Cada comprimido contiene 50 mg de ripretinib.

Excipiente con efecto conocido

Cada comprimido contiene 179 mg de lactosa monohidrato.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Comprimido.

Comprimido ovalado de color blanco a blanquecino, de aproximadamente 9 × 17 mm, con la inscripción «DC1» en una cara.

QINLOCK está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con tumor avanzado del estroma gastrointestinal (GIST) que han recibido tratamiento previo con tres o más inhibidores de quinasa, como imatinib.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Síndrome de eritrodisestesia palmoplantar (SEPP)

Se observó SEPP en pacientes tratados con ripretinib (ver sección 4.8). En función de la gravedad, se debe posponer el tratamiento con ripretinib y a continuación reanudarlo con la misma dosis o con una dosis reducida (ver sección 4.2).

Hipertensión

Se observó hipertensión con ripretinib (ver sección 4.8). No se debe iniciar el tratamiento con ripretinib a menos que la presión arterial esté adecuadamente controlada. Se debe vigilar la presión arterial cuando esté clínicamente indicado. En función de la gravedad, se debe posponer el tratamiento con ripretinib y a continuación reanudarlo con la misma dosis o una dosis reducida, o suspender definitivamente el tratamiento (ver sección 4.2).

Insuficiencia cardiaca

Se observó insuficiencia cardiaca (incluidas insuficiencia cardiaca, insuficiencia cardiaca aguda, insuficiencia ventricular izquierda aguda y disfunción diastólica) con el tratamiento con ripretinib (ver sección 4.8). La fracción de eyección se debe evaluar mediante ecocardiografía o ventriculografía isotópica (MUGA) antes de iniciar la administración de ripretinib y durante el tratamiento, según esté clínicamente indicado. Se debe suspender definitivamente el tratamiento con ripretinib en caso de disfunción sistólica del ventrículo izquierdo de grado 3 o 4 (ver sección 4.2). No se ha evaluado la seguridad de ripretinib en pacientes con una fracción de eyección del ventrículo izquierdo basal inferior al 50 %.

Neoplasias cutáneas malignas

Se han notificado carcinoma de células escamosas cutáneo (CCECu) y melanoma en pacientes que estaban recibiendo ripretinib (ver sección 4.8). Se deben realizar evaluaciones dermatológicas cuando se inicie la administración de ripretinib y de forma rutinaria durante el tratamiento. El tratamiento de las lesiones cutáneas sospechosas debe ser la escisión y la evaluación dermatopatológica. El ripretinib debe mantenerse a la misma dosis.

Complicaciones en la curación de heridas

No se han realizado estudios formales para evaluar el efecto del ripretinib sobre la curación de heridas. Pueden producirse complicaciones en la curación de heridas en pacientes que reciben medicamentos que inhiben la vía de señalización del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF). Por tanto, el ripretinib tiene el potencial de afectar negativamente a la curación de las heridas.

El tratamiento con ripretinib debe suspenderse durante al menos 3 días antes y después de una cirugía menor y al menos 5 días antes y después de una cirugía mayor. Después de la cirugía se podrá reanudar el tratamiento con ripretinib si se considera desde el punto de vista clínico que la curación de la herida es adecuada.

Toxicidad embriofetal

Según los resultados de estudios en animales, el ripretinib puede causar daños fetales cuando se administra a mujeres embarazadas (ver secciones 4.6 y 5.3). Se recomienda aconsejar a las mujeres que eviten quedarse embarazadas mientras tomen ripretinib. Se debe verificar el estado de embarazo de las mujeres con capacidad reproductiva antes de iniciar la administración de ripretinib y durante el tratamiento. Las mujeres con capacidad reproductiva y los varones con parejas femeninas con capacidad reproductiva deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante al menos 1 semana después de la última dosis de ripretinib (ver secciones 4.6 y 5.3). No se han estudiado los efectos del ripretinib sobre los esteroides anticonceptivos. Si se utilizan esteroides anticonceptivos sistémicos, debe añadirse un método anticonceptivo de barrera.

Fototoxicidad

El ripretinib puede presentar fototoxicidad (ver sección 5.3). Se recomienda aconsejar a los pacientes que eviten o reduzcan al mínimo la exposición a la luz solar directa, a las lámparas solares y a otras fuentes de radiación ultravioleta debido al riesgo de fototoxicidad asociado al ripretinib. Se debe indicar a los pacientes que utilicen medidas como ropa protectora (mangas largas y sombrero) y un filtro solar con factor de protección solar (FPS) elevado.

Inhibidores e inductores del CYP3A

Ripretinib es sustrato del CYP3A. La administración concomitante de ripretinib con itraconazol, un inhibidor potente del CYP3A y de la glucoproteína P (gp-P), produjo un aumento de la exposición plasmática de ripretinib (ver sección 4.5). Se debe tener precaución cuando se administre ripretinib con fármacos que sean inhibidores potentes del CYP3A y la gp-P.

La administración concomitante de ripretinib con rifampicina, un inductor potente del CYP3A, dio lugar a una disminución de la exposición plasmática de ripretinib. Por tanto, se debe evitar la administración crónica con ripretinib de fármacos que sean inductores potentes o moderados del CYP3A (ver secciones 4.2 y 4.5).

Información importante sobre algunos excipientes QINLOCK contiene lactosa.

Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, deficiencia total de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

Tanto el ripretinib como su metabolito activo DP-5439 son eliminados principalmente por el CYP3A4/5 y son sustratos de la gp-P y la proteína de resistencia del cáncer de mama (BCRP).

Efecto de otros medicamentos sobre el ripretinib

Efecto de los inhibidores potentes de CYP3A y gp-P

La administración conjunta de itraconazol (un inhibidor potente del CYP3A y de la gp-P) aumentó la Cmáx de ripretinib en un 36 % y el AUC0-∞ en un 99 %. La Cmáx de DP-5439 no se modificó; el AUC0-∞ aumentó un 99 %. Los inhibidores potentes de CYP3A y gp-P (p. ej., ketoconazol, eritromicina,

claritromicina, itraconazol, ritonavir, posaconazol y voriconazol) deben utilizarse con precaución y debe vigilarse a los pacientes. No se recomienda el consumo de zumo de pomelo.

Efecto de los inductores del CYP3A

La administración conjunta de QINLOCK con rifampicina, un potente inductor de CYP3A, redujo la Cmáx de ripretinib en un 18 % y el AUC0-∞ en un 61 %; disminuyó el AUC0-∞ de DP-5439 en un 57 % y aumentó la Cmáx de DP-5439 en un 37 %.

Por tanto, se debe evitar el uso concomitante de QINLOCK con inductores potentes del CYP3A (p. ej., carbamazepina, fenitoína, rifampicina, fenobarbital y hierba de San Juan) e inductores moderados del CYP3A (p. ej., efavirenz y etravirina). Si se debe administrar conjuntamente un inductor potente o moderado del CYP3A, la frecuencia de administración de QINLOCK se puede aumentar durante el periodo de administración conjunta. En el caso de los inductores potentes, la dosis puede aumentarse de 150 mg una vez al día a 150 mg dos veces al día. En el caso de pacientes que toman QINLOCK dos veces al día, si el paciente olvida una dosis y han transcurrido 4 horas o menos desde la hora prevista, se le debe indicar que tome la dosis olvidada lo antes posible y que tome la siguiente dosis a la hora programada. Si un paciente olvida una dosis y han transcurrido más de 4 horas desde la hora prevista, se le debe indicar que no tome la dosis olvidada y que se limite a reanudar la pauta posológica habitual. Monitorizar la respuesta clínica y la tolerabilidad.

Efecto de los agentes reductores de ácido

No se observaron diferencias clínicamente significativas en la exposición plasmática de ripretinib y de DP-5439 cuando se administró QINLOCK junto con pantoprazol (un inhibidor de la bomba de protones).

Sistemas de transportadores de fármacos

Según los datos in vitro, los medicamentos que son inhibidores de la BCRP (p. ej., ciclosporina A y eltrombopag) deben utilizarse con precaución en combinación con QINLOCK, ya que hay probabilidad de aumento de las concentraciones plasmáticas de ripretinib o de DP-5439.

Efecto del ripretinib sobre otros medicamentos

Sustratos selectivos de las isoformas del CYP

Los estudios in vitro sugieren que el ripretinib puede inhibir el CYP2C8. QINLOCK se debe utilizar con precaución en combinación con sustratos del CYP2C8 (p. ej., repaglinida y paclitaxel), ya que la administración conjunta puede dar lugar a una mayor exposición a sustratos del CYP2C8.

Se desconoce el efecto neto in vivo de la inhibición de CYP3A4 en la inducción de CYP3A4 sistémica y en el intestino. Se recomienda precaución cuando se administre conjuntamente ripretinib con sustratos sensibles del CYP3A4 con un estrecho margen terapéutico (p. ej., ciclosporina y tacrólimus) o que se metabolicen principalmente en el intestino (p. ej., midazolam).

Ripretinib y DP-5439 indujeron CYP2B6 in vitro. La administración conjunta de ripretinib con sustratos del CYP2B6 con un índice terapéutico estrecho (p. ej., efavirenz) puede dar lugar a la pérdida de su eficacia.

El CYP1A2 regula por disminución el ripretinib y DP-5439 in vitro. La administración conjunta de ripretinib con sustratos del CYP1A2 con un índice terapéutico estrecho (p. ej., tizanidina) puede dar lugar a un aumento de las concentraciones, por lo que se recomienda realizar un seguimiento.

Se desconoce si el ripretinib puede reducir la eficacia de los anticonceptivos hormonales sistémicos, por lo que las mujeres que utilicen este tipo de anticonceptivos deben añadir un método de barrera.

Sistemas de transportadores de fármacos

Los estudios in vitro sugirieron que el ripretinib es un inhibidor de la gp-P y la BCRP. DP-5439 es sustrato de la gp-P y la BCRP. DP-5439 es inhibidor de la BCRP y de la proteína 1 de extrusión de multifármacos y toxinas (MATE-1).

Los medicamentos que son sustratos de la gp-P con índices terapéuticos estrechos (p. ej., digoxina y dabigatrán etexilato) deben utilizarse con precaución en combinación con QINLOCK debido a la probabilidad de que aumenten las concentraciones plasmáticas de estos sustratos.

QINLOCK debe utilizarse con precaución en combinación con sustratos de la BCRP (p. ej., rosuvastatina, sulfasalazina e irinotecán) y sustratos de MATE-1 (p. ej., metformina), ya que la administración conjunta de QINLOCK con sustratos de BCRP y MATE-1 puede dar lugar a un aumento de su exposición. No se han realizado estudios clínicos con sustratos de BCRP o MATE-1.

Mujeres en edad fértil/anticoncepción en varones y mujeres

Las mujeres en edad fértil y los varones con parejas femeninas con capacidad reproductiva deben ser informados de que QINLOCK puede causar daños fetales y deben garantizar el uso de un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y durante al menos 1 semana después de la última dosis de QINLOCK (ver sección 4.4).

Se debe verificar el estado de embarazo de las mujeres con capacidad reproductiva antes de iniciar la administración de QINLOCK y durante el tratamiento.

No se han estudiado los efectos de QINLOCK sobre los esteroides anticonceptivos. Añadir un método de barrera si se utilizan esteroides sistémicos para la anticoncepción.

Embarazo

No hay datos sobre el uso de ripretinib en mujeres embarazadas.

Basándose en su mecanismo de acción, se sospecha que el ripretinib causa daños fetales cuando se administra durante el embarazo; además, los estudios en animales han demostrado toxicidad para la reproducción (ver secciones 4.4 y 5.3). No se debe utilizar QINLOCK durante el embarazo a no ser que la situación clínica de la mujer requiera tratamiento con ripretinib.

Lactancia

Se desconoce si el ripretinib o sus metabolitos se excretan en la leche materna. No se puede excluir el riesgo ena el lactante. Se debe interrumpir la lactancia durante el tratamiento con QINLOCK y durante al menos 1 semana después de la última dosis.

Fertilidad

No se dispone de datos sobre el efecto del ripretinib en la fertilidad humana. Según los resultados de estudios en animales, el tratamiento con QINLOCK puede afectar a la fertilidad masculina y femenina (ver sección 5.3).

La influencia de QINLOCK sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula. En algunos pacientes se ha notificado fatiga tras la administración de QINLOCK. Si un paciente experimenta fatiga, esto puede influir en su capacidad para conducir o utilizar máquinas.

Resumen del perfil de seguridad

En el estudio de fase III, doble ciego, aleatorizado (2:1) y controlado con placebo (INVICTUS),

129 participantes con un diagnóstico de GIST avanzado que no habían respondido al menos a 3 líneas de tratamiento previas aprobadas fueron aleatorizados a QINLOCK (n = 85) o a placebo (n = 44) (ver sección 5.1). En el estudio de fase I DCC-2618-01-001, se incluyó a un total de 277 pacientes con neoplasias malignas avanzadas y se trató a 218 pacientes con la dosis recomendada para la fase II de 150 mg de QINLOCK una vez al día.

La mediana de la duración del tratamiento con QINLOCK en el periodo doble ciego del estudio INVICTUS fue de 5,49 meses.

Las reacciones adversas observadas con más frecuencia (≥ 25 %) en pacientes tratados con QINLOCK en la población de seguridad agrupada (n = 392) fueron fatiga (51,0 %), alopecia (50,8 %), náuseas (39,8 %), mialgia (37,8 %), estreñimiento (37,2 %), diarrea (32,7 %), SEPP (29,8 %), pérdida de peso (26,5 %) y vómitos (25,8 %).

Las reacciones adversas (≥ 10 a < 25 %) observadas en los pacientes tratados con QINLOCK en la población de seguridad agrupada (n = 392) fueron lipasa elevada (23,7 %), espasmos musculares (23,7 %), artralgia (21,2 %), dolor de cabeza (20,7 %), disnea (20,2 %), hipertensión (19,4 %), piel seca (17,6 %), dolor de espalda (15,6 %), tos (15,6 %), bilirrubina en sangre elevada (14,0 %), edema periférico (13,8 %), hipofosfatemia (12,2 %), dolor en una extremidad (12,0 %), prurito (11,0 %) y queratosis seborreica (11,0 %).

Las reacciones adversas de grado 3/4 (≥ 2 %) observadas en los pacientes tratados con QINLOCK en la población de seguridad agrupada (n = 392) fueron lipasa elevada (14,8 %), anemia (14,0 %), dolor abdominal (8,2 %), hipertensión (6,9 %), fatiga (4,1 %), hipofosfatemia (4,1 %), vómitos (2,6 %), disnea (2,0 %), diarrea (2,0 %) y bilirrubina en sangre elevada (2,0 %). Las reacciones adversas graves (≥ 1 %) observadas en los pacientes tratados con QINLOCK fueron anemia (3,8 %), disnea (2,3 %), vómitos (2,0 %), náuseas (1,8 %), fatiga (1,5 %), bilirrubina en sangre elevada (1,3 %), estreñimiento (1,0 %) y debilidad muscular (1,0 %).

Tabla de reacciones adversas

El perfil de seguridad global de QINLOCK se basa en los datos agrupados de 392 pacientes (población de seguridad agrupada) que recibieron al menos una dosis de QINLOCK. Se realizaron dos estudios clínicos con QINLOCK en pacientes adultos con neoplasias malignas avanzadas que constituyen la base principal de la evaluación global de la seguridad: un estudio pivotal de fase III en pacientes adultos con GIST, el estudio DCC-2618-03-001 (INVICTUS) (ver sección 5.1) y un estudio abierto, primero en humanos, en pacientes adultos con neoplasias malignas avanzadas (estudio DCC-2618-01- 001).

El periodo doble ciego del estudio INVICTUS constituyó la base principal para la determinación de las reacciones adversas. Los acontecimientos adversos aparecidos durante el tratamiento que fueron al menos un 5 % mayores en el grupo de QINLOCK que en el grupo del placebo, y los que fueron al menos 1,5 veces mayores en el grupo de QINLOCK que en el grupo del placebo en el estudio INVICTUS se consideraron reacciones adversas. Los acontecimientos adversos derivados del tratamiento identificados en el estudio INVICTUS también se evaluaron en la población de seguridad agrupada (n = 392). Estos acontecimientos se consideraron reacciones adversas según la evaluación del promotor. Se clasifican según la clasificación por órganos y sistemas y se utiliza el término de MedDRA más adecuado para describir una determinada reacción y sus sinónimos y afecciones relacionadas.

La gravedad de las reacciones adversas se evaluó basándose en los Criterios terminológicos comunes para acontecimientos adversos (CTCAE), que definen el grado 1 = leve, grado 2 = moderado,

grado 3 = grave, grado 4 = potencialmente mortal y grado 5 = muerte.

Las frecuencias se definen como muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100), raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000), muy raras (< 1/10 000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles) y se muestran en la tabla 2. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Tabla 2: Reacciones adversas notificadas en el estudio INVICTUS y en el estudio DCC-2618-01- 001

aCarcinoma de células escamosas de la piel (carcinoma de células escamosas de la piel, queratoacantoma, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello)

bInsuficiencia cardiaca (insuficiencia cardiaca, insuficiencia ventricular izquierda aguda, insuficiencia cardiaca aguda, disfunción diastólica)

cHipertensión (hipertensión, presión arterial aumentada)

Descripción de determinadas reacciones adversas

Síndrome de eritrodisestesia palmoplantar (SEPP)

En el periodo doble ciego del estudio INVICTUS se notificó SEPP en 19 de los 85 (22,4 %) pacientes del grupo de QINLOCK y en ningún paciente del grupo del placebo. El SEPP motivó la suspensión definitiva de la dosis en el 1,2 % de los pacientes, la interrupción temporal de la dosis en el 3,5 % de los pacientes y la reducción de la dosis en el 2,4 % de los pacientes. Todos los acontecimientos fueron de intensidad leve o moderada (58 % de grado 1 y 42 % de grado 2).

En la población de seguridad agrupada se produjo SEPP en el 29,8 % de los 392 pacientes, incluidas reacciones adversas de grado 3 en el 0,5 %. La mediana del tiempo hasta el inicio del primer acontecimiento y su duración fue de 8,1 semanas (intervalo: de 0,3 semanas a 112,1 semanas) y

24,3 semanas (intervalo: de 0,9 semanas a 191,7 semanas), respectivamente. Para más información, ver las secciones 4.2 y 4.4.

Hipertensión

En el periodo doble ciego del estudio INVICTUS se observó una mayor incidencia de hipertensión (todos los acontecimientos, con independencia de la causalidad) en los pacientes tratados con QINLOCK (15,3 %) frente al 4,7 % de los pacientes que recibieron placebo.

En la población de seguridad agrupada se produjo hipertensión en el 19,4 % de los 392 pacientes, incluidas reacciones adversas de grado 3 en el 6,9 %. Para más información, ver las secciones 4.2 y 4.4.

Insuficiencia cardiaca

En el periodo doble ciego del estudio INVICTUS se produjo insuficiencia cardiaca (todos los acontecimientos, independientemente de la causalidad) en el 1,2 % de los 85 pacientes que recibieron QINLOCK. La insuficiencia cardiaca motivó la suspensión definitiva de la dosis en el 1,2 % de los 85 pacientes que recibieron QINLOCK.

En la población de seguridad agrupada se produjo insuficiencia cardiaca en el 1,5 % de los 392 pacientes, incluidas reacciones adversas de grado 3 en el 1,0 %.

En la población de seguridad agrupada se disponía de un ecocardiograma basal y al menos uno posbasal de 299 de los 392 pacientes. Se produjo una disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo de grado 3 en el 4,0 % de los 299 pacientes.

Para más información, ver sección 4.4.

Neoplasias malignas cutáneas

En el periodo doble ciego del estudio INVICTUS se notificó CCECu (todos los acontecimientos, independientemente de la causalidad) en el 5,9 % de los 85 pacientes que recibieron QINLOCK. No se notificó CCECu de la piel en pacientes tratados con placebo. Para más información, ver las

secciones 4.2 y 4.4.

En la población de seguridad agrupada se produjo CCECu en el 8,7 % de los 392 pacientes, incluidas reacciones adversas de grado 3 en el 0,5 %.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

No se conoce ningún antídoto específico para la sobredosis de QINLOCK.

En caso de sospecha de sobredosis, se debe suspender inmediatamente el tratamiento con QINLOCK, un profesional médico debe iniciar el mejor tratamiento sintomático y el paciente debe permanecer en observación hasta su estabilización clínica.

Grupo farmacoterapéutico: agentes antineoplásicos, otros inhibidores de la proteína quinasa; código ATC: L01EX19

Mecanismo de acción

El ripretinib es un nuevo inhibidor de la tirosina quinasa que inhibe el receptor tirosina quinasa del protooncogén KIT y la quinasa PDGFRA, incluidas la proteína natural y las mutaciones primarias y secundarias. El ripretinib también inhibe otras quinasas in vitro, como PDGFRB, TIE2, VEGFR2 y BRAF.

Eficacia clínica y seguridad

INVICTUS (estudio DCC-2618-03-001)

La eficacia y la seguridad de QINLOCK se evaluaron en un estudio aleatorizado (2:1), doble ciego, controlado con placebo (estudio INVICTUS) en pacientes con GIST localmente avanzado o metastásico no resecable que habían sido tratados previamente, o son intolerantes al menos a

3 tratamientos antineoplásicos previos, incluido el tratamiento con imatinib, sunitinib y regorafenib. La aleatorización se estratificó según las líneas de tratamiento previas (3 frente a ≥ 4) y el estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) (0 frente a 1 o 2).

La variable primaria de la eficacia fue la supervivencia libre des progresión (SLP) basada en la evaluación de la enfermedad mediante revisión central independiente enmascarada (RCIE) utilizando los criterios RECIST 1.1 modificados, en la que los ganglios linfáticos y las lesiones óseas no eran lesiones diana y un nuevo nódulo tumoral en crecimiento progresivo dentro de una masa tumoral preexistente debe cumplir unos criterios específicos para considerarse una prueba inequívoca de progresión. Las variables secundarias de la eficacia fueron la tasa de respuesta objetiva (TRO) según la RCIE, la supervivencia global (SG) y el estado de salud notificado por el paciente, la función física y la función de rol.

Se aleatorizó a los participantes para recibir 150 mg de QINLOCK (n = 85) o placebo (n = 44) por vía oral una vez al día administrados en ciclos continuos de 28 días. El tratamiento continuó hasta la progresión de la enfermedad o hasta una toxicidad inaceptable. Los grupos de tratamiento individuales se desenmascararon en el momento de la progresión de la enfermedad, según la evaluación en la RCIE y se ofreció a todos los pacientes del grupo de placebo pasar al grupo de QINLOCK.

Las características demográficas eran las siguientes: mediana de edad de 60 años (de 29 a 83 años), con 79 pacientes (61,2 %) de 18 a 64 años, 32 pacientes (24,8 %) de 65 a 74 años y 18 pacientes (13,9 %) de ≥ 75 años (no se aleatorizó a ningún paciente de ≥ 85 años); varones (56,6 %); blancos (75,2 %) y estado funcional del ECOG de 0 (41,9 %), 1 (49,6 %) o 2 (8,5 %). El 63 % de los pacientes había recibido 3 tratamientos previos y aproximadamente el 37 % había recibido 4 o más tratamientos previos. El 66 % de los pacientes aleatorizados para recibir placebo pasaron al grupo de QINLOCK durante el periodo abierto.

En el análisis principal (fecha de corte de los datos: 31 de mayo de 2019) se comparó QINLOCK con el placebo en el estudio INVICTUS. QINLOCK demostró ser beneficioso en todos los subgrupos de pacientes en los que se evaluó la SSP. La mediana de la SSP determinada por la RCIE (meses) (IC del 95 %) fue de 6,3 (4,6; 6,9) para QINLOCK frente a 1,0 (0,9; 1,7) para el placebo, hazard ratio (HR) (IC del 95 %) 0,15 (0,09; 0,25) valor de p < 0,0001. La variable secundaria TRO (%) fue de 9,4 (4,2; 18) para QINLOCK frente a 0 (0; 8) para el placebo, con un valor de p de 0,0504 y no fue estadísticamente significativo. La mediana de la SG (meses) (IC del 95 %) fue de 15,1 (12,3; 15,1) para QINLOCK frente a 6,6 (4,1; 11,6) para el placebo, con un valor p nominal de 0,0004. No se evaluó la SG para determinar su significación estadística como resultado del procedimiento de análisis secuencial para las variables secundarias de la TRO y la SG.

Los resultados de la SSP, la TRO y la SG de un corte de datos más reciente (10 de agosto de 2020) se muestran en la tabla 3 y las figuras 1 y 2. Los resultados de la SSP fueron similares entre los subgrupos en función de la edad, el sexo, la región, el estado ECOG y el número de líneas de tratamiento previas.

Tabla 3: Resultados de eficacia del estudio INVICTUS (hasta el 10 de agosto de 2020)

RCIE = revisión central independiente enmascarada; IC = intervalo de confianza; HR = hazard ratio (cociente de riesgos instantáneos); TRO = tasa de respuesta objetiva; NE = no estimable;

SSP = supervivencia sin progresión; SG = supervivencia global

a Evaluado según la RCIE.

b El hazard ratio se basa en el modelo de regresión proporcional de Cox. Este modelo incluye factores de tratamiento y de estratificación de la aleatorización como factores fijos.

a Fecha de corte de los datos: 10 de agosto de 2020

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con QINLOCK en todos los subgrupos de la población pediátrica para el tratamiento del GIST (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

Absorción

El ripretinib alcanza las concentraciones plasmáticas máximas a una mediana de 4 horas después de la administración oral de una dosis única de 150 mg de ripretinib (administrada en tres comprimidos, cada uno con 50 mg). La media (CV%) del AUC0-∞ después de una dosis única de 150 mg de ripretinib fue de 9 856 (39 %) y 8 146 (56 %) ng•h/ml para el ripretinib y DP-5439, respectivamente.

La administración con una comida rica en grasas aumentó el AUC0-24 y la Cmáx de ripretinib en un 30 % y un 22 %, respectivamente. El AUC0-24 y la Cmáx de DP-5439 fueron mayores en un 47 % y un 66 %, respectivamente.

Distribución

Tanto el ripretinib como su metabolito activo DP-5439 se unen a las proteínas plasmáticas en ≥ 99 %. La media (CV%) del volumen de distribución aparente (Vee/F) es de aproximadamente 302 litros (35 %) para el ripretinib y 491 litros (38 %) para DP-5439.

Biotransformación

El CYP3A4/5 es el principal metabolizador del ripretinib y de su metabolito activo DP-5439, mientras que el CYP2C8 y el CYP2D6 son metabolizadores menores.

Eliminación

Tras la administración oral de una dosis única de 150 mg de ripretinib en humanos, la media (CV%) del aclaramiento oral aparente (CL/F) fue de 15,2 l/h (39 %) y 17,9 l/h (56 %) para ripretinib y DP- 5439, respectivamente. La media (CV%) de la semivida (t½) fue de 12,6 h (17 %) y 15,6 h (23 %) para ripretinib y DP-5439, respectivamente.

La eliminación sistémica de ripretinib no se atribuyó principalmente al riñón, excretándose el 0,02 % y el 0,1 % de la dosis de ripretinib en forma de ripretinib y DP-5439, respectivamente, en la orina y el 34 % y el 6 % de la dosis de ripretinib en forma de ripretinib y DP-5439, respectivamente, en las heces.

Proporcionalidad de la dosis

En el intervalo de dosis de 20 a 250 mg, la FC de ripretinib y DP-5439 parecía ser menos proporcional a la dosis, especialmente a dosis de ripretinib superiores a 150 mg.

Dependencia del tiempo

Las condiciones en estado estacionario se alcanzan en un plazo de 14 días.

Poblaciones específicas

No se observaron diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética de QINLOCK en función de la edad (de 19 a 87 años), el sexo, la raza (blanca, negra y asiática), el peso corporal (de 39 a 138 kg) y el tumor (GIST u otros tumores sólidos).

Pacientes con insuficiencia renal

En los estudios clínicos no se observaron diferencias relevantes en la exposición entre los pacientes con insuficiencia renal leve y moderada (CLcr de 30 a 89 ml/min estimado según la fórmula de Cockcroft-Gault) y los pacientes con función renal normal. Basándose en un análisis farmacocinético poblacional, no se recomienda ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. La farmacocinética y la seguridad de QINLOCK en pacientes con insuficiencia renal grave (CLcr de 15 a 29 ml/min estimado según la fórmula de Cockcroft-Gault) son limitadas. No se pueden hacer recomendaciones posológicas en pacientes con insuficiencia renal grave (ver sección 4.2).

Pacientes con insuficiencia hepática

En un ensayo clínico (estudio DCC-2618-01-004) se estudió el efecto de los diferentes grados de insuficiencia hepática según la clasificación Child-Pugh sobre la farmacocinética del ripretinib y DP-5439. En los participantes con insuficiencia hepática leve no se produjo ningún efecto sobre la farmacocinética del ripretinib o DP-5439. En los participantes con insuficiencia hepática moderada, el AUC0-tlast fue aproximadamente un 99 % mayor, mientras que la Cmáx permaneció inalterada en comparación con los participantes sanos emparejados. El AUC0-tlast combinada del ripretinib y DP-5439 fue mayor en aproximadamente un 51 %. En los participantes con insuficiencia hepática grave, el AUC0-tlast del ripretinib fue aproximadamente un 163 % superior, la Cmáx  aproximadamente un 24 % inferior y el AUC0-tlast combinada del ripretinib y DP-5439 fue aproximadamente un 37 % superior en comparación con los participantes sanos emparejados. La magnitud del aumento observada en la exposición al ripretinib no parece ser clínicamente relevante en base al perfil de seguridad conocido de este principio activo.

La fracción libre de ripretinib y de DP-5439 fue muy variable y no se reconoció ninguna tendencia aparente entre la unión a las proteínas plasmáticas y el grado de insuficiencia hepática.

No se recomienda ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A), moderada (Child-Pugh B) o grave (Child-Pugh C).

El perfil de seguridad preclínico del ripretinib se evaluó en ratas y perros durante un máximo de

13 semanas. Se registraron respuestas de inflamación correlacionadas con cambios cutáneos (cambio de color, lesiones) en ratas (aproximadamente 1,12 veces la exposición en humanos a 150 mg una vez al día). Se notificó una actividad elevada de las enzimas hepáticas en ambas especies (aproximadamente 1,12 y 1,3 veces la exposición en humanos a 150 mg una vez al día en ratas y perros, respectivamente). En perros se observaron efectos gastrointestinales (emesis o heces anormales) (aproximadamente 1,3 veces la exposición en humano a 150 mg una vez al día) y respuestas inflamatorias evidenciadas por lesiones cutáneas adversas (aproximadamente 0,14 veces la exposición en humanos a 150 mg una vez al día).

Carcinogenicidad

No se han realizado estudios de carcinogenicidad con ripretinib.

Genotoxicidad

Se observó que el ripretinib era positivo en un ensayo de micronúcleos in vitro. El ripretinib no fue mutagénico en el ensayo de mutación inversa en bacterias (Ames) in vitro ni en el ensayo de micronúcleos en médula ósea de rata in vivo, lo que demuestra la ausencia de un riesgo genotóxico significativo.

Toxicidad para la reproducción y el desarrollo

No se han realizado estudios específicos de fertilidad en animales machos y hembras con ripretinib. Sin embargo, en un estudio de toxicidad a dosis repetidas de 13 semanas en ratas macho, se observaron signos de degeneración del epitelio seminífero de los testículos y restos celulares del epidídimo en machos a los que se administraron 30 o 300 mg/kg/día, pero se consideraron de gravedad suficiente para afectar a la reproducción solo con la dosis de 300 mg/kg/día (aproximadamente 1,4 veces la exposición en humanos a 150 mg una vez al día).

En un estudio pivotal de desarrollo embriofetal, el ripretinib fue teratógeno en ratas, induciendo malformaciones relacionadas con la dosis principalmente asociadas a los sistemas visceral y esquelético a una dosis materna de 20 mg/kg/día (aproximadamente 1,0 vez la exposición en humanos a 150 mg una vez al día). Además, ya se observaron alteraciones óseas con 5 mg/kg/día. Por tanto, el NOAEL durante el desarrollo para ripretinib se estableció en 1 mg/kg/día (aproximadamente 0,02 veces la exposición en humanos a 150 mg una vez al día).

No se realizaron estudios en los que se investigaran los efectos del ripretinib en el desarrollo pre y posnatal.

Fototoxicidad

El ripretinib indica un potencial de fotoirritación/fototoxicidad basado en la absorción en el rango del espectro UV visible (por encima de 290 nm). La evaluación de la fototoxicidad in vitro en células de fibroblastos de ratón 3T3 indica que el ripretinib presenta un potencial de fototoxicidad a concentraciones clínicamente relevantes tras la exposición a la radiación UVA y UVB.

Crospovidona (E1202)

Succinato de acetato de hipromelosa

Lactosa monohidrato

Estearato de magnesio (E470b)

Celulosa microcristalina (E460)

Sílice coloidal hidratada (E551)

No procede.

3 años.

Este medicamento no requiere ninguna temperatura especial de conservación.

Conservar en el embalaje original y mantener el frasco perfectamente cerrado para protegerlo de la luz y la humedad.

Frasco de polietileno de alta densidad (HDPE) blanco con un precinto de seguridad de aluminio/polietileno (PE) y un cierre blanco de polipropileno (PP) a prueba de niños, junto con un depósito desecante de PE que contiene gel de sílice. Cada frasco contiene 30 o 90 comprimidos.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

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EU/1/21/1569/001

EU/1/21/1569/002

Fecha de la primera autorización: 18/noviembre/2021

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.