PALYNZIQ 10 MG SOLUCION INYECTABLE EN JERINGA PRECARGADA   

Cada jeringa precargada de 2,5 mg contiene 2,5 mg de pegvaliasa en 0,5 ml de solución.

Cada jeringa precargada de 10 mg contiene 10 mg de pegvaliasa en 0,5 ml de solución.

Cada jeringa precargada de 20 mg contiene 20 mg de pegvaliasa en 1 ml de solución.

La dosis indica la cantidad de fenilalanina amonio liasa (rAvPAL, por sus siglas en inglés) de pegvaliasa, sin considerar la pegilación.

El principio activo es un conjugado covalente de la proteína fenilalanina amonio liasa (rAvPAL)* con NHS-metoxipolietilenglicol (NHS-PEG).

* Anabaena variabilis rAvPAL producido en Escherichia coli por tecnología de ADN recombinante.

La potencia de este medicamento no se debe comparar con la de otras proteínas pegiladas o no pegiladas de la misma clase terapéutica. Para más información, ver sección 5.1.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Solución inyectable (inyectable).

Solución de incolora a amarillo pálido, trasparente a ligeramente opalescente, con un pH de 6,6 a 7,4.

Jeringa precargada de 2,5 mg:

Osmolalidad: 260−290 mOsm/kg

Jeringa precargada de 10 mg y 20 mg:

Osmolalidad: 285−315 mOsm/kg, solución viscosa

Palynziq está indicado para el tratamiento de pacientes de 16 años o más con fenilcetonuria (FCU) que no tienen un control adecuado de la fenilalanina en sangre (niveles de fenilalanina en sangre superiores a 600 micromol/l) a pesar del tratamiento previo con las opciones de tratamiento disponibles.

Reacción de hipersensibilidad sistémica grave o recurrencia de una reacción de hipersensibilidad sistémica aguda de gravedad leve a moderada a pegvaliasa, a cualquiera de los excipientes enumerados en la sección 6.1 o a otro medicamento pegilado (ver sección 4.4).

Reacciones de hipersensibilidad

Se han notificado reacciones de hipersensibilidad, incluidas reacciones de hipersensibilidad sistémica aguda, angioedema y enfermedad del suero, en pacientes tratados con Palynziq, que se pueden producir en cualquier momento durante el tratamiento. Palynziq también puede aumentar la hipersensibilidad a otros medicamentos inyectables pegilados (ver Efecto de Palynziq en otros medicamentos inyectables pegilados).

En los ensayos clínicos, 16 de 285 pacientes (6 %) presentaron 25 reacciones de hipersensibilidad sistémica aguda de cualquier gravedad. Las reacciones de hipersensibilidad sistémica aguda se trataron mediante la administración de adrenalina (44 %; 11/25 episodios), corticosteroides (56 %; 14/25 episodios), antihistamínicos (56 %; 14/25 episodios) u oxígeno (8 %; 2/25 episodios). Cuatro de 16 pacientes (1 %; 4/285) presentaron un total de 5 episodios de reacción de hipersensibilidad sistémica aguda que se consideraron graves (ver las secciones 4.3 y 4.8) . El mecanismo subyacente de las reacciones de hipersensibilidad sistémica aguda observadas en los ensayos clínicos fue hipersensibilidad de tipo III no mediada por IgE (mediada por inmunocomplejos) (ver sección 4.8).

En los ensayos clínicos, se notificaron casos de enfermedad del suero en 7 de 285 pacientes (2 %).

Tres de 7 pacientes (1 %) presentaron enfermedad del suero grave (ver sección 4.8).

El tratamiento de las reacciones de hipersensibilidad se debe basar en la gravedad de la reacción. En los ensayos clínicos, el tratamiento ha incluido el ajuste de la dosis, la interrupción del tratamiento y la administración de antihistamínicos adicionales, antipiréticos o corticosteroides.

Las reacciones de hipersensibilidad sistémica aguda necesitan tratamiento con adrenalina y atención médica inmediata. Se debe prescribir un dispositivo de inyección de adrenalina (un autoinyector o una jeringa/pluma precargada) a los pacientes que reciban este medicamento. Se debe indicar a los pacientes que lleven consigo el dispositivo de inyección de adrenalina en todo momento durante el tratamiento con Palynziq. Se debe enseñar a los pacientes y al observador a reconocer los signos y síntomas de las reacciones de hipersensibilidad sistémica aguda, el uso adecuado del dispositivo de inyección de adrenalina en casos de urgencia y la necesidad de buscar atención médica inmediata. Al prescribir Palynziq, se deben tener en cuenta los riesgos asociados con el uso de la adrenalina. Consulte la información del producto de adrenalina para obtener información detallada.

Debido a la posibilidad de que el paciente desarrolle una reacción de hipersensibilidad sistémica aguda, es necesario administrar medicación previa antes de cada dosis durante las fases de inducción y ajuste de dosis (ver sección 4.2, Forma de administración) . Se debe indicar a los pacientes la medicación previa con un antagonista del receptor H1, un antagonista del receptor H2 y un antipirético. Durante la fase de mantenimiento, se puede reconsiderar si es necesaria la medicación previa para las inyecciones posteriores en función de la tolerabilidad del paciente a Palynziq. Durante al menos los primeros 6 meses del tratamiento, cuando el paciente se autoinyecte la solución (es decir, cuando la inyección no se realice bajo la supervisión de un profesional sanitario), debe haber presente un observador hasta al menos 60 minutos después de cada inyección (ver sección 4.2, Forma de administración).

En caso de reacciones de hipersensibilidad sistémica grave o ante la recurrencia de una reacción de hipersensibilidad sistémica aguda de gravedad leve a moderada, los pacientes deben buscar atención médica inmediata y se debe interrumpir la administración de Palynziq de forma permanente (ver sección 4.3). El médico debe evaluar los riesgos y beneficios de volver a administrar el medicamento tras la resolución de la primera reacción de hipersensibilidad sistémica aguda de gravedad leve a moderada. En caso de volver a administrar el medicamento, la primera dosis se debe administrar con medicación previa bajo la supervisión de un profesional sanitario capaz de tratar las reacciones de hipersensibilidad sistémica aguda. El médico debe continuar administrando la medicación previa o reconsiderar si es conveniente reanudar su administración.

Ajuste de dosis y tiempo para alcanzar la respuesta

El tiempo de respuesta (es decir, hasta que se alcanzan niveles de fenilalanina en sangre ≤600 micromol/l) varía de un paciente a otro. El tiempo para alcanzar una respuesta varió de 0,5 a 30 meses. La mayoría de los pacientes (66 %) alcanzó una respuesta cerca de los 18 meses de tratamiento total. Otro 7 % de los pacientes respondió a Palynziq después de 18 meses de tratamiento. Si un paciente no alcanza una reducción de la fenilalanina en sangre clínicamente relevante después de 18 meses de tratamiento, debe reconsiderarse la continuación del tratamiento. El médico puede decidir, junto con el paciente, la conveniencia de continuar el tratamiento con Palynziq en los casos en que se obtienen otros efectos beneficiosos (por ejemplo, la capacidad de aumentar la ingesta de proteínas de alimentos o una mejora de los síntomas neurocognitivos).

Efecto de Palynziq en otros medicamentos inyectables pegilados

Las proteínas pegiladas pueden provocar una respuesta inmunitaria. Debido a que los anticuerpos se unen al segmento PEG de la pegvaliasa, existe la posibilidad de que se unan a otros agentes terapéuticos pegilados y aumenten la hipersensibilidad a otros medicamentos inyectables pegilados. En un estudio de dosis única de Palynziq en pacientes adultos con FCU, dos pacientes que recibieron inyecciones concomitantes de suspensión de medroxiprogesterona acetato con PEG presentaron reacciones de hipersensibilidad. Uno de los dos pacientes presentó una reacción de hipersensibilidad el día 15 tras recibir una dosis única de Palynziq, dentro de los 15 minutos posteriores a la administración de medroxiprogesterona acetato. Posteriormente, presentó una reacción de hipersensibilidad sistémica aguda el día 89, dentro de los 30 minutos posteriores a la administración de la siguiente dosis de la suspensión inyectable de medroxiprogesterona acetato. El segundo paciente presentó una reacción de hipersensibilidad el día 40 después de recibir una dosis única de Palynziq, dentro de los 10 minutos posteriores a la administración de la suspensión inyectable de medroxiprogesterona acetato. En los ensayos clínicos de Palynziq, la mayoría de los pacientes desarrollaron anticuerpos IgM e IgG anti-PEG después del tratamiento con Palynziq (ver sección 4.8). Se desconoce el impacto de los anticuerpos anti-PEG en los efectos clínicos de otros medicamentos que contienen PEG.

Hipofenilalaninemia

En los ensayos clínicos, 125 de 285 pacientes (44 %) desarrollaron un total de 237 episodios de hipofenilalaninemia (niveles de fenilalanina en sangre inferiores a 30 micromol/l en dos mediciones consecutivas). La hipofenilalaninemia se presentó durante las fases de ajuste de dosis y mantenimiento, a partir de los 51 días y hasta los 1.405 días del tratamiento con Palynziq (mediana: 393 días desde el inicio del tratamiento con Palynziq). La duración mediana fue de 161 días (intervalo: 35, 1.408). Se recomendó a los pacientes que desarrollaron hipofenilalaninemia durante los estudios que aumentaran su ingesta de proteínas de alimentos o que redujeran la dosis de Palynziq.

Se recomienda controlar el nivel de fenilalanina en sangre una vez al mes. Si se confirma que un paciente tiene un nivel de fenilalanina en sangre inferior a 30 micromol/l, se debe aumentar la ingesta diaria de proteínas de la dieta para alcanzar los niveles adecuados y, a continuación, si es necesario, se debe reducir la dosis de Palynziq (ver sección 4.2). En los pacientes que presenten hipofenilalaninemia pese a la ingesta adecuada de proteínas, las reducciones de las dosis pueden ser el método más eficaz para controlarla. Se debe controlar a los pacientes que desarrollen hipofenilalaninemia cada 2 semanas, hasta que los niveles de fenilalanina en sangre se encuentren dentro de un intervalo clínicamente aceptable. Se desconocen las consecuencias clínicas a largo plazo de la hipofenilalaninemia crónica.

Con base en los estudios realizados en animales, la hipofenilalaninemia en mujeres embarazadas con FCU tratadas con Palynziq se puede asociar con consecuencias fetales adversas (ver las secciones 4.6 y 5.3). Los niveles de fenilalanina en sangre se deben supervisar con mayor frecuencia antes y durante el embarazo.

Sodio

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por jeringa precargada; esto es, esencialmente “exento de sodio”.

No se han realizado estudios de interacciones.

Embarazo

No hay datos o estos son limitados relativos al uso de Palynziq en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad para la reproducción materna asociada con la disminución de los niveles de fenilalanina en sangre por debajo de los niveles normales (ver sección 5.3).

Los niveles de fenilalanina en sangre no controlados (hiperfenilalaninemia) antes y durante el embarazo se asocian con un mayor riesgo de pérdida del feto, defectos de nacimiento importantes (como microcefalia y malformaciones cardiacas importantes), retraso del crecimiento fetal intrauterino y discapacidad intelectual futura con un CI bajo. En caso de hipofenilalaninemia durante el embarazo, existe el riesgo de retraso del crecimiento fetal intrauterino. No se han establecido riesgos adicionales para el feto debido a la hipofenilalaninemia.

Los niveles de fenilalanina en sangre materna se deben mantener estrictamente

entre 120 y 360 micromol/l, antes del embarazo y durante este. No se recomienda utilizar Palynziq durante el embarazo, a no ser que la situación clínica de la mujer requiera tratamiento con pegvaliasa y que se hayan agotado las estrategias alternativas para controlar los niveles de fenilalanina.

Lactancia

Se desconoce si la pegvaliasa se excreta en la leche materna. Los datos toxicológicos disponibles en animales muestran que la pegvaliasa se excreta en la leche. En las crías de estos animales, no se detectó ninguna exposición sistémica a pegvaliasa. No se puede excluir el riesgo en lactantes. Debido a la falta de datos de seres humanos, Palynziq solo se debe administrar a las mujeres lactantes si el posible beneficio se considera superior al posible riesgo para el lactante.

Fertilidad

No se dispone de datos de seres humanos. Se observaron implantaciones reducidas en ratas hembras normales después de la administración de Palynziq (ver sección 5.3)

La influencia de Palynziq sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña. Las reacciones de hipersensibilidad que incluyen síntomas como mareos o síncope pueden afectar a la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Resumen del perfil de seguridad

En los ensayos clínicos, la mayoría de los pacientes presentaron reacciones en la zona de inyección (93 %), artralgia (85 %) y reacciones de hipersensibilidad (75 %). Algunas de las reacciones de hipersensibilidad más significativas desde el punto de vista clínico fueron reacción de hipersensibilidad sistémica aguda (6 %), angioedema (7 %) y enfermedad del suero (2 %) (ver las secciones 4.3 y 4.4).

En los ensayos clínicos, las tasas de reacciones adversas más elevadas se observaron en las fases de inducción y ajuste de dosis (periodo previo para que el paciente alcance unos niveles de fenilalanina en sangre inferiores a 600 micromol/l, durante el tratamiento con una dosis estable), lo que coincidió con el periodo en que se registraron los valores de anticuerpos IgM y anti-PEG más elevados. Las tasas disminuyeron a lo largo del tiempo a medida que maduró la respuesta inmunitaria (ver sección Descripción de reacciones adversas seleccionadas).

Tabla de reacciones adversas

En la tabla 2 se enumeran las reacciones adversas observadas en los pacientes tratados con Palynziq.

Las frecuencias se definen en los siguientes términos: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a <1/100), raras (≥ 1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan de mayor a menor gravedad.

Tabla 2: Reacciones adversas en los pacientes tratados con Palynziq

1. Las fases de inducción y ajuste de dosis abarcan el periodo hasta que el paciente alcance unos niveles de fenilalanina en sangre inferiores a 600 micromol/l durante el tratamiento con una dosis estable. Se consideró que los pacientes estaban en la fase de mantenimiento, una vez que se alcanzaron niveles de fenilalanina en sangre inferiores a 600 micromol/l, con dosis estable.
2. Las reacciones de hipersensibilidad abarcan un grupo de términos, que incluyen reacciones de hipersensibilidad sistémica aguda, y que se pueden manifestar como una serie de síntomas incluidos, entre otros, angioedema, enfermedad del suero, erupción y urticaria.

³ Ver sección Descripción de reacciones adversas seleccionadas.

4. Dolor abdominal abarca los siguientes términos: dolor abdominal, dolor en la zona superior del abdomen y molestia abdominal.
5. El factor del complemento C3/C4 disminuido se define como la variación de un valor del complemento inicial normal o elevado a un valor del complemento posterior al inicial bajo.
6. Refleja unos niveles de CRP de alta sensibilidad (hsCRP) superiores al límite normal (superiores a 0,287 mg/dl) durante un periodo de 6 meses.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Reacciones de hipersensibilidad

En los ensayos clínicos, 213 de 285 pacientes (75 %) presentaron reacciones de hipersensibilidad. Las reacciones de hipersensibilidad más frecuentes (es decir, que se produjeron en al menos el 10 % de los pacientes) fueron erupción, urticaria e hipersensibilidad. Las reacciones de hipersensibilidad se produjeron con más frecuencia durante las fases de inducción y ajuste de dosis (el 65 % de los pacientes; 921 episodios a lo largo de una duración media de tratamiento de 12 meses) y disminuyeron en la fase de mantenimiento (el 58 % de los pacientes; 491 episodios a lo largo de una duración media de tratamiento de 28 meses). El riesgo de que se produzca una reacción de hipersensibilidad es 2,6 veces mayor en las fases de inducción/ajuste de dosis que en la fase de mantenimiento.

Las reacciones de hipersensibilidad se produjeron a partir de la primera dosis y se pueden producir en cualquier momento durante el tratamiento. Las reacciones de hipersensibilidad se trataron con la reducción de la dosis (3 % de los episodios), la interrupción del tratamiento (5 % de los episodios), la retirada del tratamiento (2 % de los episodios) o con la administración de medicamentos concomitantes. La duración media de las reacciones de hipersensibilidad fue de 7 días y varió de menos de 1 día hasta 227 días. El 89 % de las reacciones de hipersensibilidad tuvieron una duración de menos de 14 días, el 0,4 % persistieron durante al menos 180 días y el 99 % se resolvieron antes de la fecha de corte de los datos.

Reacciones de hipersensibilidad sistémica aguda

En los ensayos clínicos, 16 de 285 pacientes (6 %) presentaron 25 reacciones de hipersensibilidad sistémica aguda de cualquier gravedad, con aparición aguda de manifestaciones en la piel o el tejido mucosal y, como mínimo, compromiso respiratorio o presión arterial disminuida (o síntomas asociados de disfunción de órgano terminal). Las manifestaciones incluyeron una combinación de los siguientes signos y síntomas agudos: síncope, hipotensión, hipoxia, disnea, sibilancia, malestar torácico/opresión en el pecho, taquicardia, angioedema (hinchazón de la cara, labios, ojos y lengua), rubefacción, erupción, urticaria, prurito y síntomas gastrointestinales (vómitos, náuseas y diarrea). Además, 4 de 16 pacientes (1 %; 4/285) presentaron un total de 5 episodios de reacciones de hipersensibilidad sistémica aguda que se consideraron graves debido a la presencia de: cianosis o saturación de oxígeno (SpO2) inferior o igual al 92 %, hipotensión (presión arterial sistólica inferior a 90 mm Hg en adultos) o síncope.

Las reacciones de hipersensibilidad sistémica aguda se produjeron con más frecuencia durante las fases de inducción y ajuste de dosis (5 % de los pacientes; 19 episodios a lo largo de una duración media de tratamiento de 12 meses) y disminuyeron en la fase de mantenimiento (2 % de los pacientes; 6 episodios a lo largo de una duración media de tratamiento de 28 meses). El riesgo de que se produzca una reacción de hipersensibilidad sistémica aguda es 7 veces mayor en las fases de inducción/ajuste de dosis que en la fase de mantenimiento.

En general, las reacciones de hipersensibilidad sistémica aguda se produjeron durante la primera hora posterior a la inyección (88 %; 22/25 episodios). Sin embargo, se han producido reacciones

hasta 24 horas después de la administración de la dosis. Las reacciones se trataron mediante la administración de adrenalina (10/16 pacientes; 11/25 episodios), corticosteroides, antihistamínicos u oxígeno bajo atención médica de urgencia. Diez de los 16 pacientes que presentaron una reacción de hipersensibilidad sistémica aguda fueron expuestos otra vez y 4 pacientes presentaron al menos una recurrencia. De los 16 pacientes, 7 interrumpieron el tratamiento. Todos los episodios se resolvieron sin secuelas (ver sección Inmunogenicidad).

Angioedema

En los ensayos clínicos, 21 de 285 pacientes (7 %) presentaron 37 episodios de angioedema de leves a moderados (los síntomas incluyen uno o varios de los siguientes: edema faríngeo, lengua hinchada, hinchazón labial, hinchazón de la boca, edema palpebral y edema de cara), que se produjeron con independencia de las reacciones de hipersensibilidad sistémica aguda. El angioedema se produjo con más frecuencia durante las fases de inducción y ajuste de dosis (el 6 % de los pacientes; 27 episodios a lo largo una duración media de tratamiento de 12 meses) y disminuyeron en la fase de mantenimiento (el 3 % de los pacientes; 10 episodios a lo largo de una duración media de tratamiento de 28 meses). El riesgo de que se produzca angioedema es 4,5 veces mayor en las fases de inducción/ajuste de dosis que en la fase de mantenimiento.

Los casos de angioedema tuvieron lugar a partir de los 4 días y continuaron hasta los 1.222 días del tratamiento con Palynziq (mediana: 91 días desde el inicio del tratamiento con Palynziq). De los 9 episodios de angioedema en los que pudo evaluarse el tiempo hasta su aparición, 5 episodios se produjeron dentro de las 24 horas de la inyección y 4 episodios entre las 24 horas y hasta los 29 días después la inyección. Se reexpuso al tratamiento a 18 de los 21 pacientes que presentaron angioedema y 5 pacientes presentaron al menos una recurrencia. El angioedema se trató con la reducción de la dosis (3 episodios; 8 %), la interrupción del tratamiento (5 episodios; 14 %), la retirada de tratamiento (3 episodios; 8 %) o medicamentos concomitantes. Todos los episodios se resolvieron sin secuelas.

El angioedema también puede presentarse como uno de los síntomas de una reacción de hipersensibilidad sistémica aguda.

Enfermedad del suero

En los ensayos clínicos, se notificaron casos de enfermedad del suero en 7 de 285 pacientes (2 %). La enfermedad del suero se produjo con más frecuencia durante las fases de inducción y ajuste de dosis (el 2 % de los pacientes; 6 episodios a lo largo de una duración media de tratamiento de 12 meses) y disminuyeron en la fase de mantenimiento (el 0,6 % de los pacientes; 1 episodio a lo largo de una duración media de tratamiento de 28 meses). El riesgo de que ocurra enfermedad del suero es 2 veces mayor en las fases de inducción/ajuste de dosis que en la fase de mantenimiento.

Los casos de enfermedad del suero ocurrieron a partir de los 10 días y continuaron hasta los 232 días del tratamiento con Palynziq (mediana: 13 días desde el inicio del tratamiento con Palynziq). De los 5 episodios de enfermedad del suero en los que se pudo evaluar el tiempo hasta su aparición, 1 episodio se produjo durante la hora siguiente a la inyección y 4 episodios entre las 24 horas y hasta 5 días después de la inyección. La duración media de la enfermedad del suero fue de 5 días y varió de 1 a 8 días.

Tres de estos pacientes presentaron enfermedad del suero grave (3/285; 1 %), lo que resultó en el abandono del tratamiento (2 pacientes) o en la interrupción del tratamiento (1 paciente). Cinco de los siete pacientes que presentaron enfermedad del suero continuaron el tratamiento sin recurrencias, y la enfermedad se trató con la interrupción del tratamiento, la reducción de la dosis o medicamentos concomitantes. Todas las reacciones de enfermedad del suero se resolvieron sin secuelas.

Artralgia y otros signos y síntomas relacionados con las articulaciones

En los ensayos clínicos, 241 de 285 pacientes (85 %) presentaron episodios compatibles con artralgia (incluidos dolor de espalda, dolor musculoesquelético, dolor en una extremidad y cervicalgia). Los casos de artralgia se produjeron a partir de la primera dosis y pueden ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento. La artralgia fue más frecuente durante las fases de inducción y ajuste de dosis (78 % de los pacientes; 1.264 episodios a lo largo de una duración media de tratamiento de 12 meses) y disminuyó en la fase de mantenimiento (62 % de los pacientes; 612 episodios a lo largo de una duración media de tratamiento de 28 meses). El riesgo de que se produzca artralgia es 2,9 veces mayor en las fases de inducción/ajuste de dosis que en la fase de mantenimiento.

La duración media de la artralgia fue de 15 días y varió de 1 día a 936 días. El 78 % de los episodios de artralgia tuvieron una duración de menos de 14 días y el 1 % de los episodios persistieron durante al menos 180 días. Se registró artralgia grave (dolor grave que limita las actividades de autocuidado de la vida diaria) en 14 pacientes (5 %). Los episodios de artralgia se controlaron con medicamentos concomitantes (por ejemplo, fármacos antiinflamatorios no esteroides, glucocorticoides o antipiréticos), la reducción de la dosis (4 % de los episodios), la interrupción de tratamiento (4 % de los episodios) o la retirada del tratamiento (0,6 % de los episodios). El 97 % de los episodios de artralgia se resolvieron antes de la fecha de corte de los datos.

Se registró artralgia persistente (duración de al menos 6 meses) en 19 pacientes (7 %) con un total de 24 episodios. Los episodios de artralgia persistente se produjeron a partir de los 6 días y continuaron hasta los 1.526 días del tratamiento con Palynziq (mediana: 554 días desde el inicio del tratamiento con Palynziq). La dosis no se modificó durante 23 episodios (96 %) y se redujo en 1 episodio (4 %). Todos los episodios de artralgia persistente se resolvieron sin secuelas.

Reacciones en la zona de inyección

Se notificaron reacciones en la zona de inyección en 266 de 285 pacientes (93 %). Las reacciones en la zona de inyección más frecuentes (es decir, que se produjeron en al menos el 10 % de los pacientes) fueron reacción, eritema, cardenales, prurito, dolor, hinchazón, erupción, induración y urticaria. Las reacciones en la zona de inyección se produjeron con más frecuencia durante las fases de inducción y ajuste de dosis (el 90 % de los pacientes; 3.899 episodios a lo largo de una duración media de tratamiento de 12 meses) y disminuyeron en la fase de mantenimiento (el 64 % de los

pacientes; 1.110 episodios a lo largo de una duración media de tratamiento de 28 meses). El riesgo de que produzcan reacciones en la zona de inyección es 4,9 veces mayor en las fases de inducción/ajuste de dosis que en la fase de mantenimiento.

Las reacciones en la zona de inyección empezaron a partir de la primera dosis y se pueden producir en cualquier momento durante el tratamiento. La duración media de las reacciones en la zona de inyección fue de 9 días y varió de 1 día a 970 días. El 91 % de las reacciones en la zona de inyección tuvieron una duración de menos de 14 días, el 0,8 % persistieron durante al menos 180 días y el 99 % se resolvieron antes de la fecha de corte de los datos.

Se notificaron tres reacciones en la zona de inyección compatibles con lesiones de la piel granulomatosas (las tres reacciones en el mismo paciente): dermatitis granulomatosa (15 meses después del tratamiento con Palynziq, con una duración de 16 días), xantogranuloma (12 meses después del tratamiento con Palynziq, con una duración de 21 meses) y necrobiosis lipídica diabética (9 meses después del tratamiento con Palynziq, con una duración de 9 meses). La necrobiosis lipídica diabética se trató con inyecciones de esteroides y se complicó por una infección por Pseudomonas. Todas las anteriores reacciones en la zona de inyección se resolvieron. Un paciente notificó infección de tejidos blandos asociada con paniculitis mesentérica, que resultó en el abandono del tratamiento.

Reacciones cutáneas (no limitadas a la zona de inyección) de duración ≥ 14 días

En los ensayos clínicos, 133 de 285 pacientes (47 %) tratados con Palynziq presentaron reacciones cutáneas (no limitadas a la zona de inyección) de duración de al menos 14 días. Las reacciones cutáneas con una duración de al menos 14 días se produjeron con más frecuencia durante las fases de inducción y ajuste de dosis (31 % de los pacientes; 137 episodios a lo largo de una duración media de tratamiento de 12 meses) y disminuyeron en la fase de mantenimiento (38 % de los pacientes; 129 episodios a lo largo de una duración media de tratamiento de 28 meses). El riesgo de que se produzcan reacciones cutáneas con una duración de al menos 14 días es 1,5 veces mayor en las fases de inducción/ajuste de dosis que en la fase de mantenimiento.

Las reacciones cutáneas más frecuentes (en al menos el 5 % de los pacientes) notificadas fueron prurito (37 pacientes; 13 %), erupción (33 pacientes; 12 %), eritema (15 pacientes; 5 %) y urticaria (15 pacientes; 5 %). Otras reacciones notificadas fueron exfoliación de la piel, erupción generalizada, erupción eritematosa, erupción maculopapular y erupción pruriginosa. El tiempo medio (SD) desde la primera dosis de pegvaliasa hasta la aparición de la reacción fue de 372 (384) días. La duración media (SD) de estas reacciones fue de 64 (78) días y la máxima de 638 días. El 5 % de estas reacciones persistieron durante al menos 180 días y el 86 % de ellas se resolvieron antes de la fecha de corte de los datos.

Inmunogenicidad

Todos los pacientes tratados con Palynziq desarrollaron una respuesta sostenida de anticuerpos totales (AcT) contra la pegvaliasa y la mayoría de los pacientes (91 %) se volvieron positivos antes de la semana 4. Las titulaciones de AcT medias alcanzaron un valor máximo 2 semanas después del inicio de la pegvaliasa y se mantuvieron durante todo el tratamiento a largo plazo (más de 1 año después del inicio del tratamiento). Se detectó IgM antifenilalanina amonio liasa (PAL) en todos los pacientes y la mayoría de los pacientes tratados (98 %) se volvieron positivos antes de los 2 meses. Se detectó IgG anti-PAL en casi todos los pacientes antes de los 4 meses. Las titulaciones anti-PAL (IgM e IgG) medias alcanzaron un valor máximo de 3 a 6 meses después del inicio del tratamiento y se mantuvieron relativamente estables durante todo el tratamiento a largo plazo (más de 1 año después del inicio de la pegvaliasa). Se detectaron respuestas de IgM e IgG anti-PEG inducidas por la pegvaliasa en la mayoría de los pacientes (98 %) y las titulaciones alcanzaron un valor máximo de 1 a 3 meses después del inicio del tratamiento. Posteriormente, volvieron a los niveles iniciales en la mayoría de los pacientes de 6 a 9 meses después del inicio del tratamiento (ver sección 4.5). A lo largo del tiempo, se detectaron anticuerpos neutralizantes (AcN) capaces de inhibir la actividad de la enzima PAL en la mayoría de los pacientes, y el 78 % de los pacientes dieron positivo para AcN un año después del inicio del tratamiento y mantuvieron titulaciones de AcN estables durante todo el tratamiento a largo plazo.

Los 16 pacientes que presentaron reacciones de hipersensibilidad sistémica aguda dieron negativo para IgE específica a la pegvaliasa cuando se produjo el episodio o cerca de esa fecha. Estas reacciones fueron compatibles con un mecanismo de hipersensibilidad de tipo III mediada por inmunocomplejos y fueron más frecuentes en las primeras fases del tratamiento (durante los periodos de inducción y ajuste de dosis) cuando la respuesta inmunitaria temprana estaba dominada por respuestas de PEG IgM, PEG IgG y PAL IgM y los niveles de C3/C4 se encontraban en sus valores mínimos. Las reacciones de hipersensibilidad disminuyeron con el tiempo durante la fase de mantenimiento a medida que se redujo la incidencia de estos anticuerpos y el C3/C4 volvió a los valores iniciales. La presencia de títulos de anticuerpos no fue predictiva de reacciones de hipersensibilidad.

En los ensayos clínicos, se observó una correlación directa entre la exposición plasmática a pegvaliasa y la reducción de la fenilalanina en sangre. La exposición plasmática a la pegvaliasa se debió principalmente a la respuesta inmunitaria a la pegvaliasa. Los pacientes con títulos de anticuerpos inferiores para todos los analitos de anticuerpos, incluidos los AcN, presentaron niveles de pegvaliasa más elevados debido al menor aclaramiento de pegvaliasa mediado por inmunocomplejos. En consecuencia, estos pacientes tenían más probabilidades de desarrollar hipofenilalaninemia. Los pacientes con títulos de anticuerpos más elevados necesitaron dosis más altas para superar el aclaramiento y lograr la reducción de la fenilalanina. No obstante, debido a la variabilidad sustancial en los títulos de anticuerpos entre pacientes, ningún título de anticuerpos específico fue predictivo de la dosis de pegvaliasa requerida para lograr la reducción de la fenilalanina en sangre o el desarrollo de hipofenilalaninemia. Durante la primera fase del tratamiento (menos de 6 meses después de la administración de Palynziq), cuando el aclaramiento mediado por inmunocomplejos era elevado y las dosis eran bajas, los pacientes con títulos de anticuerpos más elevados lograron una menor reducción de la fenilalanina. Tras la maduración de la primera respuesta inmunitaria (más de 6 meses después de la administración de Palynziq), y el ajuste de la dosis para controlar la fenilalanina en sangre en el tratamiento a largo plazo, los niveles de fenilalanina en sangre medios siguieron disminuyendo en los pacientes que continuaron con el tratamiento (ver sección 5.1). Los títulos de anticuerpos fueron estables en el tratamiento a largo plazo y los aumentos de las dosis no se asociaron con un aumento en los títulos de anticuerpos. En consecuencia, los niveles de dosis medias también se estabilizaron en el tratamiento a largo plazo y el efecto terapéutico fue sostenido.

Población pediátrica

No se dispone de datos sobre pacientes pediátricos menores de 16 años.

12 pacientes (11 pacientes del estudio 301) de 16 a 18 años de edad recibieron tratamiento con Palynziq. Las reacciones adversas fueron similares a las de los pacientes adultos en cuanto a tipo y frecuencia.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

En los ensayos clínicos, se analizaron dosis de pegvaliasa de hasta 150 mg/día y no se detectaron signos ni síntomas específicos tras la administración de estas dosis más altas. No se observaron diferencias en el perfil de seguridad. Para información sobre el tratamiento de las reacciones adversas, ver las secciones 4.4 y 4.8.

Grupo farmacoterapéutico: Otros productos del tracto alimentario y metabolismo, enzimas, código ATC: A16AB19

La pegvaliasa es rAvPAL conjugada con NHS-PEG lineal de 20 kDa en un grado de sustitución de 28 a 44 moles de polímero/mol de proteína. La masa molecular media es de 1.000 kDa, aproximadamente, de los cuales el componente de proteína constituye 248 kDa, aproximadamente.

Mecanismo de acción

La pegvaliasa es una enzima fenilalanina amonio liasa recombinante pegilada que convierte la fenilalanina en amonio y ácido transcinámico, que se eliminan principalmente por metabolismo hepático.

Eficacia clínica y seguridad

Los efectos de Palynziq en el tratamiento de la FCU en pacientes con fenilcetonuria se han demostrado en el estudio 301, un estudio abierto para iniciar el tratamiento con Palynziq, y en el estudio 302, un estudio de seguimiento para la evaluación de la eficacia.

Estudio 301: Iniciación del tratamiento (inducción y ajuste de dosis)

Estudio 301: un estudio abierto, aleatorizado (1:1), multicéntrico de pacientes con FCU para evaluar la seguridad y tolerabilidad de Palynziq autoadministrado conforme a una pauta posológica de inducción/ajuste de dosis/mantenimiento. Los 261 pacientes incluidos tenían de 16 a 55 años de edad (media: 29 años) y un nivel de fenilalanina en sangre medio inicial de 1.233 micromol/l. Al inicio del tratamiento, 253 pacientes (97 %) tenían un control inadecuado de la fenilalanina en sangre (niveles de fenilalanina en sangre superiores a 600 micromol/l) y 8 pacientes presentaban niveles de fenilalanina en sangre inferiores o iguales a 600 micromol/l. Los pacientes previamente tratados con sapropterina debían suspender el tratamiento al menos 14 días antes de la primera dosis de Palynziq. Al inicio, 149 pacientes (57 %) recibieron parte de la ingesta de proteínas total de alimentos médicos y 41 de 261 pacientes (16 %) siguieron una dieta restringida en fenilalanina (es decir, recibieron más del 75 % de la ingesta de proteínas total de alimentos médicos). Los pacientes iniciaron el tratamiento con Palynziq con una pauta de inducción (2,5 mg una vez a la semana durante 4 semanas) y se ajustó la dosis de forma gradual (se aumentó la dosis y la frecuencia) hasta alcanzar la dosis objetivo aleatorizada de 20 mg una vez al día o 40 mg una vez al día. La duración de la fase de ajuste de dosis varió de un paciente a otro y se basó en la tolerabilidad de cada paciente (hasta 30 semanas) . Para este estudio, el periodo de mantenimiento se definió como al menos 3 semanas con una dosis de 20 mg o 40 mg, asignadas de forma aleatoria, una vez al día.

De los 261 pacientes inscritos, 195 pacientes (75 %) alcanzaron su dosis de mantenimiento aleatorizada (103 pacientes en el grupo de 20 mg una vez al día, 92 pacientes en el grupo de 40 mg una vez al día). Los pacientes aleatorizados al grupo de 20 mg una vez al día alcanzaron su dosis en un tiempo mediano de 10 semanas (intervalo: 9 a 29 semanas), y los pacientes del grupo de 40 mg una vez al día en un tiempo mediano de 11 semanas (intervalo: 10 a 33 semanas). De los 261 pacientes incluidos en el estudio 301, 152 pacientes continuaron con el periodo de selección del estudio 302 y 51 pacientes pasaron directamente del estudio 301 al periodo de extensión del estudio 302.

Estudio 302: Evaluación de la eficacia

El estudio 302 fue un estudio de seguimiento (del estudio 301) e incluyó: un periodo de selección abierto, un periodo de ensayo de interrupción aleatorizada (RDT, por sus siglas en inglés) doble ciego y controlado con placebo, y un periodo de extensión abierto a largo plazo.

Periodo de selección

Un total de 164 pacientes tratados previamente con Palynziq (152 pacientes del estudio 301 y 12 pacientes de otros ensayos de Palynziq) continuaron el tratamiento hasta 13 semanas.

De los 164 pacientes que iniciaron el periodo de selección del estudio 302, 86 pacientes cumplieron los criterios de selección (alcanzaron una reducción media de la fenilalanina de al menos el 20 % respecto de los valores iniciales previos al tratamiento con la dosis aleatorizada dentro de las 13 semanas) y continuaron con el periodo RDT, 12 pacientes interrumpieron el tratamiento, y 57 pacientes no iniciaron el periodo RDT y continuaron el tratamiento con Palynziq en el periodo de extensión a largo plazo del estudio 302, donde se les permitió aumentar la dosis.

Periodo de ensayo de interrupción aleatorizada (RDT)

En el periodo RDT con doble ciego y controlado con placebo, los pacientes se aleatorizaron en una proporción de 2:1 para continuar con su dosis aleatorizada (20 mg/día o 40 mg/día) o recibir un placebo equivalente durante 8 semanas.

La variable principal fue el cambio en los niveles de fenilalanina en sangre desde el inicio del periodo RDT hasta la semana 8 del periodo RDT. Los pacientes tratados con Palynziq pudieron mantener sus reducciones de fenilalanina en sangre comparado con los pacientes tratados con un placebo, cuyos niveles de fenilalanina en sangre volvieron a los valores iniciales previos al tratamiento después de 8 semanas (p < 0,0001, ver tabla 3).

Tabla 3: En pacientes con FCU, cambio en la media de mínimos cuadrados (LS, por sus siglas en inglés) en la concentración de fenilalanina en sangre (micromol/l) desde el inicio del RTD a la semana 8 del RDT (estudio 302)

1 Nivel de fenilalanina en sangre antes de iniciar el tratamiento con Palynziq.

2 De acuerdo con el modelo mixto de medidas repetidas (MMRM, por sus siglas en inglés), donde el grupo de tratamiento, la visita y la interacción grupo de tratamiento-visita (el perfil de tiempo de los cambios en los niveles de fenilalanina en sangre se evalúan por separado para cada grupo de tratamiento) son factores que se ajustan en función del nivel inicial de fenilalanina en sangre.

³ Se excluyeron 9 pacientes del análisis de la semana 8 de los grupos de tratamiento con Palynziq (20 mg/al día o 40 mg/al día): 4 pacientes no finalizaron el periodo RDT debido a acontecimientos adversos (1 paciente interrumpió el tratamiento y 3 pacientes pasaron al periodo de extensión a largo plazo) y los 5 pacientes restantes no finalizaron la evaluación de la fenilalanina dentro del plazo de la semana 8 (día 43 a 56).

4 Se excluyeron 5 pacientes del análisis de la semana 8 de los grupos de tratamiento con placebo (20 mg/al día o 40 mg/al día): 1 paciente no finalizó el periodo RDT debido a un acontecimiento adverso y pasó al periodo de extensión a largo plazo, y los 4 pacientes restantes no finalizaron la evaluación de la fenilalanina dentro del plazo de la semana 8 (día 43 a 56).

Durante este periodo también se evaluaron los síntomas de falta de atención y estado de ánimo. No se observaron diferencias en la falta de atención y el estado de ánimo entre los pacientes asignados al placebo y los pacientes asignados a Palynziq durante este periodo de 8 semanas.

Periodo de extensión a largo plazo

Los pacientes continuaron el tratamiento con Palynziq durante el periodo de extensión abierto a largo plazo y el médico ajustó la dosis (5, 10, 20, 40 y 60 mg/día) para lograr una reducción aún mayor del nivel de fenilalanina en sangre y mantener los niveles antes alcanzados.

Experiencia global de tratamiento del estudio 301 y el estudio 302

A la fecha de corte de datos, 188 de los 261 pacientes recibieron tratamiento durante al menos 1 año, 4 finalizaron el tratamiento y 69 lo interrumpieron en el primer año. De estos 188 pacientes, 164 pacientes recibieron tratamiento durante al menos 2 años, 2 pacientes continuaron el tratamiento sin haber llegado a los 2 años de tratamiento, y 22 pacientes lo interrumpieron durante el segundo año y 9 después de 2 años. De los 100 pacientes que interrumpieron el tratamiento, 40 pacientes lo hicieron debido a un acontecimiento adverso, 29 pacientes por decisión propia, 10 pacientes por decisión del médico y 21 por otras razones (por ejemplo, perdidos al seguimiento, embarazo o incumplimiento del protocolo).

Los resultados de eficacia a lo largo del tiempo se presentan en la tabla 4 y la figura 1.

Niveles de fenilalanina a lo largo del tiempo

Los niveles medios de fenilalanina en sangre se redujeron de 1.233 micromol/l al inicio a 565 micromol/l en el mes 12 (n = 164) y 345 micromol/l en el mes 24 (n = 90). Estas reducciones en los niveles medios de fenilalanina en sangre se mantuvieron hasta el mes 36 (341 micromol/l; n = 48) (ver tabla 4 y figura 1). El cambio en la mediana respecto de los valores iniciales fue de −634 micromol/l en el mes 12, −965 micromol/l en el mes 24 y −913 micromol/l en el mes 36.

Falta de atención según la escala de evaluación del TDAH y confusión según la herramienta PKU-POMS a lo largo del tiempo

Se evaluaron los síntomas de falta de atención mediante la subescala de falta de atención de la Escala de evaluación del trastorno por déficit de atención con hiperactividad calificada por el investigador (DSM-IV para TDAH). La subescala de falta de atención de la escala DSM-IV para TDAH va de 0 a 27 puntos. Las puntuaciones más altas indican un mayor grado de deterioro y las puntuaciones inferiores a 9 indican que el paciente es asintomático (es decir, tiene una puntuación que se encuentra dentro del intervalo normativo). Los resultados de la subescala de falta de atención de la escala TDAH a lo largo del tiempo se muestran en la tabla 4. La reducción media (que sugiere una mejora) respecto de la falta de atención inicial según la escala DSM para TDAH fue superior a la diferencia mínima clínicamente importante (DMCI) para adultos con TDAH (definida como una reducción de al menos 5,2) en el mes 18 (n = 168; una reducción de 5,3), mes 24 (n = 160; una reducción de 5,9) y mes 36 (n = 92; una reducción de 6,7). En los pacientes con puntuaciones de falta de atención > 9 en la escala TDAH (que sugieren síntomas de falta de atención en el inicio), la reducción media de la puntuación de falta de atención según la escala del TDAH respecto del inicio (que sugiere una mejora) se ubicó por encima de la DMCI estimada para adultos con TDAH en el mes 12 (n= 80; una reducción de 7,8), mes 18 (n = 78; una reducción de 8,9), mes 24 (n = 76; una reducción de 9,6) y mes 36 (n = 45; una reducción de 10,6).

Los síntomas de estado de ánimo (dominios de confusión, fatiga, depresión, tensión-ansiedad, vigor y reacción de ira) se evaluaron mediante la herramienta Perfil de estados de ánimo (POMS, por sus siglas en inglés) modificada específicamente para la FCU (PKU-POMS, por sus siglas en inglés). La subescala de confusión de la  herramienta PKU-POMS (que va de 0 a 12 puntos, donde las puntuaciones más altas indican un mayor grado de deterioro) se consideró la más sensible a los cambios en los niveles de fenilalanina en sangre. Los resultados de la subescala de confusión de la herramienta PKU-POMS a lo largo del tiempo se muestran en la tabla 4. El cambio medio respecto de la subescala de confusión de la herramienta PKU-POMS inicial (que sugiere una mejora) se ubicó por encima de la DMCI (definida como una reducción de al menos 1) en el mes 12 (n = 130; una reducción de 1,6), mes 18 (n = 123; una reducción de 2), mes 24 (n = 117; una reducción de 2,2) y mes 36 (n = 51; una reducción de 2,2).

Cambios en la ingesta de proteínas de alimentos a lo largo del tiempo

La ingesta de proteínas mediana de alimentos aumentó en el mes 12 (aumento de 4 g respecto del inicio), en el mes 24 (aumento de 14 g respecto del inicio) y en el mes 36 (aumento de 25 g respecto del inicio).

Figura 1: Concentración de fenilalanina media (SE) a lo largo del tiempo

Tabla 4: Resultados de eficacia en el mes 12, mes 18, mes 24 y mes 36 en pacientes tratados con Palynziq

1Los valores de fenilalanina posiniciales se asignaron a la visita mensual más cercana (es decir, dentro de un margen de 1 mes).

2 Refleja el número de pacientes que alcanzaron el punto temporal (mes 12/mes 18/mes 24/mes 36) de tratamiento para la fecha de corte de datos y que tenían una evaluación de fenilalanina programada para ese momento.

³ Los valores posiniciales de falta de atención según la escala TDAH y de confusión según la herramienta PKU-POMS se asignaron a la visita de 3 meses más cercana (es decir, dentro de un margen de 3 meses).

4 El cambio desde el inicio se basó en sujetos con mediciones disponibles en ambos puntos temporales. Al inicio del estudio, la puntuación de falta de atención según la escala TDAH y la puntuación de confusión según la herramienta POMS no se calculó para todos los sujetos.

De los 253 pacientes que tenían un control inadecuado de la fenilalanina en sangre (niveles de fenilalanina en sangre superiores a 600 micromol/l) al inicio del estudio 301:

• el 54 % de los pacientes, el 69 % de los pacientes y el 72 % de los pacientes alcanzaron un nivel de fenilalanina en sangre ≤600 micromol/l cerca de los 12 meses, 24 meses y 36 meses, respectivamente;
• el 44 % de los pacientes, el 62 % de los pacientes y el 66 % de los pacientes alcanzaron un nivel de fenilalanina en sangre ≤360 micromol/l cerca de los 12 meses, 24 meses y 36 meses, respectivamente.

Efecto de la reducción de la fenilalanina en sangre en la falta de atención según la escala TDAH y la confusión según la herramienta PKU-POMS

Un análisis de la subescala de falta de atención de la escala TDAH y la subescala de confusión de la herramienta PKU-POMS en función del cambio de la fenilalanina en sangre respecto de los cuartiles iniciales mostró que los pacientes con las mayores reducciones de fenilalanina presentaron las mayores mejoras en las subescalas de falta de atención por TDAH y confusión PKU-POMS.

Población pediátrica

No se dispone de datos sobre pacientes pediátricos menores de 16 años.

De los 261 pacientes del estudio 301, 11 pacientes tenían entre 16 y 18 años de edad en el momento de la inscripción. Los 11 pacientes tenían un control inadecuado de la fenilalanina en sangre (niveles de fenilalanina en sangre superiores a 600 micromol/l) al inicio. Estos pacientes recibieron la misma pauta de inducción/ajuste de dosis/mantenimiento que los pacientes mayores de 18 años del estudio. La variación media (SD) respecto de los valores iniciales fue de 20 (323) micromol/l en el mes 12 (n = 9), −460 (685) micromol/l en el mes 24 (n = 5) y −783 (406) micromol/l en el mes 36 (n = 5). De los 11 pacientes inicialmente incluidos en el estudio 301, 3 pacientes alcanzaron niveles de fenilalanina ≤600 micromol/l cerca de los 12 meses, 7 pacientes alcanzaron este umbral cerca de los 24 meses y 8 pacientes cerca de los 36 meses.

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con Palynziq en uno o más grupos de la población pediátrica para el tratamiento de la hiperfenilalaninaemia (ver sección 4.2 para consultar información sobre el uso en la población pediátrica)

La pegvaliasa es una fenilalanina amonio liasa recombinante pegilada (rAvPAL) derivada de la cianobacteria Anabaena variablis expresada en la Escherichia coli. La finalidad de la pegilación de rAvPAL es reducir el reconocimiento inmunológico de la proteína bacteriana rAvPAL y aumentar la semivida.

La farmacocinética de la pegvaliasa presenta una variabilidad inter- e intrapaciente elevada debido a la heterogeneidad de la respuesta inmunitaria en pacientes adultos con FCU. La respuesta inmunitaria afecta al aclaramiento y al tiempo para alcanzar el estado estacionario. La respuesta inmunitaria se estabiliza después de los 6 a 9 meses de tratamiento total.

Absorción

Después de una dosis subcutánea única (0,01, 0,03 o 0,1 mg/kg), la pegvaliasa se absorbe lentamente en una mediana del tmax de 3,5 a 4 días (intervalo individual de 2,5 a 7 días). La biodisponibilidad no se ve afectada por las diferentes zonas de inyección en el cuerpo (ver sección 4.2). Se desconoce la biodisponibilidad absoluta en seres humanos.

Distribución

El valor medio (SD) del volumen de distribución aparente (Vz/F) en estado estacionario tras las dosis de 20 mg y 40 mg fue de 26,4 l (64,8 l) y 22,2 l (19,7 l), respectivamente.

Biotransformación

Tras la absorción celular, se prevé que el metabolismo de fenilalanina amonio liasa (PAL) tenga lugar a través de vías catabólicas y que se degrade en pequeños péptidos y aminoácidos. La molécula PEG es metabólicamente estable y se prevé que se separe de la proteína PAL y que se elimine de manera principal por filtración renal.

Eliminación

La pegvaliasa se elimina de manera principal mediante mecanismos inmunomediados después de dosis repetidas. En los ensayos clínicos, se han identificado anticuerpos anti-PAL, anti-PEG y anti-pegvaliasa de tipo IgG e IgM, principalmente. También se han observado títulos relativamente bajos de IgE. En la fase de mantenimiento del tratamiento, se prevé que se alcance el estado estacionario de 4 a 24 semanas después del inicio de la dosis de mantenimiento. La semivida media (SD) a 20 mg y 40 mg fue de 47,3 horas (41,6 horas) y 60,2 horas (44,6 horas), respectivamente. Los valores individuales de la semivida varían de 14 a 132 horas. Se prevé que la molécula PEG se elimine de manera principal por filtración renal.

Linealidad/No linealidad

Durante el aumento de dosis de 20 mg/día a 40 mg/día y de 40 mg/día a 60 mg/día, se observó un mayor aumento en la exposición proporcional a la dosis.

Poblaciones específicas

El análisis de los datos de concentración de la pegvaliasa obtenidos en los ensayos clínicos indicó que el peso corporal, el sexo y la edad no tuvieron un efecto notable en la farmacocinética de la pegvaliasa. No se han llevado a cabo ensayos clínicos para evaluar el efecto de la insuficiencia renal o insuficiencia hepática en la farmacocinética de la pegvaliasa.

Efecto de la exposición

Un análisis farmacocinético/farmacodinámico con los datos de la fase III demostró una relación inversa entre la exposición a la pegvaliasa y la respuesta a la fenilalanina, en la que podría influir la ingesta de fenilalanina en la dieta. A concentraciones plasmáticas valle (Cvalle) de la pegvaliasa más bajas (<10.000 ng/ml), los pacientes con una mayor ingesta de fenilalanina en la dieta tienden a tener niveles de fenilalanina en sangre más altos que los pacientes con la misma Cvalle y una ingesta de fenilalanina en la dieta más baja, lo que sugiere una saturación de la enzima (es decir, rAvPAL). A concentraciones Cvalle de la pegvaliasa altas (≥ 10.000 ng/ml), la mayoría de los niveles de fenilalanina en sangre (97 %) son ≤30 micromol/l, incluso si la ingesta de fenilalanina en la dieta es alta. Por tanto, se debe considerar una reducción de la dosis de pegvaliasa en los pacientes que experimentan hipofenilalaninamia a pesar de niveles de ingesta de proteínas adecuados (ver sección 4.2).

En estudios de toxicología a dosis únicas y repetidas, así como en estudios de toxicidad para la reproducción y el desarrollo con pegvaliasa, se observaron reducciones en la ganancia de peso corporal dependientes de la dosis que se pueden atribuir a niveles plasmáticos de fenilalanina inferiores a los niveles normales en animales normales (monos, ratas y conejos). La disminución de la fenilalanina plasmática y la menor ganancia de peso corporal se revirtieron al cesar el tratamiento.

En monos cinomolgus, la incidencia y gravedad de la inflamación arterial dependió de la dosis y se observó en una amplia gama de órganos y tejidos a exposiciones clínicamente relevantes en los estudios de toxicología a dosis repetidas de 4 y 39 semanas. La inflamación arterial observada en estos estudios afectó a las arterias pequeñas y arteriolas en una amplia gama de órganos y tejidos y en las zonas de inyección subcutáneas. La arteritis se atribuyó a la respuesta inmunomediada asociada con la administración crónica de proteína extrínseca a los animales. La inflamación vascular observada en estos estudios se revirtió al cesar el tratamiento.

En las ratas, aunque no en los monos cinomolgus, se observó en los estudios de toxicidad a dosis repetidas de 4 y 26 semanas una vacuolización dependiente de la dosis en varios órganos y tejidos que se puede atribuir al tratamiento con pegvaliasa a exposiciones clínicamente relevantes. No se observó vacuolización en el cerebro. Las vacuolas en todos los tejidos, a excepción del riñón, se resolvieron o disminuyeron hacia el final del periodo de recuperación, lo que sugiere una reversibilidad parcial. La vacuolización observada en estos estudios no se asoció con ninguna toxicidad relacionada con los órganos, según lo determinado por la bioquímica clínica/analítica de orina y el análisis histopatológico. Se desconoce la importancia clínica de estos resultados y las consecuencias funcionales.

Los efectos adversos de la pegvaliasa para la reproducción y el desarrollo en ratas y conejos dependieron de la dosis e incluyeron una tasa de implantación reducida, una cantidad menor de crías, pesos fetales más bajos y una mayor cantidad de alteraciones fetales. Los resultados adicionales en conejos incluyeron una mayor cantidad de abortos, malformaciones fetales y letalidad embriofetal. Estos resultados se produjeron en presencia de toxicidad materna (pesos corporales menores, pesos ováricos menores y menor consumo de alimentos) y se asociaron con un nivel de fenilalanina en la sangre materna marcadamente inferior a los niveles normales en animales sin FCU. No se evaluó la influencia del agotamiento de la fenilalanina materna en la incidencia de efectos en el desarrollo embriofetal.

En el estudio peri/posnatal, la pegvaliasa disminuyó el peso, el número y la supervivencia de las crías durante la lactancia y retrasó su maduración sexual cuando se administró a las ratas una dosis diaria de 20 mg/kg por vía subcutánea. Los efectos en las crías se asociaron con la toxicidad materna.

No se han realizado estudios a largo plazo en animales para evaluar el potencial carcinogénico y mutagénico de la pegvaliasa. De acuerdo con su mecanismo de acción, no se prevé que la pegvaliasa sea tumorígena.

Trometamol

Clorhidrato de trometamol

Cloruro de sodio

Ácido transcinámico

Agua para preparaciones inyectables

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

2 años

Palynziq se puede conservar en su bandeja sellada fuera de la nevera (a menos de 25 °C) por un periodo único de hasta 30 días, alejado de cualquier fuente de calor. Una vez fuera de la nevera, el producto no se debe volver a guardar en ella.

Conservar en nevera (entre 2 ºC y 8 ºC). No congelar.

Para obtener más información sobre la conservación fuera de nevera (a menos de 25 °C), ver sección 6.3.

Jeringa precargada de 1 ml de vidrio de borosilicato tipo I, con una aguja calibre 26 de acero inoxidable, un dispositivo de seguridad para la aguja, un vástago de émbolo de polipropileno y tapón de la jeringa de goma de clorobutilo, recubierto de fluoropolímero. El protector de la aguja automático consta de un protector de aguja transparente de policarbonato y un muelle de acero inoxidable dentro del protector de la aguja. Tras la inyección, el muelle se expande y hace que la aguja quede cubierta con el protector.

Jeringa precargada de 2,5 mg (émbolo blanco):

Cada caja contiene 1 jeringa precargada.

Jeringa precargada de 10 mg (émbolo verde):

Cada caja contiene 1 jeringa precargada.

Jeringa precargada de 20 mg (émbolo azul):

Cada caja contiene 1 o 10 jeringas precargadas.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local. Después de la inyección, la aguja se retrae de manera automática dentro de protector, que cubre la aguja de forma segura.

Las instrucciones para la preparación y administración de Palynziq se facilitan en el prospecto.

BioMarin International Limited

Shanbally, Ringaskiddy

County Cork

Irlanda

P43 R298

EU/1/19/1362/001 1 x jeringa precargada de 2,5 mg

EU/1/19/1362/002 1 x jeringa precargada de 10 mg

EU/1/19/1362/003 1 x jeringa precargada de 20 mg

EU/1/19/1362/004 10 x jeringas precargadas de 20 mg

Fecha de la primera autorización {DD/mes/AAAA}

MM/AAAA

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.