en un estudio de fase 3, de extensión y multicéntrico (ensayo 809-110). Este ensayo de extensión se diseñó para evaluar la seguridad y la eficacia del tratamiento a largo plazo de lumacaftor/ivacaftor. De los 262 pacientes que recibieron algún tratamiento en el ensayo 809-106 o el ensayo 809-109, 239 (91 %) recibieron dosis y tratamiento activo (los pacientes de 6 a menos de 12 años de edad recibieron lumacaftor 200 mg cada 12 horas/ivacaftor 250 mg cada 12 horas; los pacientes ≥12 años de edad recibieron lumacaftor 400 mg cada 12 horas/ivacaftor 250 mg cada 12 horas) en el estudio de extensión hasta un máximo de 96  semanas adicionales (es decir, hasta un total de 120 semanas) (ver sección 4.8). En la Tabla 9 se presentan los resultados de eficacia secundarios y la tasa de acontecimientos de exacerbación pulmonar por año -paciente.

Ensayo 809-115: Estudio de seguridad y tolerabilidad en pacientes pediátricos con FQ de 2 a 5 años de edad homocigóticos para la mutación F508del en el gen CFTR

El ensayo 809-115 evaluó a 60 pacientes de 2 a 5 años en la selección (edad media de 3,7 años al inicio). Según su peso en el momento de la selección, los pacientes recibieron el granulado mezclado con alimentos cada 12 horas, a una dosis de 100 mg de lumacaftor/125 mg de ivacaftor granulado para los pacientes con un peso inferior a 14 kg (n = 19) o a una dosis de 150 mg de lumacaftor/188 mg de ivacaftor para los pacientes con un peso de 14 kg o más (n = 41), durante 24 semanas junto con los tratamientos prescritos para la FQ. A fin de evaluar los efectos sin medicación, los pacientes acudieron a una visita de seguimiento de la seguridad tras un periodo de reposo farmacológico de 2 semanas.

Las variables secundarias incluyeron el cambio absoluto en el cloruro en el sudor desde el valor basal hasta la semana 24 y el cambio absoluto en el cloruro en el sudor desde la semana 24 hasta la semana 26 (ver “Efectos farmacodinámicos”), así como las variables enumeradas en la Tabla 10. No se ha determinado claramente la relevancia clínica de la magnitud de estos cambios en niños de 2 a 5 años con fibrosis quística en un tratamiento más prolongado.

Tabla 10. Resumen de las variables secundarias en el ensayo 809-115

Nota: Los valores P de la tabla son nominales.

*Para las variables enumeradas, el cambio absoluto desde el valor basal es el cambio absoluto medio desde el valor basal en la semana 24.

**Todos los pacientes tenían insuficiencia pancreática basal. Tres de los 48 pacientes que presentaron valores de elastasa-1 fecal <100 µg/g al inicio alcanzaron un nivel de ≥200 µg/g en la semana 24.

Ensayo 809-122: Estudio de seguridad y tolerabilidad en pacientes pediátricos con FQ de 1 a menos de 2 años de edad homocigóticos para la mutación F508del en el gen CFTR

En la parte B del ensayo 809-122 se evaluó la variable principal de seguridad y tolerabilidad en 46 pacientes a lo largo de 24 semanas (edad media basal: 18,1 meses). Las variables secundarias evaluadas fueron la farmacocinética y el cambio absoluto desde el valor basal en el cloruro en el sudor en la semana 24 (ver Efectos farmacodinámicos). Según el peso en el momento de la selección, se administró a los pacientes el granulado mezclado con alimentos cada 12 horas durante 24 semanas, a una dosis de 75 mg de lumacaftor/94 mg de ivacaftor granulado (pacientes con un peso de 7 kg a <9 kg), 100 mg de lumacaftor/125 mg de ivacaftor granulado (pacientes con un peso de 9 kg a <14 kg) o 150 mg de lumacaftor/188 mg de ivacaftor granulado (pacientes con un peso ≥14 kg), junto con los tratamientos prescritos para la FQ. A fin de evaluar los efectos sin medicación, los pacientes acudieron a una visita de seguimiento de la seguridad tras un periodo de reposo farmacológico de 2 semanas.

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con Orkambi en uno o más grupos de la población pediátrica en fibrosis quística (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

La exposición (AUC) de lumacaftor es aproximadamente 2 veces mayor en los voluntarios adultos sanos que en los pacientes con FQ. La exposición de ivacaftor es similar entre los voluntarios adultos sanos y los pacientes con FQ. Tras la administración dos veces al día, las concentraciones plasmáticas de lumacaftor e ivacaftor en estado estacionario en los sujetos sanos se alcanzaron por lo general tras aproximadamente 7 días de tratamiento, con una proporción de acumulación de aproximadamente 1,9 para lumacaftor. La exposición en estado estacionario de ivacaftor es menor que la del día 1 debido al efecto inductor de lumacaftor en CYP3A (ver sección 4.5).

Después de la administración oral de 400 mg de lumacaftor cada 12 horas/250 mg de ivacaftor cada 12 horas en estado posprandial, la media (±DE) en estado estacionario para el AUC0-12h y la Cmáx fueron de 198 (64,8) µg*h/ml y de 25,0 (7,96) µg/ml para lumacaftor, respectivamente, y de 3,66 (2,25) µg*h/ml y de 0,602 (0,304) µg/ml para ivacaftor, respectivamente. Después de la administración oral de 150 mg de ivacaftor en monoterapia cada 12 horas en estado posprandial, las medias (±DE) en estado estacionario para el AUC0-12h y la Cmáx fueron de 9,08 (3,20) µg*h/ml y de 1,12 (0,319) µg/ml, respectivamente.

Absorción

Después de la administración oral de dosis múltiples de lumacaftor, la exposición de lumacaftor aumentó por lo general de forma proporcional a la dosis en el intervalo de 50 mg a 1000 mg cada 24 horas. La exposición de lumacaftor aumentó aproximadamente 2,0 veces cuando se administró con alimentos con contenido graso respecto de las condiciones de ayuno. La mediana (rango) del Tmáx de lumacaftor es aproximadamente de 4,0 horas (2,0; 9,0) en estado posprandial.

Después de la administración oral de dosis múltiples de ivacaftor en combinación con lumacaftor, la exposición de ivacaftor aumentó por lo general con la dosis de 150 mg cada 12 horas a 250 mg cada 12 horas. La exposición de ivacaftor cuando se administró en combinación con lumacaftor aumentó aproximadamente 3 veces cuando se administró con alimentos con contenido graso en voluntarios sanos. Por lo tanto, lumacaftor/ivacaftor se debe administrar con alimentos que contengan grasa. La mediana (rango) del Tmáx de ivacaftor es aproximadamente de 4,0 horas (2,0; 6,0) en estado posprandial.

Distribución

Aproximadamente el 99 % de lumacaftor se fija a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina. Después de la administración oral de 400 mg cada 12 horas en pacientes con FQ en estado posprandial, se calculó que los volúmenes de distribución aparentes típicos para los compartimentos central y periférico (coeficiente de variación en porcentaje [CV]) eran de 23,5 l (48,7 %) y de 33,3 l (30,5 %), respectivamente.

Aproximadamente el 99 % de ivacaftor se fija a las proteínas plasmáticas, principalmente a la alfa-1 glicoproteína ácida y a la albúmina. Después de la administración oral de 250 mg de ivacaftor cada 12 horas en combinación con lumacaftor, se calculó que los volúmenes de distribución aparentes típicos para los compartimentos central y periférico (CV) eran de 95,0 l (53,9 %) y de 201 l (26,6 %), respectivamente.

Los estudios in vitro indican que lumacaftor es un sustrato de la Proteína Resistente al Cáncer de Mama (BCRP, por sus siglas en inglés).

Biotransformación

Lumacaftor no se metaboliza extensamente en los seres humanos, excretándose la mayor parte de lumacaftor sin alterar en las heces. Los datos in vitro e in vivo indican que lumacaftor se metaboliza principalmente por las vías de oxidación y glucuronidación.

Ivacaftor se metaboliza extensamente en los seres humanos. Los datos in vitro e in vivo indican que ivacaftor se metaboliza principalmente por CYP3A. El M1 y el M6 son los dos metabolitos principales de ivacaftor en los seres humanos. El M1 tiene aproximadamente una sexta parte de la potencia de ivacaftor y se considera farmacológicamente activo. El M6 tiene menos que una cincuentava parte de la potencia de ivacaftor y no se considera farmacológicamente activo.

Eliminación

Tras la administración oral de lumacaftor, la mayor parte de lumacaftor (51 %) se elimina en las heces sin alterar. La excreción urinaria de lumacaftor como compuesto sin alterar fue insignificante. La semivida terminal aparente es aproximadamente de 26 horas. Se calculó que el aclaramiento aparente típico, CL/F (CV), de lumacaftor era de 2,38 l/h (29,4 %) en los pacientes con FQ.

Tras la administración oral de ivacaftor en monoterapia, la mayor parte de ivacaftor (87,8 %) se elimina en las heces después de la conversión metabólica. La excreción urinaria de ivacaftor como fármaco sin alterar fue insignificante. En los sujetos sanos, la semivida de ivacaftor cuando se administra con lumacaftor es aproximadamente de 9 horas. Se calculó que el CL/F (CV) típico de ivacaftor administrado en combinación con lumacaftor era de 25,1 l/h (40,5 %) en los pacientes con FQ.

Poblaciones especiales

Insuficiencia hepática

Tras dosis múltiples de lumacaftor/ivacaftor durante 10 días, los sujetos con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh Clase B, puntuación 7 a 9) presentaron mayores exposiciones (el AUC0- 12h en aproximadamente el 50 % y la Cmáx en aproximadamente el 30 %) en comparación con los sujetos sanos pareados según los datos demográficos. No se ha estudiado el impacto de la insuficiencia hepática leve (Child-Pugh Clase A, puntuación 5 a 6) en la farmacocinética de lumacaftor administrado en combinación con ivacaftor, pero se espera que el aumento en la exposición no llegue al 50 %.

No se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh Clase C, puntuación 10 a 15), pero se espera que la exposición sea mayor que en los pacientes con insuficiencia hepática moderada (ver las secciones 4.2, 4.4 y 4.8).

Insuficiencia renal

No se han realizado estudios farmacocinéticos con lumacaftor/ivacaftor en pacientes con insuficiencia renal. En un estudio farmacocinético de lumacaftor en monoterapia realizado en seres humanos, se observó una eliminación mínima de lumacaftor y de sus metabolitos en orina (solo el 8,6 % de la radiactividad total se recuperó en la orina con el 0,18 % como compuesto original sin alterar). En un estudio farmacocinético de ivacaftor en monoterapia realizado en seres humanos, se observó una eliminación mínima de ivacaftor y de sus metabolitos en orina (solo el 6,6 % de la radiactividad total se recuperó en la orina). El análisis de la farmacocinética poblacional del aclaramiento frente al aclaramiento de la creatinina no muestra ninguna tendencia en los sujetos con insuficiencia renal leve o moderada (ver sección 4.2).

Pacientes de edad avanzada

No se ha evaluado la seguridad y eficacia de lumacaftor/ivacaftor en pacientes de 65 años de edad o mayores.

Sexo

Se evaluó el efecto del sexo en la farmacocinética de lumacaftor utilizando el análisis de la farmacocinética poblacional de los datos procedentes de los estudios clínicos de lumacaftor administrado en combinación con ivacaftor. Los resultados no indican diferencias clínicamente relevantes en los parámetros farmacocinéticos de lumacaftor o ivacaftor entre hombres y mujeres. No es necesario ajustar la dosis en función del sexo.

Población pediátrica

Las exposiciones son similares entre la población adulta y la población pediátrica según los análisis (farmacocinéticos) poblacionales como se muestra a continuación en la Tabla 11:

Tabla 11. Exposición media (DE) de lumacaftor e ivacaftor por grupo de edad

Nota: las exposiciones para los pacientes menores de 18 años proceden del análisis farmacocinético poblacional. Las exposiciones para los pacientes adultos proceden de los análisis no compartimentales.

Lumacaftor

Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico, toxicidad para la reproducción y el desarrollo. No se han realizado estudios específicos para evaluar el potencial fototóxico de lumacaftor; sin embargo, la evaluación de los datos preclínicos y clínicos disponibles indica que no hay ningún riesgo fototóxico.

Ivacaftor

Únicamente se observaron reacciones en los estudios de dosis repetidas a exposiciones consideradas superiores (>25 veces, >45 veces y >35 veces en ratones, ratas y perros, respectivamente) a la máxima humana de ivacaftor cuando se administró como Orkambi, lo que indica poca relevancia para su uso clínico. Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de genotoxicidad y potencial carcinogénico.

Farmacología de seguridad

Ivacaftor produjo un efecto inhibidor dependiente de la concentración en las corrientes de cola de hERG (gen humano relacionado con el éter-a-go-go), con una CI15 de 5,5 µM, en comparación con la Cmáx (1,5 µM) de ivacaftor a la dosis terapéutica de lumacaftor/ivacaftor. Sin embargo, no se observó una prolongación del intervalo QT inducida por ivacaftor en un estudio de telemetría en perros a dosis únicas de hasta 60 mg/kg, ni en las determinaciones del ECG de los estudios de dosis repetidas de hasta 1 año de duración al nivel de dosis de 60 mg/kg/día en perros (Cmáx después de 365 días = 36,2 a 47,6 μM). Ivacaftor produjo un aumento relacionado con la dosis, aunque transitorio, en los parámetros de la presión sanguínea en perros con dosis orales únicas de hasta 60 mg/kg (ver sección 5.1).

Embarazo y fertilidad

Ivacaftor no resultó teratogénico cuando se administró por vía oral a ratas y conejas preñadas durante la fase de organogénesis del desarrollo fetal a dosis que dieron lugar a exposiciones de aproximadamente 7 veces (exposiciones de ivacaftor y metabolitos) y 46 veces la exposición de ivacaftor en seres humanos con la dosis terapéutica de lumacaftor/ivacaftor, respectivamente. A dosis maternalmente tóxicas en ratas, ivacaftor produjo una disminución en el peso corporal de los fetos; un aumento en la incidencia de variaciones en las costillas cervicales, costillas hipoplásicas y costillas onduladas; e irregularidades en el esternón, entre ellas, fusiones. Se desconoce la relevancia de estos hallazgos para los seres humanos.

Ivacaftor afectó negativamente a los índices de fertilidad y de rendimiento reproductor en las ratas macho y hembra con 200 mg/kg/día (con exposiciones de aproximadamente 11 y 7 veces, respectivamente, las obtenidas con la dosis máxima recomendada en seres humanos del componente de ivacaftor de Orkambi, en función de los AUC sumados de ivacaftor y de sus metabolitos extrapolados de las exposiciones del día 90 con 150 mg/kg/día en el estudio de toxicidad con dosis repetidas durante 6 meses y de las exposiciones del día 17 de gestación en el estudio piloto de desarrollo embriofetal en esta especie) cuando las hembras recibieron las dosis antes y al principio de la gestación. No se observaron efectos en los índices de fertilidad y de rendimiento reproductor en los machos y las hembras con ≤100 mg/kg/día (con exposiciones de aproximadamente 8 y 5 veces, respectivamente, las obtenidas con la dosis máxima recomendada en seres humanos del componente de ivacaftor de Orkambi, en función de los AUC sumados de ivacaftor y de sus metabolitos extrapolados de las exposiciones del día 90 con 100 mg/kg/día en el estudio de toxicidad con dosis repetidas durante 6 meses y de las exposiciones del día 17 de gestación en el estudio de desarrollo embriofetal en esta especie). Se ha observado transferencia placentaria de ivacaftor en ratas y conejas preñadas.

Desarrollo perinatal y posnatal

Ivacaftor no produjo defectos en el desarrollo de las crías de las ratas preñadas que recibieron dosis orales de 100 mg/kg/día desde la gestación hasta el parto y el destete (con exposiciones de aproximadamente 4 veces las obtenidas con la dosis máxima recomendada en seres humanos del componente ivacaftor de Orkambi, en función de los AUC sumados de ivacaftor y de sus metabolitos). Las dosis por encima de 100 mg/kg/día produjeron índices de supervivencia y lactancia equivalentes al 92 % y 98 % de los valores de control, respectivamente, así como disminuciones en los pesos corporales de las crías.

Animales jóvenes

Se observaron cataratas en las ratas jóvenes tratadas con ivacaftor a 0,32 veces la dosis máxima recomendada en seres humanos según la exposición sistémica de ivacaftor y sus metabolitos cuando se administra junto con lumacaftor como Orkambi. No se observaron cataratas en los fetos de las hembras tratadas durante la fase de organogénesis del desarrollo fetal, en las crías expuestas en cierta medida a través de la ingesta de la leche materna antes del destete o en los estudios de toxicidad con dosis repetidas con ivacaftor. Se desconoce la posible relevancia de estos hallazgos para los seres humanos.

Lumacaftor e ivacaftor

Los estudios de toxicidad con dosis repetidas de la administración conjunta de lumacaftor e ivacaftor no revelaron riesgos especiales para los seres humanos en términos de posibles toxicidades aditivas y/o sinérgicas.

  Celulosa, microcristalina

  Croscarmelosa sódica

  Succinato acetato de hipromelosa

  Povidona (K30)

  Lauril sulfato sódico

No procede.

3 años

Una vez mezclado, se ha demostrado que la mezcla es estable durante una hora.

No requiere condiciones especiales de conservación.

El granulado de Orkambi se presenta en un sobre con lámina de aluminio (tereftalato de polietileno orientado biaxialmente/polietileno/aluminio/polietileno [BOPET/PE/Alu/PE]).

Tamaño de envase de 56 sobres (4 tarjeteros con 14 sobres cada uno).

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

  Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited

  Unit 49, Block 5, Northwood Court, Northwood Crescent ,

  Dublin 9, D09 T665,

  Irlanda

EU/1/15/1059/006

EU/1/15/1059/007

  EU/1/15/1059/008

Fecha de la primera autorización: 19/noviembre/2015

Fecha de la última renovación: 18/noviembre/2020

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.