PEPAXTI 20 MG POLVO PARA CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION   

Un vial de polvo contiene 20 mg de melfalán flufenamida (en forma de hidrocloruro).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Polvo para concentrado para solución para perfusión (polvo para concentrado).

Polvo liofilizado de color blanco a blanquecino.

Pepaxti está indicado, en combinación con dexametasona, en el tratamiento de pacientes adultos con mieloma múltiple que han recibido al menos tres líneas de tratamientos anteriores, cuya enfermedad sea resistente a al menos un inhibidor del proteosoma, un fármaco inmunomodulador y un anticuerpo monoclonal anti-CD38, y que han demostrado progresión de la enfermedad durante o después del último tratamiento.

En el caso de los pacientes con un trasplante autólogo de células madre, el tiempo transcurrido hasta la progresión deberá ser de al menos 3 años desde el trasplante (ver sección 4.4).

• Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
• Lactancia (ver sección 4.6).

Melfalán flufenamida puede provocar daños tisulares locales. En caso de producirse una extravasación, no se debe administrar mediante perfusión directa en una vena periférica (ver sección 4.2).

Trombocitopenia

Pepaxti puede causar trombocitopenia. La trombocitopenia (incluida la disminución del recuento de plaquetas) se notificó con frecuencia en estudios clínicos (ver sección 4.8). Dado que la trombocitopenia puede aumentar el riesgo de episodios hemorrágicos graves, se debe aconsejar a los pacientes consultar a un médico si aparecen signos o síntomas de hemorragia y hematomas.

Los recuentos plaquetarios deben vigilarse al inicio del tratamiento, durante el mismo y cuando esté clínicamente indicado. Debe vigilarse a los pacientes con más frecuencia durante los dos primeros meses de tratamiento. Pepaxti no debe administrarse si el recuento de plaquetas es inferior a 50 × 109/l. El tratamiento deberá suspenderse hasta que el recuento de plaquetas sea de 50 × 109/l o superior (sin transfusiones recientes) y reanudarse a un nivel de dosis más bajo. La dosis y/o la pauta posológica deben ajustarse en función de los signos y síntomas de hemorragia (ver sección 4.2). El tratamiento de la trombocitopenia con transfusiones y/u otros tratamientos debe valorarse del modo clínicamente indicado.

Neutropenia

Pepaxti puede causar neutropenia. La neutropenia (incluida la disminución del recuento de neutrófilos) se notificó con frecuencia en estudios clínicos (ver sección 4.8). Dado que la neutropenia puede aumentar el riesgo de infecciones, se debe aconsejar a los pacientes consultar a un médico si aparecen signos o síntomas de infección.

Se debe vigilar el recuento de neutrófilos al inicio del tratamiento, durante el mismo y cuando esté clínicamente indicado. Debe vigilarse a los pacientes con más frecuencia durante los dos primeros meses de tratamiento. No debe administrarse Pepaxti si el recuento absoluto de neutrófilos es inferior a 1 × 109/l. El tratamiento deberá suspenderse hasta que el recuento absoluto de neutrófilos sea igual o superior a 1 ×109/l y reanudar el tratamiento a un nivel de dosis inferior. La dosis y/o la pauta posológica deben ajustarse en función de los signos y síntomas de infección (ver sección 4.2). El tratamiento de pacientes neutropénicos con factores de crecimiento hematopoyéticos y/o antibióticos profilácticos debe valorarse del modo clínicamente indicado (ver sección 4.2).

Anemia

Se notificó anemia con frecuencia en los estudios clínicos (ver sección 4.8). Se deben vigilar los recuentos de glóbulos rojos al inicio, durante el tratamiento y según esté clínicamente indicado. Debe vigilarse a los pacientes con más frecuencia durante los dos primeros meses de tratamiento. Debe valorarse el tratamiento de la anemia con transfusiones y/o eritropoyetina del modo clínicamente indicado.

Infecciones

Pepaxti puede causar infecciones, incluidas infecciones de grado ≥ 3, como neumonía e infección de las vías respiratorias altas (ver sección 4.8). Se debe vigilar estrechamente a los pacientes para detectar signos de infección. Debe valorarse el tratamiento de las infecciones con antibióticos del modo clínicamente indicado.

Acontecimientos gastrointestinales

Las náuseas y la diarrea son muy frecuentes y los vómitos son frecuentes durante el tratamiento con Pepaxti (ver sección 4.8). Debe valorarse la profilaxis con antieméticos antes y durante la perfusión con melfalán flufenamida (ver sección 4.2).

Episodios tromboembólicos

Se han observado episodios tromboembólicos venosos en pacientes que recibían Pepaxti en combinación con dexametasona (ver sección 4.8). Se debe vigilar estrechamente a los pacientes con factores de riesgo conocidos de tromboembolia, incluida la trombosis previa. La decisión de tomar medidas profilácticas debe tomarse después de una cuidadosa evaluación de los factores de riesgo subyacentes de cada paciente, incluida la aparición de trombocitopenia. En pacientes de alto riesgo, puede valorarse la profilaxis antitrombótica.

Mutagenicidad

Melfalán, un metabolito de melfalán flufenamida, es mutágeno en animales y se han observado aberraciones cromosómicas en pacientes tratados con melfalán.

Carcinogenicidad

Leucemia mieloide aguda (LMA) y síndromes mielodisplásicos (SMD)

Se han notificado casos de LMA y SMD en pacientes con mieloma múltiple tratados con Pepaxti (ver sección 4.8). Debe sopesarse el riesgo de leucemia frente a los posibles beneficios terapéuticos al valorar el uso de melfalán flufenamida. Se debe vigilar estrechamente a los pacientes antes y durante el tratamiento para detectar la aparición de LMA y SMD.

Segundas neoplasias malignas primarias (SNMP)

El uso de agentes alquilantes se ha relacionado con el desarrollo de una SNMP y se han notificado SNMP también después del uso de Pepaxti, ver sección 4.8. Cuando el metabolito de melfalán flufenamida se utiliza en combinación con lenalidomida y prednisona y, en menor medida, en combinación con talidomida y prednisona, se ha relacionado con un mayor riesgo de SNMP sólidas en pacientes de edad avanzada con mieloma múltiple recién diagnosticado. No está indicado el uso de melfalán flufenamida en combinación con lenalidomida o talidomida. Se debe vigilar estrechamente a los pacientes antes y durante el tratamiento para detectar aparición de SNMP.

Trasplante autólogo previo de células madre

Pepaxti no se recomienda en pacientes que hayan progresado en los 36 meses siguientes a un TACM (ver sección 4.1.). Esto se basa en los resultados del estudio OP-103 (OCEAN), un ensayo aleatorizado de fase 3 con pacientes con mieloma múltiple recidivante o resistente al tratamiento después de 2 a 4 líneas de tratamiento previo y resistente a la lenalidomida y a la última línea de tratamiento. Los análisis a posteriori demostraron que la supervivencia de los pacientes tratados con melfalán flufenamida/dexametasona que habían progresado antes de los 36 meses posteriores a un TACM era menor que la del grupo de comparación con pomalidomida/dexametasona, con una mediana de SG de 15,7 meses (IC del 95 %: 11,9, 20,5, N=101), en comparación con 28,7 meses (IC del 95 %: 20.2, 34.1; n=101), respectivamente. En cuanto a los pacientes que no habían recibido TACM anteriormente o que habían progresado pasados más de 36 meses del TACM, la mediana de SG fue de 23,6 meses (IC del 95 %: 18,9, 28,0; n=145 ) con melfalán flufenamida/dexametasona frente a 19.8 meses (IC del 95 %: 12,6, 26,5; n=148) en el grupo con pomalidomida/dexametasona.

Tratamiento de acondicionamiento mieloablativo

No se ha estudiado en seres humanos la eficacia y seguridad de Pepaxti en las dosis necesarias para la mieloablación. No debe utilizarse Pepaxti para el tratamiento de acondicionamiento previo al trasplante de células madre.

Insuficiencia renal

Puesto que los pacientes con insuficiencia renal pueden presentar una notable supresión de la médula ósea, debe vigilarse estrechamente a estos pacientes. No se dispone de datos suficientes en pacientes con TFGe inferior a 30 ml/min/1,73 m2 para respaldar una recomendación de dosis (ver sección 4.2).

Vacunas de virus vivos atenuados

Se ha descrito un riesgo de enfermedad grave que puede producir la muerte con el metabolito melfalán en pacientes que recibieron vacunas vivas atenuadas. Este riesgo es mayor en los pacientes ya inmunodeprimidos por su enfermedad subyacente. Cuando exista una vacuna inactivada o basada en ARNm, deberá utilizarse.

No se han realizado estudios de interacción con melfalán flufenamida. De acuerdo con los datos clínicos e in vitro disponibles, existe un riesgo bajo de interacciones medicamentosas farmacocinéticas o farmacodinámicas con melfalán flufenamida (ver sección 5.2).

Mujeres en edad fértil/Anticoncepción en hombres y mujeres

Al igual que con todos los tratamientos citotóxicos, los pacientes varones y mujeres que utilicen melfalán flufenamida deberán utilizar métodos anticonceptivos eficaces y fiables hasta que hayan transcurrido seis meses desde la interrupción del tratamiento.

Embarazo

No hay datos sobre el uso de melfalán flufenamida en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales con melfalán, el metabolito de melfalán flufenamida, han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). Debido a las propiedades genotóxicas y a la similitud estructural del melfalán flufenamida con compuestos teratógenos conocidos, es posible que melfalán flufenamida pueda inducir malformaciones congénitas en la descendencia de los pacientes tratados. No se debe utilizar melfalán flufenamida durante el embarazo a menos que el estado clínico de la mujer requiera tratamiento con melfalán flufenamida.

Lactancia

Se desconoce si melfalán flufenamida o sus metabolitos se excretan en la leche materna humana. Debido a sus propiedades genotóxicas, el uso de melfalán durante la lactancia está contraindicado (ver sección 4.3).

Fertilidad

Se espera que el melfalán flufenamida, al igual que otros agentes con propiedades alquilantes, suprima la función ovárica en las mujeres premenopáusicas, dando lugar a amenorrea en un gran número de pacientes.

Los estudios realizados en animales han demostrado que la administración de melfalán flufenamida puede tener efectos adversos sobre la espermatogénesis (ver sección 5.3). Por lo tanto, es posible que melfalán flufenamida pueda causar efectos adversos temporales o permanentes sobre la fertilidad masculina.

Se aconseja la criopreservación del semen antes del tratamiento.

La influencia de Pepaxti sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es moderada. Es posible que ciertas reacciones adversas de melfalán flufenamida, como mareos y náuseas, puedan afectar a esta capacidad.

Resumen del perfil de seguridad

Se ha evaluado la seguridad de Pepaxti en combinación con dexametasona en 491 pacientes con mieloma múltiple, incluidos 147 pacientes con enfermedad resistente al tratamiento de triple clase que han recibido al menos tres líneas previas de tratamientos. Las reacciones adversas más frecuentes son trombocitopenia (83 %), neutropenia (72 %), anemia (66 %), náuseas (21 %), diarrea (19 %) y pirexia (19 %). Las reacciones adversas graves más frecuentes son neumonía (11 %), trombocitopenia (5 %) e infección de las vías respiratorias (4 %).

Tabla de reacciones adversas

En la Tabla 3 se resumen las reacciones adversas notificadas en los pacientes tratados con Pepaxti. Los datos reflejan la exposición a Pepaxti en 13 pacientes en monoterapia y en 478 pacientes en combinación con dexametasona.

Las reacciones adversas se describen utilizando los términos de MedDRA.

Las frecuencias se definen como muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100), raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000), muy raras (< 1/10 000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden descendente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencias.

Tabla 3: Reacciones adversas notificadas en pacientes con mieloma múltiple tratados con Pepaxti en estudios clínicos

1              La sepsis incluye los acontecimientos sepsis, sepsis por Escherichia, sepsis bacteriana y urosepsis

2              La neumonía incluye los acontecimientos neumonía, neumonía por Pneumocystis jirovecii, neumonía por COVID?19, neumonía por gripe y neumonía vírica.

3              La infección de las vías respiratorias incluye acontecimientos como infección de las vías respiratorias, infección vírica de las vías respiratorias, infección vírica de las vías respiratorias altas, bronquitis, bronquitis vírica e infección de las vías respiratorias bajas.

4              La trombocitopenia incluye los acontecimientos trombocitopenia y disminución del recuento de plaquetas

5              La neutropenia incluye los acontecimientos neutropenia y disminución del recuento de neutrófilos.

Descripción de algunas reacciones adversas

Trombocitopenia

Se notificó trombocitopenia en el 83 % de los pacientes, y trombocitopenia de grado 3/4 en el 74 % de los pacientes tratados con Pepaxti. El 33 % de los pacientes sufrió trombocitopenia de grado 3/4 durante el primer ciclo de tratamiento. La mediana de tiempo hasta la aparición de trombocitopenia de grado 3 o 4 fue de 43 días desde la primera dosis. La trombocitopenia de grado 3/4 provocó retraso de la dosis, reducción de la dosis e interrupción de la dosis de Pepaxti en el 41 %, 23 % y 12 % respectivamente.

Sangrado

Se notificaron sangrados de algún grado en el 21 % de los pacientes. Se notificaron sangrados de grado 3 en el 2 % y sangrados de grado 4 en <1 % de los pacientes. Los sangrados notificados con más frecuencia fueron epistaxis, que afectó al 6 % de los pacientes, y hematoma no especificado, que afectó al 2 % de los pacientes. En el 14 % de los pacientes se notificaron sangrados al inicio del ciclo concomitantes con trombocitopenia de grado 3/4.

Neutropenia

Se notificó neutropenia en el 72 % de los pacientes, y neutropenia de grado 3/4 en el 66 % de los pacientes tratados con Pepaxti. El 38 % de los pacientes sufrió neutropenia de grado 3/4 durante el primer ciclo de tratamiento. La mediana del tiempo hasta el inicio de la neutropenia de grado 3 o 4 fue de 22 días desde la primera dosis.

La neutropenia de grado 3/4 provocó retraso de la dosis, reducción de la dosis e interrupción de la dosis de Pepaxti en el 26 %, 9 % y 4 % respectivamente.

Las infecciones se produjeron en ciclos concomitantes con neutropenia de grado 3/4 en el 21 % de los pacientes. Se notificaron infecciones clínicamente significativas (grado 3 o superior) en el 8 % de los pacientes con neutropenia de grado 3-4 concomitante. Se notificó neutropenia febril en el 4 % de los pacientes.

Infecciones

Todos los pacientes de la población diana presentan riesgo de infecciones debido a su estado inmunodeprimido. La mielosupresión y los efectos inmunodepresores inducidos por melfalán flufenamida pueden favorecer el desarrollo de infecciones que pueden tener un desenlace mortal en las manifestaciones más graves. La adopción de medidas profilácticas como la administración de antibióticos puede ser útil (ver sección 4.2).

En los pacientes tratados con Pepaxti, el 52 % de los pacientes sufrió algún tipo de infección. La neumonía y otras infecciones de las vías respiratorias son los tipos de infecciones más frecuentes.

Anemia

Se notificó anemia en el 66 % de los pacientes, anemia de grado 3 en el 41 % de los pacientes y anemia de grado 4 en el 1 % de los pacientes tratados con Pepaxti.

Segundas neoplasias malignas primarias

Los agentes alquilantes se han asociado al desarrollo de SMD, LMA y otras segundas neoplasias malignas primarias. El desarrollo de SMD y LMA en pacientes tratados con Pepaxti en estudios clínicos fue poco frecuente. También se ha notificado un bajo número de otras segundas neoplasias malignas primarias, siendo las más frecuentes el carcinoma basocelular y el carcinoma espinocelular.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

En caso de sobredosis, es probable que se produzcan acontecimientos gastrointestinales como náuseas y vómitos y acontecimientos hematológicos debidos a la supresión de la médula ósea. Se debe vigilar al paciente para detectar cualquier signo o síntoma de reacciones adversas, incluidos hemogramas completos, cada semana durante al menos 4 semanas, y se debe instaurar un tratamiento de mantenimiento adecuado, como transfusiones de sangre, antibióticos o factores de crecimiento hematopoyético, según sea necesario. No se conoce ningún antídoto específico para el melfalán flufenamida.

Grupo farmacoterapéutico: antineoplásicos, análogos de la mostaza nitrogenada, código ATC: L01AA10

Mecanismo de acción

Melfalán flufenamida es un fármaco alquilante conjugado con un péptido. El fármaco está compuesto por un dipéptido y una fracción alquilante del grupo de análogos de la mostaza nitrogenada. El conjugado lipofílico del péptido intacto se distribuye rápidamente por transporte pasivo en las células, donde se une y cataliza mediante esterasas y peptidasas al metabolito melfalán. Al igual que ocurre con otros fármacos del tipo de la mostaza nitrogenada, la reticulación de ADN está implicada en la actividad antitumoral de melfalán. En ensayos celulares, melfalán flufenamida inhibió la proliferación e indujo la apoptosis de las células tumorales hematopoyéticas. Se demostró retención de la actividad citotóxica en las células del mieloma múltiple con una funcionalidad ausente o alterada de p53. La administración de melfalán flufenamida mostró citotoxicidad sinérgica con dexametasona en líneas celulares de mieloma múltiple resistentes y no resistentes a melfalán.

Efectos farmacodinámicos

Electrofisiología cardíaca

Con la dosis aprobada, melfalán flufenamida no afecta a los parámetros ECG del intervalo PR, intervalo QRS o intervalo QTc en ninguna medida clínicamente relevante.

Eficacia clínica y seguridad

Se evaluaron la eficacia y la seguridad del melfalán flufenamida en combinación con dexametasona en el estudio HORIZON, un estudio multicéntrico y de un solo grupo en el que participaron 157 pacientes con mieloma múltiple (MMRR) recidivante-refractario. Un total de 157 pacientes recibieron melfalán flufenamida a dosis de 40 mg el día 1 y dexametasona a dosis de 40 mg (20 mg en pacientes ≥ 75 años de edad) los días 1, 8, 15 y 22 de cada ciclo de 28 días. Los pacientes recibieron tratamiento hasta la progresión de la enfermedad o hasta toxicidad inaceptable. Ciento diez de los pacientes sufrían mieloma múltiple resistente al menos a un inhibidor del proteosoma, al menos a un fármaco inmunomodulador y a un anticuerpo monoclonal anti-CD38, es decir, eran resistentes a triple clase (RTC) y habían recibido al menos 3 líneas previas de tratamiento. Se excluyó del estudio a los pacientes con enfermedad refractaria primaria.

La mediana de la duración del tratamiento con melfalán flufenamida en la población de pacientes RTC (n = 110) fue de 3,0 meses (intervalo de 1,0 a 28,0 meses).

De los 110 pacientes con RTC ≥de tercera línea incluidos en el estudio HORIZON, 52 no habían recibido TACM o habían progresado más de 36 meses después de un TACM y 58 pacientes habían tenido progresión en los 36 meses siguientes a un TACM. En la Tabla 4 y la Tabla 5, se resumen las características de la enfermedad y los resultados de eficacia en pacientes con RTC que han recibido al menos 3 líneas de tratamiento previas y que no han recibido TACM, o habían presentado progresión más de 36 meses después de un TACM.

La medida principal de las variables de eficacia fue la tasa de respuesta global (TRG) evaluada según los criterios del IMWG por los investigadores.

Tabla 4: Características de la enfermedad en pacientes refractarios de triple clase que han recibido al menos 3 líneas previas de tratamientos y que no habían recibido TACM, o que habían presentado progresión más de 36 meses después de un TACM en el estudio HORIZON

adel(17p), t(4;14), t(14;16), ganancia (1q) y t(14;20)

Tabla 5: Resultados de eficacia en pacientes refractarios a triple clase que han recibido al menos 3 líneas de tratamiento previas y que no habían recibido TACM, o habían progresado más de 36 meses después de un TACM en el estudio HORIZON

a         Incluye RCe + RC + RPMB + RP.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con Pepaxti en todos los subgrupos de la población pediátrica para el tratamiento del mieloma múltiple (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

Absorción

Después de Pepaxti 40 mg, se alcanzaron concentraciones plasmáticas máximas de melfalán flufenamida de una media de 159 ng/ml (CV 39 %) durante la perfusión de 30 minutos Las concentraciones plasmáticas máximas del metabolito activo melfalán se alcanzaron de 4 a 15 minutos después del final de la perfusión de Pepaxti 40 mg. Después de Pepaxti 40 mg, la Cmáx media (CV%) fue de 432 ng/ml (30 %) y el AUC0-INF fue de 873 ng/ml·h (28 %) para el metabolito melfalán después de una dosis única. La Cmáx media (CV%) fue de 419 ng/ml (33 %) y el AUC0-INF fue de 815 ng/ml·h (29 %) para el metabolito melfalán en el estado estacionario. La comparación de los parámetros farmacocinéticos del metabolito melfalán mostró que el IC del 90 % del cociente ajustado de las medias geométricas para la perfusión intravenosa por vía periférica y por vía central estaba comprendido entre 0,8 y 1,25 para la Cmáx, el AUC(0?t) y el AUC(0?∞), lo que concluye la bioequivalencia para la perfusión venosa por vía periférica y por vía central de melfalán flufenamida.

El AUC de melfalán flufenamida y del metabolito melfalán aumenta de forma aproximadamente proporcional a la dosis en el intervalo de dosis de 25 a 130 mg.

Distribución

In vivo, la desaparición de melfalán flufenamida del plasma es rápida y se atribuye a su distribución a los tejidos periféricos.

La media (CV%) del volumen de distribución fue de 35 l (71 %) con melfalán flufenamida y la media del volumen aparente de distribución es de 76 l (32 %) para el metabolito melfalán después de una dosis única de melfalán flufenamida.

Biotransformación

Melfalán flufenamida se metaboliza en los tejidos en el metabolito desetil-melfalán flufenamida y en el metabolito melfalán. No se produce un metabolismo apreciable de melfalán flufenamida al metabolito melfalán en plasma. Melfalán se metaboliza principalmente mediante hidrólisis espontánea a monohidroxi-melfalán y dihidroxi-melfalán.

Eliminación

Tras la finalización de la perfusión de Pepaxti 40 mg, la semivida de eliminación media (CV%) de melfalán flufenamida es de 2,1 minutos (34 %). La semivida de eliminación media (CV%) del metabolito melfalán es de 70 minutos (21 %). La media (CV%) del aclaramiento de melfalán flufenamida y el metabolito melfalán es de 692 l/h (49 %) y 23 l/h (23 %), respectivamente, con la dosis recomendada de Pepaxti 40 mg.

Se considera que la excreción renal y hepática de melfalán flufenamida no modificado es insignificante, ya que el aclaramiento plasmático total de melfalán flufenamida supera ampliamente la tasa de filtración glomerular (TFG) renal y el flujo sanguíneo hepático.

Poblaciones específicas

Pacientes de edad avanzada (> 65 años)

Basándose en el análisis de FC de poblaciones, no se observaron diferencias en la farmacocinética del metabolito melfalán en función de la edad o el sexo.

Insuficiencia renal

El metabolito de melfalán flufenamida, melfalán, se elimina parcialmente mediante excreción renal. En pacientes tratados con melfalán flufenamida en el estudio OP-103, 58 pacientes presentaban una función renal normal, 103 pacientes sufrían insuficiencia renal leve y 117 pacientes sufrían insuficiencia renal moderada.

De acuerdo con el análisis de FC de poblaciones, el AUC de melfalán fue, en promedio, un 6 % mayor en la insuficiencia leve, un 18 % mayor en pacientes con insuficiencia renal moderada con TFGe 45-60 ml/min/1,73 m2 y un 32 % mayor en pacientes con insuficiencia renal moderada con TFGe 30-45 ml/min/1,73 m2, en comparación con pacientes con función renal normal. Se observó un mayor efecto de Pepaxti sobre los niveles de trombocitos en pacientes con una TFGe más baja. Se recomienda una dosis de Pepaxti de 30 mg en pacientes con TFGe de 30-45 ml/min/1,73 m2. No existen datos suficientes en pacientes con TFGe inferior a 30 ml/min/1,73 m2 para respaldar una recomendación de dosis.

Insuficiencia hepática

No se observaron diferencias en la FC del metabolito melfalán en pacientes con insuficiencia hepática leve (bilirrubina total ≤ LSN y AST > LSN, o bilirrubina total de 1 a 1,5 × LSN y cualquier AST). Se desconoce el efecto de la insuficiencia hepática de moderada a grave (bilirrubina total > 1,5 × LSN y cualquier AST) sobre la FC.

Peso corporal

Se observaron exposiciones más altas al metabolito melfalán en pacientes con un peso corporal más bajo. Con un peso corporal de 60 kg, la Cmáx fue, por término medio, un 36 % superior y el AUC, por término medio, un 31 % superior en comparación con un peso corporal de 95 kg. Se observó una mayor incidencia de trombocitopenia y neutropenia en pacientes con menor peso corporal. Se recomienda una dosis de Pepaxti de 30 mg en pacientes con un peso corporal de 60 kg o menos.

Carcinogenicidad y mutagenicidad

Pepaxti es genotóxico. Los estudios mecanísticos in vitro demostraron que melfalán flufenamida causó daños irreversibles en el ADN.

No se han realizado estudios de carcinogenicidad ni de mutagenicidad con melfalán flufenamida.

Toxicidad para la reproducción

En estudios de toxicología de dosis repetidas, se administró melfalán flufenamida por vía intravenosa a ratas con dosis de 20, 40 o 55 mg/m2, y a perros con dosis de 0,45 o 0,90 mg/kg (9 o 18 mg/m2) cada 21 días durante dos o tres dosis. Se observó una disminución del peso de los testículos y una reducción de las células germinales en ambas especies, y se observó oligozoospermia epididimaria en perros. Se observaron efectos adversos en los órganos reproductores masculinos en perros con exposiciones por debajo de la dosis clínica recomendada de 40 mg. No se evaluó la reversibilidad de los efectos adversos en los órganos reproductores masculinos.

No se han realizado estudios de toxicidad para la reproducción con melfalán flufenamida. El metabolito de melfalán flufenamida, melfalán, fue teratógeno en ratas tras la exposición a dosis únicas. En estudios de toxicidad para la reproducción con dosis repetidas, la exposición a melfalán produjo toxicidad materna e indujo malformaciones congénitas. En un estudio realizado en ratones se observó una reducción del número de crías por camada.

Sacarosa

Este medicamento no debe mezclarse con otros, excepto con los mencionados en la sección 6.6.

Vial sin abrir

4 años

Solución diluida

Desde un punto de vista microbiológico, el producto se debe usar de inmediato. Si no se utiliza inmediatamente, la solución diluida puede conservarse en nevera (entre 2 ºC y 8 ºC) antes de la administración durante un máximo de 6 horas. No congelar. Si está refrigerada, deje que la solución diluida se equilibre a temperatura ambiente (entre 20 ºC y 25 ºC) durante un máximo de 30 minutos antes de la administración.

La solución diluida para perfusión se puede mantener a temperatura ambiente durante un máximo de 1,5 horas (incluido el tiempo de perfusión).

Conservar en nevera (entre 2 ºC y 8 ºC). No congelar.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

Para las condiciones de conservación tras la reconstitución y dilución del medicamento, ver sección 6.3.

Vial de vidrio de tipo 1 de 50 ml sellado con tapón de goma de clorobutilo y precinto de aluminio con una cápsula de plástico extraíble que contiene 20 mg de polvo. Tamaño del envase de 1 vial.

Pepaxti debe ser preparado por un profesional sanitario y utilizando una técnica aséptica para garantizar la esterilidad de la solución preparada.

Disolventes adicionales necesarios para la preparación:

Solución inyectable/perfusión de glucosa al 5 % (temperatura ambiente).

Bolsa de 250 ml de solución inyectable de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %) fría (de 2 °C a 8 °C) (refrigerar durante al menos 4 horas).

Tabla 6       Volúmenes de dilución por dosis de Pepaxti

Pasos de preparación

Lea las instrucciones completas antes de empezar la preparación.

Los pasos 3 a 5 deben completarse en 30 minutos.

Plazos de conservación

Pepaxti se degrada en la solución, especialmente a temperatura ambiente, y no deben excederse los plazos de conservación de la solución diluida.

Administración

Antes de la administración, los medicamentos parenterales deben inspeccionarse visualmente para detectar la presencia de partículas y cambios de color. No usar si se observan partículas visiblemente opacas, decoloración o partículas extrañas.

Eliminación

Pepaxti es un medicamento citotóxico para un solo uso. Debe seguirse el procedimiento para la manipulación y eliminación seguras de los análogos de la mostaza nitrogenada por profesionales de la salud o personal médico y cumplir las recomendaciones actuales para medicamentos citotóxicos. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Oncopeptides AB (publ)

Luntmakargatan 46

111 37 Stockholm

Suecia

EU/1/22/1669/001

Fecha de la primera autorización: 17 de agosto de 2022

20/11/2023

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.