Cada comprimido recubierto con película contiene 60 mg de clorhidrato de raloxifeno, equivalentes a 56

mg de raloxifeno base.

Excipiente con efecto conocido:

Cada comprimido contiene 123.02 mg de monohidrato de lactosa

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Comprimido recubierto con película.

Comprimido blanco, ovalado, con el código RX9F impreso en un lado y 60 en el otro.

Raloxifeno está indicado para el tratamiento y la prevención de la osteoporosis en mujeres

posmenopáusicas. Raloxifeno reduce de forma significativa el riesgo de fracturas vertebrales osteoporóticas, pero no está demostrado para fracturas de cadera.

En el momento de elegir entre raloxifeno u otros tratamientos, incluyendo estrógenos, para una mujer

posmenopáusica concreta, hay que tener en cuenta los síntomas de la menopausia, los efectos sobre los

tejidos uterino y mamario, así como los riesgos y beneficios cardiovasculares (ver sección 5.1).

Posología y forma de administración

Posología

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

No se debe administrar a mujeres que pudieran quedar embarazadas.

Antecedentes pasados o actuales de episodios tromboembólicos venosos, incluyendo trombosis venosa

profunda, embolia pulmonar y trombosis venosa de la retina.

Insuficiencia hepática, incluyendo colestasis.

Insuficiencia renal grave.

Sangrado uterino inexplicado.

Raloxifeno no se debe utilizar en pacientes con signos o síntomas de cáncer de endometrio porque no se ha estudiado convenientemente su seguridad en este grupo de pacientes.

El tratamiento con raloxifeno se asocia a un incremento del riesgo de episodios tromboembólicos venosos

similar al riesgo publicado con las pautas de tratamiento hormonal sustitutivo empleadas en la actualidad.

En pacientes con riesgo de episodios tromboembólicos venosos de cualquier etiología se debe considerar el balance riesgo-beneficio. En caso de enfermedad o de una situación que previsiblemente suponga un

periodo prolongado de inmovilización, se debe suspender el tratamiento con raloxifeno. Se suspenderá tan

pronto como sea posible en caso de enfermedad o tres días antes de que se produzca la inmovilización. No se debe volver a iniciar dicho tratamiento hasta que la situación se haya resuelto y la paciente haya

recuperado completamente la motilidad.

En un ensayo que incluyó mujeres posmenopáusicas que tenían enfermedad coronaria documentada o con

alto riesgo de padecer acontecimientos coronarios, raloxifeno no modificó la incidencia de infarto de

miocardio, hospitalización por síndrome coronario agudo, mortalidad global, incluyendo la mortalidad

cardiovascular global o por ictus en comparación con placebo. Sin embargo, se observó un aumento en el

número de muertes por ictus entre las mujeres que fueron asignadas a raloxifeno. La incidencia de

mortalidad por ictus fue 1,5 por 1000 mujeres/año para placebo frente a 2,2 por 1000 mujeres/año para

raloxifeno. Este resultado debería tenerse en cuenta a la hora de recetar raloxifeno a mujeres

posmenopáusicas que tengan un historial de ictus u otros factores de riesgo de ictus que sean relevantes,

tales como ataque isquémico transitorio o fibrilación auricular.

No existe evidencia de proliferación endometrial. La aparición de sangrado uterino durante el tratamiento

con raloxifeno es inesperada por lo que debe ser debidamente investigada por un especialista. Los dos

diagnósticos más frecuentes asociados con sangrado uterino durante el tratamiento con raloxifeno fueron

atrofia de endometrio y pólipos endometriales benignos. Se ha comunicado la aparición de pólipos

endometriales benignos en un 0,9 % de las mujeres posmenopáusicas, tratadas con raloxifeno durante

cuatro años, en comparación con un 0,3 % de las mujeres que recibieron placebo.

Raloxifeno se metaboliza fundamentalmente en el hígado. La administración de dosis únicas de raloxifeno a pacientes con cirrosis e insuficiencia hepática leve (clase A de la escala Child-Pugh), produce

concentraciones plasmáticas aproximadamente 2,5 veces superiores a las observadas en los controles. Este incremento se correlaciona con las concentraciones de bilirrubina total. Hasta que se haya evaluado más extensamente la seguridad y eficacia en pacientes con insuficiencia hepática, no se recomienda el uso de raloxifeno en este grupo de pacientes. Si se observa que los niveles de bilirrubina sérica total, gamma

glutamil transferasa, fosfatasa alcalina, ALT y AST se elevan, estos parámetros se deberán monitorizar

cuidadosamente durante el tratamiento

Datos clínicos limitados sugieren que raloxifeno se puede asociar a un incremento significativo de los

triglicéridos séricos en pacientes con antecedentes de hipertrigliceridemia inducida por estrógenos

orales (>5,6 mmol/l). En pacientes con este antecedente, tratadas con raloxifeno, es necesario

monitorizar los triglicéridos séricos.

No se ha estudiado de forma adecuada la seguridad de raloxifeno en pacientes con cáncer de mama. No se

dispone de datos sobre el uso concomitante de raloxifeno con agentes utilizados en el tratamiento del cáncer de mama en fase inicial o avanzada. Por lo tanto, raloxifeno sólo debe utilizarse para el tratamiento o prevención de la osteoporosis, una vez que el tratamiento para el cáncer de mama, incluyendo terapia

coadyuvante, haya finalizado.

Dado que la información sobre la coadministración de raloxifeno y estrógenos sistémicos es limitada, dicho uso no está recomendado. Raloxifeno no es eficaz para disminuir los episodios de vasodilatación (sofocos) ni para otros síntomas de la menopausia asociados a la deficiencia estrogénica.

Raloxifeno contiene lactosa: Los pacientes con intolerancia hereditaria a la galactosa, insuficiencia de

lactasa Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o

galactosa no deben tomar este medicamento.

La distribución sistémica de raloxifeno no se ve afectada por la administración simultánea de carbonato

cálcico o antiácidos que contengan aluminio o hidróxido de magnesio.

La coadministración de raloxifeno con warfarina no altera la farmacocinética de ninguno de estos

compuestos. Sin embargo, se han observado leves acortamientos en el tiempo de protrombina; por ello, si

se administra raloxifeno simultáneamente con warfarina u otros cumarínicos se debe monitorizar el tiempo de protrombina. Los efectos sobre el tiempo de protrombina pueden aparecer tras varias semanas cuando el tratamiento con raloxifeno se instaura en pacientes que ya están en tratamiento con anticoagulantes cumarínicos.

Raloxifeno no tiene efecto en la farmacocinética de la metilprednisolona, administrada en dosis únicas.

Raloxifeno no afecta al área bajo la curva (AUC) en equilibrio de digoxina. La concentración máxima

(Cmáx) de digoxina aumentó menos del 5 %.

La influencia de la administración concomitante de otros medicamentos sobre las concentraciones

plasmáticas de raloxifeno ha sido evaluada en los ensayos clínicos de prevención y tratamiento. Entre los

fármacos frecuentemente coadministrados estaban paracetamol, antiinflamatorios no esteroideos (como

ácido acetil salicílico, ibuprofeno y naproxeno), antibióticos orales, antagonistas H1 y H2,, y

benzodiacepinas, no evidenciándose efectos clínicos relevantes de la coadministración de estos fármacos

sobre las concentraciones plasmáticas de raloxifeno.

En los ensayos clínicos se permitió la administración concomitante de preparaciones de estrógenos

vaginales cuando era necesario tratar síntomas de atrofia vaginal. El uso de estas preparaciones no se

incrementó en las pacientes tratadas con raloxifeno, en comparación con placebo.

In vitro, no se produjeron interacciones de raloxifeno con la unión de warfarina, fenitoína o tamoxifeno.

Raloxifeno no se debe administrar simultáneamente con colestiramina (ni con otras resinas de

intercambio aniónico) puesto que este fármaco reduce significativamente la absorción y el ciclo

enterohepático del raloxifeno.

La administración concomitante de ampicilina reduce las concentraciones máximas de Raloxifeno. Sin

embargo, puesto que la absorción total y la eliminación del raloxifeno no se ven afectadas, raloxifeno puede ser administrado concomitantemente con ampicilina.

Raloxifeno incrementa ligeramente las concentraciones de las globulinas transportadoras de hormonas,

incluyendo globulinas transportadoras de esteroides sexuales (SHBG), globulina transportadora de tiroxina (TBG) y globulina transportadora de corticosteroides (CBG), con los correspondientes incrementos en las concentraciones totales de estas hormonas. Estos cambios no afectan a las concentraciones de hormonas libres

Sólo deben utilizar raloxifeno las mujeres posmenopáusicas.

Las mujeres que pudieran quedar embarazadas no deben tomar raloxifeno. El raloxifeno podría causar

alteraciones en el feto si se administrara a mujeres embarazadas. Si, por error, se utilizara este

medicamento durante el embarazo o la paciente quedara embarazada mientras le está tomando, se la debe

informar sobre el riesgo potencial del feto (ver sección 5.3).

No se sabe si el raloxifeno se excreta en la leche humana. Por tanto, no se puede recomendar su uso en

mujeres en periodo de lactancia. Raloxifeno puede afectar al desarrollo del niño.

Raloxifeno no tiene ninguna influencia conocida sobre la capacidad para conducir o utilizar máquinas.

a. Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más relevantes clínicamente, que se han presentado en mujeres posmenopáusicas

tratadas con Evista fueron episodios tromboembólicos venosos (ver sección 4.4), los cuales se presentaron

en menos del 1% de las pacientes tratadas.

b. Resumen tabulado de reacciones adversas

La tabla a continuación muestra las reacciones adversas y sus frecuencias de aparición en los

estudios de tratamiento y prevención realizados en más de 13.000 mujeres posmenopáusicas,

así como las reacciones adversas que surgieron en la fase posterior a la comercialización. La

duración del tratamiento en estos estudios osciló entre 6 y 60 meses. En la mayoría de los

casos, las reacciones adversas generalmente no han requerido la interrupción del tratamiento.

La frecuencia de las reacciones adversas producidas en la fase post comercialización, fue

calculada mediante ensayos clínicos controlados con placebo (comprendían un total de

15.234 pacientes, 7.601 tratadas con raloxifeno y 7.633 con placebo) en mujeres

posmenopáusicas con osteoporosis, o con enfermedad coronaria establecida o riesgo elevado

de enfermedad coronaria, sin establecer comparación de la frecuencia de los acontecimientos

adversos en los grupos a los que se les asignó placebo.

En los estudios de prevención, las interrupciones del tratamiento como consecuencia de alguna reacción

adversa se produjeron en el 10,7 % de las 581 pacientes tratadas con raloxifeno y en el 11,1 % de las 584

pacientes que recibieron placebo. En los estudios de tratamiento, las interrupciones del tratamiento como  consecuencia de algún acontecimiento adverso fueron un 12,8 % de las 2.557 pacientes tratadas con

raloxifeno y un 11,1 % de las 2.576 pacientes que recibieron placebo.

La clasificación de las reacciones adversas se ha realizado conforme al siguiente criterio: muy

frecuentes ( =1/10), frecuentes (= 1/100, < 1/10), poco frecuentes (=1/1,000, < 1/100), raras (=

1/10,000, < 1/1,000), muy raras (< 1/10,000):  

ª Término(s) basados en la experiencia post comercialización.

c. Descripción de las reacciones adversas seleccionadas.

La incidencia de vasodilatación (sofocos) observada en pacientes tratadas con raloxifeno, en ensayos

clínicos de prevención de la osteoporosis en mujeres que eran posmenopáusicas desde hacía entre dos y

ocho años, se vio ligeramente incrementada en comparación con las que recibieron placebo (24,3 %

raloxifeno y 18,2 % placebo). En ensayos clínicos de tratamiento de la osteoporosis, en mujeres con

una media de edad de 66 años, esta incidencia fue del 10,6 % para las mujeres tratadas con raloxifeno y

del 7,1 % para las que recibieron placebo. Esta reacción adversa fue más frecuente durante los seis

primeros meses de tratamiento y en raras ocasiones apareció por primera vez después de ese periodo.

En un ensayo que fue realizado en 10.101 mujeres posmenopáusicas que tenían enfermedad coronaria

documentada o con alto riesgo de acontecimientos coronarios (RUTH), la incidencia observada de

vasodilatación (sofocos) fue del 7,8 % en el grupo de pacientes tratadas con raloxifeno y del 4,7 % en el

grupo de pacientes tratadas con placebo.

En el conjunto de todos los ensayos clínicos controlados con placebo de raloxifeno en osteoporosis se

produjeron episodios tromboembólicos venosos con una frecuencia de aproximadamente un 0,8 % ó

3,22 casos por cada 1.000 pacientes expuestas/año, incluyendo trombosis venosa profunda, embolia

pulmonar y trombosis venosa de la retina. En pacientes tratadas con raloxifeno el riesgo relativo (RR)

fue del 1,60 (IC 0,95 a 2,71) en comparación con placebo. El riesgo de episodios tromboembólicos  fue mayor durante los cuatro primeros meses de tratamiento. La frecuencia de tromboflebitis venosa

superficial fue inferior al 1 %.

En el ensayo RUTH, los episodios tromboembólicos venosos se produjeron con una frecuencia de

aproximadamente un 2,0 % ó 3,88 casos por cada 1000 pacientes expuestas/año en el grupo de

pacientes tratadas con raloxifeno y de un 1,4 % ó 2,70 casos por cada 1000 pacientes expuestas/año en

el grupo de pacientes tratadas con placebo. La razón de riesgo (RR) para la totalidad de ETV

(episodios tromboembólicos venosos) en el ensayo RUTH fue HR = 1,44, (1,06 – 1,95).Se produjo

tromboflebitis venosa superficial con una frecuencia de un 1 % en el grupo tratado con raloxifeno y de

un 0,6 % en el grupo tratado con placebo.

En el estudio RUTH, raloxifeno no afectó la incidencia de ictus, en comparación con placebo.

Sin embargo, se observó un aumento en el número de muertes por ictus entre las mujeres que

fueron asignadas a tratamiento con raloxifeno. La incidencia de mortalidad por ictus fue 2,2

por 1.000 mujeres por año para raloxifeno frente a 1,5 por 1.000 mujeres por año para

placebo (ver sección 4.4). Durante el seguimiento medio de 5,6 años, 59 (1,2%) mujeres

tratadas con raloxifeno murieron por ictus, en comparación con 39 (0,8%) mujeres tratadas

con placebo.

Otra reacción adversa observada fue calambres en las piernas (5,5 % con raloxifeno, 1,9 % con placebo

en los estudios de prevención, y 9,2 % con raloxifeno y 6,0 % con placebo en los estudios de

tratamiento).

En el ensayo RUTH los calambres en las piernas se observaron en el 12,1 % de las pacientes tratadas

con raloxifeno y en el 8,3 % de las pacientes tratadas con placebo.

Se observó síndrome gripal en un 16,2 % de las pacientes tratadas con raloxifeno y en un 14,0 % de las

pacientes que recibieron placebo.

Otro cambio observado que no era estadísticamente significativo (p > 0,05), pero que mostró una

tendencia significativa dependiente de la dosis, fue el edema periférico que apareció en los estudios de

prevención con una incidencia del 3,1 % con raloxifeno y del 1,9 % con placebo. En los estudios de

tratamiento se produjo con una incidencia del 7,1 % con raloxifeno y del 6,1 % con placebo.

En el ensayo RUTH el edema periférico ocurrió en un 14,1 % de las pacientes tratadas con raloxifeno y

en un 11,7 % de las pacientes tratadas con placebo, lo cual fue estadísticamente significativo.

En los ensayos clínicos controlados con placebo se han notificado recuentos plaquetarios ligeramente

disminuidos (6-10 %) durante el tratamiento con raloxifeno para la osteoporosis.

Se han notificado casos raros de incrementos moderados de la AST y/o ALT en los que no se puede

descartar una relación causal con raloxifeno. Estos incrementos se detectaron con una frecuencia

similar en las pacientes que recibieron placebo.

En un ensayo (RUTH) realizado en mujeres posmenopáusicas que tenían enfermedad coronaria

documentada o con alto riesgo de acontecimientos coronarios, se ha observado una reacción adversa

adicional de colelitiasis en un 3,3 % de las pacientes tratadas con raloxifeno y un 2,6 % de las pacientes

tratadas con placebo. La diferencia en la tasa de colecistectomía no fue estadísticamente significativa para

raloxifeno (2,3 %) frente a placebo (2,0 %).

En algunos de los ensayos clínicos, raloxifeno (n = 317) se comparó con tratamiento hormonal

sustitutivo combinado continuo (n = 110) o con tratamiento hormonal sustitutivo cíclico (n = 205). La

incidencia de síntomas en mama y de sangrado uterino en las mujeres tratadas con raloxifeno fue

significativamente inferior a las mujeres tratadas con cualquiera de las dos pautas de tratamiento

hormonal sustitutivo (THS).

En algunos ensayos clínicos se administraron dosis diarias de hasta 600 mg durante ocho semanas y de 120 mg durante tres años. No se notificaron casos de sobredosis con raloxifeno durante los ensayos clínicos.

En adultos, los síntomas que se han notificado asociados con la ingesta de más de 120 mg en una única

toma incluyeron calambres en las piernas y mareos.

En sobredosificación accidental en niños menores de 2 años, la dosis máxima que se ha notificado ha sido

de 180 mg. En niños, los síntomas notificados incluyeron ataxia, mareos, vómitos, erupción (rash), diarrea,temblor y rubor, así como elevación de los niveles de fosfatasa alcalina.

La sobredosis máxima ha sido de aproximadamente 1,5 gramos. No se han notificado víctimas mortales

asociadas con sobredosis.

No existe antídoto específico para el clorhidrato de raloxifeno.

Grupo farmacoterapéutico: moduladores selectivos del receptor de estrógeno.

Código ATC: G03XC01.

Mecanismo de acción y efectos Farmacodinámicos

Como modulador selectivo del receptor estrogénico (SERM), raloxifeno tiene actividad selectiva

agonista o antagonista sobre los tejidos que responden a estrógeno. Actúa como agonista en hueso y

parcialmente sobre el metabolismo del colesterol (descenso en el colesterol total y LDL) pero no en el

hipotálamo o sobre los tejidos uterino o mamario.

Al igual que los estrógenos, los efectos biológicos del raloxifeno están mediados por su unión de alta

afinidad a los receptores estrogénicos y por la regulación de la expresión génica. Esta unión provoca la

expresión diferencial de múltiples genes regulados por estrógenos en diferentes tejidos. Datos

recientes sugieren que el receptor estrogénico puede regular la expresión génica mediante, al menos,

dos vías diferentes, que son ligando-, tejido-, y/o gen-específicas.

a)Efectos sobre el esqueleto

El descenso en los niveles de estrógenos que se produce en la menopausia conlleva un aumento

acusado de la resorción ósea, pérdida de hueso y riesgo de fractura. La pérdida de hueso es

particularmente rápida durante los primeros diez años tras la menopausia, cuando el incremento

compensatorio en la formación ósea no es suficiente para restablecer las pérdidas por resorción. Otros

factores de riesgo que pueden producir osteoporosis son la menopausia precoz, osteopenia ( al menos

una desviación estándar por debajo del pico de masa ósea), complexión delgada, origen étnico

caucásico o asiático e historia familiar de osteoporosis. Los tratamientos sustitutivos generalmente

revierten la excesiva resorción ósea. En mujeres posmenopáusicas con osteoporosis, raloxifeno reduce

la incidencia de fracturas vertebrales, preserva el hueso e incrementa la densidad mineral ósea

(DMO).

En base a estos factores de riesgo, la prevención de osteoporosis con raloxifeno está indicada en

mujeres dentro de los diez años tras la posmenopausia, que presentan una DMO en la columna entre

1,0 y 2,5 desviaciones estándar por debajo del valor medio de una población joven normal, teniendo

en cuenta el alto riesgo de fracturas osteoporóticas durante el resto de su vida. Por otra parte, raloxifeno

está indicada para el tratamiento de la osteoporosis o la osteoporosis establecida en mujeres

posmenopáusicas con una DMO de la columna por debajo de 2,5 desviaciones estándar del valor

medio de una población joven normal y/o con fracturas vertebrales independientemente del valor de la

DMO.

i) Incidencia de fracturas. En un ensayo en 7.705 mujeres posmenopáusicas, con una media de edad

de 66 años y con osteoporosis o con osteoporosis asociada a fractura, el tratamiento con raloxifeno,

durante tres años, redujo la incidencia de fracturas vertebrales en un 47 % (RR 0,53; IC 0,35 a 0,79; p

< 0,001) y en un 31 % (RR 0,69; IC 0,56 a 0,86; p < 0,001) respectivamente. El número de mujeres que

es necesario tratar con raloxifeno durante tres años para prevenir una o más fracturas vertebrales es de

45 en el caso de mujeres con osteoporosis o de 15 en el caso de mujeres con osteoporosis asociada a

fractura. El tratamiento durante cuatro años con raloxifeno redujo la incidencia de fracturas

vertebrales en un 46 % (RR 0,54, IC 0,38 a 0,75) y un 32 % (RR 0,68, IC 0,56 a 0,83) en pacientes

con osteoporosis o con osteoporosis asociada a fractura, respectivamente. Sólo durante el cuarto año,

raloxifeno redujo el riesgo de una nueva fractura vertebral en un 39 % (RR 0,61, IC 0,43 a 0,88). No se

ha demostrado ningún efecto sobre las fracturas no vertebrales. Desde el cuarto hasta el octavo año, a

las pacientes se les permitió el uso concomitante de bifosfonatos, calcitonina y flúor y todas las

pacientes del ensayo recibieron suplementos de calcio y vitamina D.

En el ensayo RUTH todas las fracturas clínicas fueron recogidas como variable secundaria.

Raloxifeno redujo la incidencia de las fracturas vertebrales clínicas en un 35 % comparado con placebo

(HR 0,65, CI 0,47 a 0,89). Las diferencias basales en la DMO y fracturas vertebrales pueden haber

distorsionado estos resultados. No hubo diferencias entre los diferentes grupos tratados en la

incidencia de nuevas fracturas no vertebrales. Durante toda la duración del ensayo se permitió el uso

concomitante de otros fármacos activos en hueso.

ii) Densidad Mineral Ósea (DMO). La eficacia de raloxifeno, administrado diariamente en mujeres

posmenopáusicas de hasta 60 años, con o sin útero, fue establecida tras un periodo de tratamiento de

dos años. Estas mujeres eran posmenopáusicas desde hacía entre dos y ocho años. Se realizaron tres

ensayos clínicos con 1.764 mujeres posmenopáusicas a las que se administró raloxifeno y calcio o

placebo y calcio. En uno de los ensayos las mujeres habían sido previamente histerectomizadas.

Raloxifeno incrementó significativamente la densidad ósea de la cadera y de la columna así como la

masa mineral corporal total comparado con placebo. Este incremento de la densidad mineral ósea fue

generalmente del 2 % en comparación con placebo. En los estudios de tratamiento se observó un

aumento similar de la DMO en los pacientes que recibieron raloxifeno durante 7 años. En los ensayos

clínicos de prevención, el porcentaje de mujeres en tratamiento con raloxifeno, que experimentaron

incrementos o descensos en la DMO fue el siguiente: en la columna vertebral hubo un descenso en el

37 % y un incremento en el 63 %; en la cadera hubo un descenso en el 29 % y un incremento en el 71

%.

iii) Cinética del calcio. Raloxifeno y los estrógenos inciden de forma similar en la reconstrucción ósea

y en el metabolismo del calcio. Raloxifeno se asocia a una disminución de la resorción ósea y a un

balance positivo de calcio de 60 mg/día debido fundamentalmente a la disminución de las pérdidas

urinarias de calcio.

iv) Histomorfometría (calidad ósea). En un estudio comparativo de raloxifeno con estrógenos se

observó que el hueso de pacientes tratadas con ambos medicamentos era histológicamente normal, sin

evidencia de defectos de mineralización, huesos plexiformes ni fibrosis medular. Raloxifeno

disminuye la resorción ósea; éste efecto en hueso se evidencia en una reducción de los niveles de los

marcadores de recambio óseo en suero y orina, disminución de la resorción ósea en base a estudios de

cinética del radiocalcio, aumento de la DMO y disminución de la incidencia de fracturas.

b) Efectos sobre el metabolismo lipídico y el riesgo cardiovascular

Los ensayos clínicos han demostrado que una dosis diaria de 60 mg de raloxifeno disminuye

significativamente el colesterol total (3 a 6 %) y el LDL-colesterol (4 a 10 %). En las mujeres con

valores iniciales de colesterol más elevados se observaron los mayores descensos. Las

concentraciones de HDL-colesterol y triglicéridos no se modificaron significativamente. Después de

tres años de tratamiento, raloxifeno disminuyó el fibrinógeno (6,71 %). En los estudios de tratamiento

de la osteoporosis, el número de pacientes tratadas con raloxifeno, que necesitaron comenzar un

tratamiento hipolipemiante, fue significativamente inferior que el grupo que recibió placebo.

El tratamiento durante ocho años con raloxifeno, no afectó de forma significativa el riesgo de

acontecimientos cardiovasculares en las pacientes que participaron en el estudio de tratamiento de la

osteoporosis. De manera similar, en el ensayo RUTH, raloxifeno no modificó la incidencia de: infarto

de miocardio, hospitalización por síndrome coronario agudo, ictus o mortalidad global, incluyendo la

mortalidad cardiovascular global, en comparación con placebo (ver sección 4.4 sobre el incremento en el

riesgo de muerte por ictus).

El riesgo relativo de episodios tromboembólicos venosos, observado durante el tratamiento con

raloxifeno, fue de 1,60 (IC 0,95 a 2,71) en comparación con placebo y de 1,0 (IC 0,3 a 6,2) en

comparación con estrógenos o tratamiento hormonal sustitutivo. El riesgo de un episodio

tromboembólico fue superior en los primeros cuatro meses de tratamiento.

c) Efectos sobre el endometrio y sobre el suelo pélvico

En los ensayos clínicos, raloxifeno no estimula el endometrio posmenopáusico. En comparación con

placebo raloxifeno no se asoció a manchado, sangrado o hiperplasia endometrial. Se han evaluado

cerca de 3.000 ecografías transvaginales realizadas a 831 mujeres en todos los grupos. Se observó que

no existían diferencias en el grosor del endometrio de las mujeres tratadas con raloxifeno en

comparación con las que recibieron placebo. Después de tres años de tratamiento, se observó,

mediante ecografía transvaginal, un incremento en el grosor endometrial igual o superior a 5 mm en

un 1,9 % de las 211 mujeres tratadas con 60 mg al día de raloxifeno, en comparación con un 1,8 % de

las 219 mujeres que recibieron placebo. Tampoco se observaron diferencias en la incidencia de

sangrado uterino entre los grupos tratados con raloxifeno y placebo.

Las biopsias del endometrio tomadas tras seis meses de tratamiento con 60 mg al día de raloxifeno,

mostraron que no se produjo proliferación endometrial en ninguna de las pacientes. Además, en un

estudio en el que se administró 2,5 veces la dosis diaria recomendada de raloxifeno, no se observó ni

proliferación endometrial ni incremento en el volumen uterino.

En el ensayo de tratamiento de la osteoporosis se midió anualmente el grosor del endometrio en un

subgrupo de la población del estudio (1.644 pacientes) durante cuatro años. Las medidas del grosor del

endometrio en las pacientes tratadas con raloxifeno no fueron diferentes de los valores iniciales

después de cuatro años de tratamiento. No se observaron diferencias en la incidencia de sangrado

vaginal (manchado) o flujo vaginal entre las mujeres tratadas con raloxifeno y las que recibieron

placebo. Fueron necesarias menos intervenciones quirúrgicas por prolapso uterino en las mujeres

tratadas con raloxifeno que en las que recibieron placebo. Los datos de seguridad después de tres años

sugieren que el tratamiento con raloxifeno no aumenta ni la relajación, ni la cirugía del suelo pélvico

d) Efectos sobre el tejido mamario

Raloxifeno no estimula el tejido mamario. En todos los ensayos clínicos controlados con placebo,

raloxifeno fue indistinguible de placebo con respecto a la frecuencia y severidad de los síntomas

relacionados con la mama (no se produjo hinchazón, sensibilidad ni mastodinia).

El tratamiento con raloxifeno en comparación con placebo redujo el riesgo total de cáncer de mama en

un 62 % (RR 0,38, IC 0,21 a 0,69), el riesgo de cáncer de mama invasivo en un 71 % (RR 0,29, IC

0,13 a 0,58) y el riesgo de cáncer de mama invasivo con el receptor estrogénico (RE) positivo en un

79 % (RR 0,21, IC 0,07 a 0,50) como se observó durante los cuatro años del ensayo clínico de

tratamiento en el que participaron 7.705 pacientes. Raloxifeno no afecta al riesgo de cánceres de mama

con el receptor estrogénico negativo. Estos resultados respaldan la conclusión de que raloxifeno no

tiene actividad agonista estrogénica intrínseca sobre el tejido mamario.

e) Efectos sobre la función cognitiva

No se han observado reacciones adversas en la función cognitiva.

Situaciones especiales

Insuficiencia renal: menos de un 6 % de la dosis total se elimina por la orina. En un estudio

farmacocinético, un 47 % de reducción del aclaramiento de creatinina ajustado a la masa corporal magra produjo una reducción del 17 % del aclaramiento de raloxifeno y del 15 % del aclaramiento de

los conjugados de raloxifeno.

Insuficiencia hepática: se ha comparado la farmacocinética de una dosis única de raloxifeno en

pacientes con cirrosis e insuficiencia hepática leve (clase A de la escala Child-Pugh), y en individuos

sanos. Las concentraciones plasmáticas del raloxifeno fueron aproximadamente 2,5 veces superiores a

las de los controles y se correlacionaban con las concentraciones de bilirrubina.

Raloxifeno se absorbe rápidamente tras su administración oral. Se absorbe aproximadamente el 60 %

de una dosis oral. Presenta una extensa glucuronización presistémica. La biodisponibilidad absoluta

de raloxifeno es del 2 %. Tanto el tiempo para alcanzar el pico de concentración plasmática como la

biodisponibilidad dependen de la interconversión sistémica y del ciclo enterohepático del raloxifeno y

de sus metabolitos glucuronizados.

Raloxifeno se distribuye ampliamente en el organismo. El volumen de distribución no depende de la

dosis. Raloxifeno circula altamente ligado a proteínas plasmáticas (98-99 %).

Raloxifeno experimenta un importante efecto de primer paso con formación de conjugados

glucurónidos: raloxifeno-4’-glucurónido, raloxifeno-6-glucurónido y raloxifeno-6,4’-diglucurónido.

No se ha encontrado ningún otro metabolito. El raloxifeno representa menos del 1 % de la suma de las

concentraciones de raloxifeno y sus metabolitos glucuronizados. Los niveles de raloxifeno se

mantienen merced al ciclo enterohepático, dando como resultado una vida media en plasma de 27,7

horas.

Se puede predecir la farmacocinética de dosis múltiples de raloxifeno a partir de los resultados con

dosis orales únicas. El incremento de las dosis de raloxifeno produce aumento proporcional

ligeramente inferior en el área bajo la curva de su concentración plasmática (AUC).

La mayor parte de una dosis de raloxifeno y sus metabolitos glucuronizados se excreta dentro de los

cinco días siguientes y se encuentra principalmente en las heces; menos de un 6 % se excreta en la

orina.

En un estudio de carcinogenicidad de dos años de duración en ratas hembras a las que se habían

administrado dosis altas (279 mg/kg/día), se observó un incremento de tumores ováricos derivados de

las células de la granulosa/teca. La exposición sistémica (AUC) a raloxifeno en este grupo fue

aproximadamente 400 veces superior a la que se obtiene en mujeres posmenopáusicas que reciben una

dosis de 60 mg. En un estudio de carcinogenicidad de 21 meses en ratones macho, se produjo un

incremento en la incidencia de tumores de las células intersticiales del testículo, adenomas y

adenocarcinomas prostáticos en los ratones que recibieron 41 ó 210 mg/kg y de leiomioblastoma

prostático en los que recibieron 210 mg/kg. En ratones hembra que recibieron de 9 a 242 mg/kg (de

0,3 a 32 veces el área bajo la curva en humanos) se produjo un incremento en la incidencia de tumores

ováricos benignos y malignos derivados de las células de la granulosa/teca y tumores benignos

derivados de las células epiteliales. Los roedores hembra en estos estudios fueron tratados durante su

ciclo reproductor, cuando sus ovarios eran funcionales y sumamente reactivos a la estimulación

hormonal. A diferencia de la alta capacidad de respuesta del ovario en este modelo en roedores, el

ovario humano tras la menopausia es relativamente resistente a la estimulación hormonal.

En la amplia batería de sistemas de ensayo se comprobó que raloxifeno no es genotóxico. Los efectos

observados en la reproducción y desarrollo en animales son congruentes con el perfil farmacológico

conocido del raloxifeno. La administración de dosis de 0,1 a 10 mg/kg/día de raloxifeno a ratas

hembra interrumpió las fases de estro, pero no se alteraron los apareamientos fértiles al finalizar el

tratamiento y sólo se redujo de forma marginal el tamaño de la camada. Al mismo tiempo aumentó la

duración de la gestación y se alteró la secuencia de acontecimientos del desarrollo neonatal. Cuando se

administró raloxifeno durante el periodo de preimplantación, se retrasó o interrumpió la implantación

embrionaria provocando una gestación prolongada y la reducción del tamaño de la camada; sin

embargo, no afectó al desarrollo de las crías hasta el destete. Se realizaron estudios de teratología en

conejos y ratas. En conejos se observaron abortos y un bajo índice de defectos del tabique ventricular (

= 0,1 mg/kg) e hidrocefalia ( = 10 mg/kg). En ratas se produjo retraso en el desarrollo fetal,

alteraciones en las costillas y cavitación del riñón ( = 1 mg/kg).

Raloxifeno es un potente antiestrógeno en el útero de las ratas y previene el crecimiento de tumores

mamarios estrógeno-dependientes en ratas y ratones.

Núcleo del comprimido:

Monohidrato de lactosa

Celulosa microcristalina (E460)

Crospovidona (E1202)

Povidona K30 (E1201)

Acido cítrico anhidro (E330)

Estearato de magnesio

Recubrimiento del comprimido:

Hipromelosa (E464)

Macrogol 4000

Monohidrato de lactosa

Dióxido de titanio (E171)

No procede.

3 años

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación   

Blíster de aluminio/aluminio y blíster de PVC/aclar/aluminio: 7, 10, 14, 20, 21, 28, 30, 40, 50, 70, 84,

100 ó 120 comprimidos.

Puede que no todas las presentaciones estén comercializadas.

Cualquier producto o residuo debe ser desechado de acuerdo con las normativas locales

Industria Quimica Y Farmaceutica Vir, S.A.

Laguna, 66-68-70. Poligono Industrial Urtinsa II

28923- Alcorcón (Madrid) España

Marzo 2013