RAMIPRIL AUROVITAS SPAIN 2.5 mg COMPRIMIDOS EFG
2. - COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
3. - FORMA FARMACÉUTICA
4. - DATOS CLÍNICOS
5. - PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
6. - DATOS FARMACÉUTICOS
7. - TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
8. - NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
9. - FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
10. - FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
1. - NOMBRE DEL MEDICAMENTO
RAMIPRIL AUROVITAS SPAIN 2,5 mg Comp.
2. - COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada comprimido contiene 2,5 mg de ramipril.
Excipiente con efecto conocido: Lactosa monohidrato, 159 mg.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
3. - FORMA FARMACÉUTICA
Comprimido.
Comprimido alargado, plano, de color amarillo, ranurado en una cara, con la marca R2.
El comprimido se puede dividir en dosis iguales.
4. - DATOS CLÍNICOS
4.1 - Indicaciones Terapéuticas de RAMIPRIL AUROVITAS SPAIN 2,5 mg Comp.
- Tratamiento de la hipertensión.
- Prevención cardiovascular: reducción de la morbilidad y mortalidad cardiovascular en pacientes con:
• enfermedad cardiovascular aterotrombótica manifiesta (antecedentes de cardiopatía coronaria, ictus o enfermedad vascular periférica), o
• diabetes con como mínimo un factor de riesgo cardiovascular (ver sección 5.1).
- Tratamiento de la enfermedad renal:
• Nefropatía glomerular diabética incipiente que está definida por la presencia de microalbuminuria,
• Nefropatía glomerular diabética manifiesta que está definida por la macroproteinuria en pacientes con como mínimo un factor de riesgo cardiovascular (ver sección 5.1),
• Nefropatía glomerular no diabética manifiesta que está definida por la macroproteinuria >3 g/día (ver sección 5.1).
- Tratamiento de la insuficiencia cardiaca sintomática.
- Prevención secundaria tras un infarto de miocardio agudo: reducción de la mortalidad en la fase aguda del infarto de miocardio en pacientes con signos clínicos de insuficiencia cardiaca cuando su tratamiento se inicia 48 horas después del infarto de miocardio agudo.
4.2 - Posología y administración de RAMIPRIL AUROVITAS SPAIN 2,5 mg Comp.
4.3 - Contraindicaciones de RAMIPRIL AUROVITAS SPAIN 2,5 mg Comp.
- Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes incluidos en la sección 6.1 o a cualquier otro inhibidor de la ECA (enzima convertidora de angiotensina).
- Antecedentes de angioedema (hereditario, idiopático o debido a un angioedema previo con inhibidores de la ECA o ARAS II).
- Uso concomitante con el tratamiento con sacubitrilo/valsartán (ver secciones 4.4 y 4.5).
- Tratamientos extracorpóreos que lleven al contacto de la sangre con superficies de carga negativa (ver sección 4.5).
- Estenosis bilateral importante de la arteria renal o estenosis de arteria renal en caso de que funcione un solo riñón.
- Segundo y tercer trimestre del embarazo (ver secciones 4.4 y 4.6).
- Ramipril no debe emplearse en pacientes en situaciones de hipotensión o de inestabilidad hemodinámica.
- El uso concomitante de ramipril con medicamentos con aliskirén está contraindicado en pacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal (TFG <60 ml/min/1,73 m2) (ver secciones 4.5 y 5.1).
4.4 - Advertencias y Precauciones de RAMIPRIL AUROVITAS SPAIN 2,5 mg Comp.
Embarazo
No se debe iniciar ningún tratamiento con inhibidores de la ECA, como ramipril o Antagonistas de los Receptores de la Angiotensina II (ARAII), durante el embarazo. Salvo que se considere esencial continuar el tratamiento con los inhibidores de la ECA/ARAII, las pacientes que estén planeando quedarse embarazadas deberán cambiar a un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga un perfil de seguridad conocido para su uso durante el embarazo. Cuando se diagnostique un embarazo, deberá interrumpirse inmediatamente el tratamiento con los inhibidores de la ECA/ARAII y, si procede, iniciar un tratamiento alternativo (ver secciones 4.3 y 4.6).
Pacientes con un riesgo particular de hipotensión
Pacientes con alta activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona
Los pacientes con alta activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona corren el riesgo de sufrir una disminución aguda pronunciada de la presión arterial y el deterioro de la función renal como consecuencia de la inhibición de la ECA, en especial en la administración por primera vez de un inhibidor de la ECA o de un diurético concomitante o en su primer aumento de la dosis.
Cabe esperar una importante activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona, por lo que se precisa supervisión médica, que deberá incluir la vigilancia de la presión arterial, por ejemplo, en:
- pacientes con hipertensión severa.
- pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva descompensada.
- pacientes con impedimento al flujo de llenado o vaciado ventricular izquierdo hemodinámicamente relevante (por ejemplo, estenosis aórtica o mitral).
- pacientes con estenosis unilateral de la arteria renal con un segundo riñón funcional.
- pacientes con depleción de líquidos o sales, real o posible (incluidos los pacientes con diuréticos).
- pacientes con cirrosis hepática y/o ascitis.
- pacientes sometidos a cirugía mayor o durante la anestesia con agentes que producen hipotensión.
Por lo general, se recomienda corregir la deshidratación, la hipovolemia o la depleción salina antes de iniciar el tratamiento (no obstante, en los pacientes con insuficiencia cardíaca se recomienda sopesar cuidadosamente dicha medida correctora frente al riesgo de sobrecarga de volumen).
Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)
Existe evidencia de que el uso concomitante de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas de los receptores de angiotensina II o aliskirén aumenta el riesgo de hipotensión, hiperpotasemia y disminución de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda). En consecuencia, no se recomienda el bloqueo dual del SRAA mediante la utilización combinada de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas de los receptores de la angiotensina II o aliskirén (ver secciones 4.5 y 5.1).
Si se considera imprescindible la terapia de bloqueo dual, esta solo se debe llevar a cabo bajo la supervisión de un especialista y sujeta a una estrecha y frecuente monitorización de la función renal, los niveles de electrolitos y la presión arterial.
No se deben utilizar de forma concomitante los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y los antagonistas de los receptores de angiotensina II en pacientes con nefropatía diabética.
Insuficiencia cardíaca pasajera o persistente después de un infarto de miocardio
Pacientes con riesgo de isquemia cardiaca o cerebral en caso de hipotensión aguda
La fase inicial de su tratamiento requiere una supervisión médica especial.
Pacientes de edad avanzada
Ver la sección 4.2.
Cirugía
Se recomienda la suspensión del tratamiento con los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina tales como ramipril en cuanto sea posible o al menos un día antes de la cirugía.
Control de la función renal
Debe vigilarse la función renal antes y durante el tratamiento, con ajuste de la dosis, en especial en las primeras semanas de tratamiento. Se precisa un control especialmente cuidadoso en los pacientes con insuficiencia renal (ver sección 4.2). Hay un riesgo de insuficiencia renal, en especial en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva o después de un trasplante renal.
Angioedema
Se han notificado casos de angioedema en pacientes tratados con inhibidores de la ECA, incluido ramipril (ver sección 4.8). Este riesgo de angioedema (por ejemplo, hinchazón de las vías respiratorias o la lengua, con o sin insuficiencia respiratoria) puede incrementarse en pacientes con tratamientos concomitantes que pueden causar angioedema, como inhibidores de mTOR (diana de la rapamicina en las células de mamífero) (tales como temsirolimus, everolimus, sirolimus); vildagliptina o inhibidores de neprilisina (NEP) (como racecadotrilo).
La combinación de ramipril con sacubitrilo/valsartán está contraindicada debido al aumento del riesgo de angioedema (ver las secciones 4.3 y 4.5).
En caso de angioedema, se debe suspender el tratamiento con ramipril.
Se debe instaurar rápidamente el tratamiento de urgencia. Debe mantenerse al paciente bajo observación durante 12-24 horas como mínimo, siendo dado de alta una vez resueltos completamente los síntomas.
Se han notificado casos de angioedema intestinal en pacientes tratados con inhibidores de la ECA, incluido ramipril (ver sección 4.8). Estos pacientes aquejaron dolor abdominal (con o sin náuseas o vómitos).
Reacciones anafilácticas durante la desensibilización
La probabilidad y la gravedad de reacciones anafilácticas y anafilactoides al veneno de insectos y a otros alérgenos son mayores bajo inhibición de la ECA. Antes de la desensibilización, deberá considerarse la suspensión temporal de ramipril.
Control de electrolitos: Hiperpotasemia
Se ha observado hiperpotasemia en algunos pacientes tratados con inhibidores de la ECA. Entre los pacientes con riesgo de hiperpotasemia se encuentran: pacientes con insuficiencia renal, pacientes mayores de 70 años, pacientes con diabetes mellitus no controlada o en tratamiento con sales de potasio, diuréticos que retienen potasio y otros principios activos que elevan el potasio plasmático, o en condiciondes tales como la deshidratación, descompensación cardíaca aguda, acidosis metabólica. Si se considera apropiado el uso concomitante de cualquiera de los agentes mencionados, se recomienda la determinación periódica del potasio sérico (ver sección 4.5).
Control de electrolitos: Hiponatremia
En algunos pacientes en tratamiento con ramipril se ha observado Síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética (SIADH) y posterior hiponatremia. Se recomienda que los niveles de sodio en suero sean controlados regularmente en pacientes de edad avanzada y en otros pacientes con riesgo de hiponatremia.
Neutropenia/agranulocitosis
En raros casos, se han notificado casos raros de neutropenia/agranulocitosis, así como trombocitopenia y anemia, y también se ha notificado depresión de médula ósea. Se recomienda la determinación con frecuencia del recuento leucocitario, a fin de poder detectar una posible leucopenia. Se recomienda un control más repetido en la fase inicial del tratamiento y en los pacientes con afectación de la función renal, en aquellos otros con enfermedad del colágeno concomitante (por ejemplo, lupus eritematoso o esclerodermia) y en los tratados con medicamentos que pueden alterar el cuadro hemático (ver secciones 4.5 y 4.8).
Diferencias étnicas
Los inhibidores de la ECA pueden provocar angioedema con mayor frecuencia en los pacientes de raza negra que en los de otras razas.
Al igual que con otros inhibidores de la ECA, la eficacia hipotensora del ramipril puede ser menor en las personas de raza negra que en las de otras razas, posiblemente por la mayor prevalencia de hipertensión con un bajo nivel de renina en la población negra hipertensa.
Tos
Se ha notificado la aparición de tos con el uso de inhibidores de la ECA. La tos es característicamente no productiva, persistente y se resuelve espontáneamente al interrumpir el tratamiento. La tos inducida por los inhibidores de la ECA debe considerarse como parte del diagnóstico diferencial de la tos.
Excipientes:
Lactosa
Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, deficiencia total de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.
Sodio
Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido; esto es, esencialmente “exento de sodio”.
4.5 - Interacciones con otros medicamentos de RAMIPRIL AUROVITAS SPAIN 2,5 mg Comp.
Los datos de los estudios clínicos han demostrado que el bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) mediante el uso combinado de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas de los receptores de angiotensina II o aliskirén se asocia con una mayor frecuencia de acontecimientos adversos tales como hipotensión, hiperpotasemia y disminución de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda) en comparación con el uso de un solo agente con efecto sobre el SRAA (ver secciones 4.3, 4.4 y 5.1).
Combinaciones contraindicadas
El uso concomitante de inhibidores de la ECA con sacubitrilo/valsartán está contraindicado, ya que aumenta el riesgo de angioedema (ver secciones 4.3 y 4.4). El tratamiento con ramipril no debe iniciarse hasta 36 horas después de tomar la última dosis de sacubitrilo/valsartán.
Sacubitrilo/valsartán no se debe comenzar hasta 36 horas después de la última dosis de ramipril.
Tratamientos de extracorpórea que resultan en el contacto de la sangre con superficies cargadas negativamente, como la hemodiálisis o la hemofiltración con ciertas membranas de alto flujo (por ejemplo, membranas de poliacrilonitrilo) y la aféresis de lipoproteínas de baja densidad con sulfato de dextrano, dado el aumento del riesgo de reacciones anafilactoides severas (ver sección 4.3). Si se precisara un tratamiento de esta clase, deberá considerarse la posibilidad de utilizar un tipo diferente de membrana de diálisis o una familia diferente de agentes antihipertensivos.
Precauciones de empleo
Sales de potasio, heparina, diuréticos que retienen potasio y otros principios activos que elevan el potasio plasmático (por ejemplo, antagonistas de la angiotensina II, trimetoprim y en combinación de dosis fijas de sulfametoxazol, tacrólimus, ciclosporina): Puede producirse una hiperpotasemia, por lo que se precisa una estrecha vigilancia del potasio sérico.
Agentes antihipertensivos (por ejemplo, diuréticos) y otros medicamentos que puedan reducir la presión arterial (por ejemplo, nitratos, antidepresivos tricíclicos, anestésicos, ingesta aguda de alcohol, baclofeno, alfuzosina, doxazosina, prazosina, tamsulosina, terazosina): Cabe esperar un mayor riesgo de hipotensión (en cuanto a los diuréticos, ver sección 4.2)
Vasopresores simpaticomiméticos y otras sustancias (por ejemplo, isoproterenol, dobutamina, dopamina, adrenalina), que pueden reducir el efecto antihipertensivo de ramipril: Se recomienda la medición periódica de la presión arterial.
Alopurinol, inmunosupresores, corticosteroides, procainamida, citostáticos y otras sustancias que puedan alterar el hemograma: Aumento de la probabilidad de reacciones hematológicas (ver sección 4.4).
Sales de litio: Los inhibidores de la ECA pueden reducir la excreción de litio, por lo que puede aumentar la toxicidad de este. Deben vigilarse los niveles de litio.
Agentes antidiabéticos, incluida la insulina: Pueden producirse reacciones de hipoglucemia. Se recomienda la determinación periódica de la glucemia.
Antiinflamatorios no esteroideos y ácido acetilsalicílico: Cabe esperar una disminución del efecto antihipertensivo de ramipril. Además, el tratamiento concomitante con inhibidores de la ECA y AINES puede resultar en un aumento del riesgo de deterioro de la función renal y en elevación del potasio en sangre.
Inhibidores de mTOR o vildagliptina: Es posible que se produzca un aumento del riesgo de angioedema en pacientes que toman medicamentos concomitantes como inhibidores de mTOR (p.ej., temsirolimus, everolimus, sirolimus) o vildagliptina. Se debe actuar con precaución al iniciar el tratamiento (ver sección 4.4).
Inhibidores de neprilisina (NEP): Se ha notificado un aumento del riesgo de angioedema con el uso concomitante de inhibidores de la ECA e inhibidores NEP (como racecadotrilo y sacubitrilo/valsartán) (ver sección 4.4).
Sacubitrilo/valsartán
El uso concomitante de inhibidores de la ECA con sacubitrilo/valsartán está contraindicado ya que aumenta el riesgo de angioedema.
4.6 - Embarazo y Lactancia de RAMIPRIL AUROVITAS SPAIN 2,5 mg Comp.
Embarazo
No se recomienda el uso de ramipril durante el primer trimestre del embarazo (ver sección 4.4) y está contraindicado durante el segundo y tercer trimestre del embarazo (ver sección 4.3). |
La evidencia epidemiológica sobre el riesgo de teratogenicidad tras la exposición a los inhibidores de la ECA durante el primer trimestre del embarazo no ha sido concluyente; no obstante, no se puede excluir un pequeño aumento del riesgo. Por ello, salvo que se considere esencial continuar el tratamiento con inhibidores de la ECA, las pacientes que estén planeando quedarse embarazadas deben cambiar a un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga un perfil de seguridad conocido para su uso durante el embarazo. Cuando se diagnostique un embarazo, debe interrumpirse inmediatamente el tratamiento con los inhibidores de la ECA, y, si procede, iniciarse un tratamiento alternativo.
La exposición a tratamientos con inhibidores de la ECA/Antagonistas de los receptores de la Angiotensina II (ARAII) durante el segundo y tercer trimestres del embarazo, induce fetotoxicidad humana (disminución en la función renal, oligohidramnios, retraso en la osificación craneal) y toxicidad neonatal (fallo renal, hipotensión, hiperpotasemia) (ver sección 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad). Si se produce una exposición al inhibidor de la ECA a partir del segundo trimestre del embarazo, se recomienda realizar una prueba de ultrasonidos de la función renal y del cráneo. Los recién nacidos cuyas madres han sido tratadas con inhibidores de la ECA deben ser cuidadosamente monitorizados por si se produce hipotensión, oliguria e hiperpotasemia (ver también las secciones 4.3 y 4.4).
Lactancia
Dado que la información acerca del uso de ramipril durante el periodo de lactancia no es suficiente (ver sección 5.2), no se recomienda este medicamento en esa situación, siendo preferibles tratamientos alternativos con unos perfiles de seguridad mejor demostrados durante el periodo de lactancia, especialmente si el niño es recién nacido o prematuro.
4.7 - Efectos sobre la capacidad de conducción de RAMIPRIL AUROVITAS SPAIN 2,5 mg Comp.
Algunos efectos adversos (por ejemplo, síntomas derivados de la disminución de la presión arterial, como mareo) pueden reducir la capacidad de concentración y reacción de los pacientes y, en consecuencia, suponer un riesgo en situaciones en las que dichas capacidades son especialmente importantes (por ejemplo, conduciendo un vehículo o utilizando máquinas).
Este efecto adverso puede tener lugar especialmente al comienzo del tratamiento o al cambiar desde otro medicamento. Después de la primera dosis o de aumentos posteriores de la dosis no se recomienda conducir o utilizar máquinas durante unas horas.
4.8 - Reacciones Adversas de RAMIPRIL AUROVITAS SPAIN 2,5 mg Comp.
Resumen del perfil de seguridad
En el perfil de seguridad del ramipril se han observado tos seca persistente y reacciones derivadas de la hipotensión. Como reacciones adversas graves se han descrito angioedema, hiperpotasemia, insuficiencia renal o hepática, pancreatitis, reacciones cutáneas severas y neutropenia/agranulocitosis.
Tabla de reacciones adversas
La frecuencia de las reacciones adversas se define utilizando la siguiente convención:
Muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
A continuación, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.
| Frecuentes | Poco frecuentes | Raras | Muy raras | No conocida |
Trastornos de la sangre y del sistema linfático |
| Eosinofilia | Disminución del recuento leucocitario (incluyendo neutropenia o agranulocitosis), disminución del recuento eritrocitario disminución de la hemoglobina, disminución del recuento de plaquetas |
| Insuficiencia de la médula ósea, pancitopenia, anemia hemolítica |
Trastornos del sistema inmunológico |
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| Reacciones anafilácticas o anafilactoides, aumento de anticuerpos antinucleares |
Trastornos endocrinos |
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| Síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética (SIADH) |
Trastornos del metabolismo y de la nutrición | Aumento del potasio en sangre | Anorexia, disminución del apetito |
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| Disminución del sodio en sangre |
Trastornos psiquiátricos |
| Depresión, ansiedad, nerviosismo, intranquilidad, trastorno del sueño, incluida somnolencia | Estado confusional |
| Trastorno de la atención |
Trastornos del sistema nervioso | Cefalea, mareo | Vértigo, parestesias, ageusia, disgeusia | Temblor, trastorno del equilibrio |
| Isquemia cerebral, incluidos ictus isquémico y ataque isquémico transitorio, dificultad en la destreza psicomotora, sensación de quemazón, parosmia |
Trastornos oculares |
| Trastorno de la visión, incluida visión borrosa | Conjuntivitis |
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Trastornos del oído y del laberinto |
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| Disminución de la audición, acúfenos |
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Trastornos cardiacos |
| Isquemia miocárdica incluidos angina de pecho o infarto de miocardio, taquicardia, arritmia, palpitaciones, edema periférico |
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Trastornos vasculares | Hipotensión, hipotensión ortostática, síncope | Rubefacción | Estenosis vascular, hipoperfusión, vasculitis |
| Fenómeno de Raynaud |
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos | Tos irritativa no productiva, bronquitis, sinusitis, disnea | Broncoespasmo, incluyendo agravamiento del asma, congestión nasal |
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Trastornos gastrointestinales | Inflamación gastrointestinal, trastornos digestivos, molestias abdominales, dispepsia, diarrea, náuseas, vómitos | Pancreatitis (en casos muy excepcionales se ha descrito pancreatitis fatal con inhibidores de la ECA), aumento de enzimas pancreáticas, angioedema de intestino delgado, dolor abdominal superior, incluida gastritis, estreñimiento, sequedad de boca | Glositis |
| Estomatitis aftosa |
Trastornos hepatobiliares |
| Aumento de las enzimas hepáticas y/o de la bilirrubina conjugada | Ictericia colestásica, lesión hepatocelular |
| Fallo hepático agudo, hepatitis colestásica o citolítica (en casos muy excepcionales, de desenlace fatal). |
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | Erupción, en particular maculo-papular | Angioedema; muy excepcionalmente, la obstrucción de la vía aérea como consecuencia del angioedema podría tener un desenlace fatal; prurito; hiperhidrosis | Dermatitis exfoliativa, urticaria, onicolisis | Reacción de fotosensibilidad | Necrolisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, pénfigos, emeporamiento de la psoriasis, dermatitis psoriasiforme, exantema o enantema penfigoide o liquenoide, alopecia |
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo | Espasmos musculares, mialgias | Artralgia |
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Trastornos renales y urinarios |
| Alteración renal, incluidos fallo renal agudo, aumento de la diuresis, agravamiento de proteinuria preexistente, aumento de urea en sangre, elevación de creatinina en sangre |
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Trastornos del aparato reproductor y de la mama |
| Impotencia eréctil pasajera, disminución de la libido |
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| Ginecomastia |
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración | Dolor torácico, fatiga | Pirexia | Astenia |
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Población pediátrica
Se ha monitorizado la seguridad de ramipril en 325 niños y adolescentes, en edades comprendidas entre 2 y 16 años, en dos ensayos clínicos. Mientras la naturaleza y la gravedad de los efectos adversos era igual que para los adultos, la frecuencia de los siguientes efectos adversos era mayor en niños:
- Taquicardia, congestión nasal y rinitis, son frecuentes (≥1/100 a <1/10) en población pediátrica y poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100) en población adulta.
- Conjuntivitis es frecuente (≥1/100 a <1/10) en población pediátrica mientras que es rara (≥1/10.000 a <1/1.000) en población adulta.
- Temblor y urticaria son poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100) en población pediátrica, mientras que en población adulta son raros (≥1/10.000 a <1/1.000).
En general, el perfil de seguridad para ramipril en población pediátrica no tiene una diferencia significativa con el perfil de seguridad en adultos.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es
4.9 - Sobredosificación de RAMIPRIL AUROVITAS SPAIN 2,5 mg Comp.
Síntomas
Los síntomas derivados de la sobredosis con inhibidores de la ECA pueden consistir en vasodilatación periférica excesiva (con hipotensión marcada, shock), bradicardia, trastornos electrolíticos e insuficiencia renal.
Tratamiento
Deberá vigilarse estrechamente al paciente y administrársele tratamiento sintomático y de mantenimiento. Como medidas se sugieren en primer lugar la desintoxicación (lavado gástrico, administración de adsorbentes) y la restauración de la estabilidad hemodinámica, lo que podría incluir la administración de agonistas alfa-1 adrenérgicos o de angiotensina II (angiotensinamida). El ramiprilato, metabolito activo del ramipril se elimina con dificultad de la circulación general por hemodiálisis.
5. - PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 - Propiedades farmacodinámicas de RAMIPRIL AUROVITAS SPAIN 2,5 mg Comp.
Grupo farmacoterapéutico: Inhibidores de la ECA, monofármacos, código ATC: C09AA05.
Mecanismo de acción
El ramiprilato, el metabolito activo del profármaco ramipril, inhibe la enzima dipeptidilcarboxipeptidasa I (sinónimos: enzima convertidora de angiotensina; quininasa II). En plasma y tejidos, esta enzima cataliza la conversión de la angiotensina I en angiotensina II, la sustancia vasoconstrictora activa, así como la degradación de la bradiquinina, la sustancia vasodilatadora activa. La reducción de la formación de angiotensina II y la inhibición de la degradación de la bradiquinina resultan en vasodilatación.
Dado que la angiotensina II también estimula la liberación de aldosterona, el ramiprilato reduce la secreción de aldosterona. La respuesta promedio a la monoterapia con un inhibidor de la ECA fue menor en pacientes hipertensos de raza negra (afro-caribeños, población hipertensa por lo general con renina baja) que en pacientes de raza no negra.
Efectos farmacodinámicos
Propiedades antihipertensivas
La administración de ramipril provoca una marcada reducción de la resistencia arterial periférica. Por lo general, no se producen grandes cambios en el flujo plasmático renal ni en la tasa de filtración glomerular. La administración de ramipril a pacientes con hipertensión da lugar a una reducción de la presión arterial en supino y en bipedestación sin un aumento compensador de la frecuencia cardíaca.
En la mayoría de los pacientes, el comienzo del efecto antihipertensivo de una sola dosis se observa entre una y dos horas después de la administración oral. El efecto máximo de una sola dosis suele alcanzarse entre tres y seis horas después de la administración oral. El efecto antihipertensivo de una sola dosis dura por lo general 24 horas. El efecto antihipertensivo máximo del tratamiento continuado con ramipril se observa por lo general transcurridas entre tres y cuatro semanas. Se ha demostrado que el efecto antihipertensivo se mantiene en el tratamiento a largo plazo de dos años de duración.
La suspensión abrupta del ramipril no conlleva un aumento de rebote rápido y excesivo de la presión arterial.
Insuficiencia cardíaca
Además del tratamiento convencional con diuréticos y glucósidos cardíacos opcionales, se ha demostrado que ramipril es eficaz en pacientes con insuficiencia cardiaca de clases II-IV de la New-York Heart Association. El fármaco tuvo efectos beneficiosos sobre la hemodinámica cardíaca (disminución de las presiones de llenado de ventrículos izquierdo y derecho, reducción de la resistencia vascular periférica total, aumento del gasto cardíaco y mejora del índice cardíaco). También redujo la activación neuroendocrina.
Eficacia clínica y seguridad
Prevención cardiovascular/Nefroprotección
Se ha llevado a cabo un ensayo preventivo controlado con placebo (estudio HOPE) en el que se añadió ramipril al tratamiento estándar en más de 9.200 pacientes. En dicho ensayo se incluyeron pacientes con aumento del riesgo de enfermedad cardiovascular aterotrombótica (antecedentes de cardiopatía coronaria, ictus o vasculopatía periférica) o diabetes mellitus con al menos un factor de riesgo adicional (microalbuminuria documentada, hipertensión, aumento del colesterol total, disminución de las lipoproteínas de alta densidad o hábito tabáquico).
El ensayo mostró que el ramipril, tanto en monoterapia como en combinación, redujo significativamente la incidencia de infarto de miocardio, muerte por causas cardiovasculares e ictus (eventos principales combinados).
Estudio HOPE: principales resultados
| Ramipril | Placebo | Riesgo relativo (intervalo de confianza del 95%) | Valor de p |
| % | % |
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Todos los pacientes | n=4.645 | N=4.652 |
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Eventos principales combinados | 14,0 | 17,8 | 0,78 (0,70-0,86) | <0,001 |
Infarto de miocardio | 9,9 | 12,3 | 0,80 (0,70-0,90) | <0,001 |
Muertes por causas cardiovasculares | 6,1 | 8,1 | 0,74 (0,64-0,87) | <0,001 |
Ictus | 3,4 | 4,9 | 0,68 (0,56-0,84) | <0,001 |
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Variables secundarias |
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Muertes por cualquier causa | 10,4 | 12,2 | 0,84 (0,75-0,95) | 0,005 |
Necesidad de revascularización | 16,0 | 18,3 | 0,85 (0,77-0,94) | 0,002 |
Hospitalización por angina inestable | 12,1 | 12,3 | 0,98 (0,87-1,10) | NS |
Hospitalización por insuficiencia cardiaca | 3,2 | 3,5 | 0,88 (0,70-1,10) | 0,25 |
Complicaciones relacionadas con la diabetes | 6,4 | 7,6 | 0,84 (0,72-0,98) | 0,03 |
El ensayo MICRO-HOPE, un subestudio previamente definido dentro de HOPE, investigó el efecto de la adición de 10 mg de ramipril al tratamiento médico que estaban recibiendo los pacientes en comparación con placebo en 3.577 pacientes de, como mínimo 55 años (sin límite superior de edad), de los que la mayoría presentaba diabetes de tipo 2 (y como mínimo otro factor de riesgo CV), eran normotensos o hipertensos.
El análisis principal mostró que 117 (6,5%) participantes con ramipril y 149 (8,4%) con placebo desarrollaron una nefropatía franca, lo que equivale a una reducción del RR del 24% (IC del 95% [3-40], p=0,027).
El ensayo REIN, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos y controlado con placebo, tuvo como objetivo evaluar el efecto del tratamiento con ramipril sobre el ritmo de reducción de la tasa de filtración glomerular (TFG) en 352 pacientes normotensos o hipertensos (de 18 a 70 años) con proteinuria leve (es decir, excreción urinaria media de proteínas > 1 y < 3 g/24 h) o grave (>3 g/24 h) por nefropatía no diabética crónica. Ambas subpoblaciones se estratificaron prospectivamente.
El análisis principal de los pacientes con la proteinuria de grado más grave (estrato prematuramente suspendido como consecuencia del beneficio observado en el grupo de ramipril) mostró que el ritmo medio de reducción de la TFG al mes era menor con ramipril que con placebo: -0,54 (0,66) vs. -0,88 (1,03) ml/min/mes, p = 0,038. Esto es, la diferencia entre los grupos fue de 0,34 [0,03-0,65] al mes y de unos 4 ml/min/año; el 23,1% de los pacientes del grupo de ramipril alcanzó la variable combinada secundaria de una duplicación de la concentración sérica basal de creatinina y/o nefropatía en fase terminal (necesidad de diálisis o de trasplante renal), vs. el 45,5% en el grupo de placebo (p = 0,02).
Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)
Dos grandes estudios aleatorizados y controlados ((ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) y VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) han estudiado el uso de la combinación de un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina con un antagonista de los receptores de angiotensina II.
ONTARGET fue un estudio realizado en pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular o cerebrovascular, o diabetes mellitus tipo 2, acompañada con evidencia de daño en los órganos diana. VA NEPHRON-D fue un estudio en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y nefropatía diabética.
Estos estudios no mostraron ningún beneficio significativo sobre la mortalidad y los resultados renales y/o cardiovasculares, mientras que se observó un aumento del riesgo de hiperpotasemia, insuficiencia renal aguda y/o hipotensión, comparado con la monoterapia.
Dada la similitud de sus propiedades farmacodinámicas, estos resultados también resultan apropiados para otros inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y antagonistas de los receptores de angiotensina II.
En consecuencia, no se deben utilizar de forma concomitante los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y los antagonistas de los receptores de angiotensina II en pacientes con nefropatía diabética.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) fue un estudio diseñado para evaluar el beneficio de añadir aliskirén a una terapia estándar con un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina o un antagonista de los receptores de angiotensina II en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 e insuficiencia renal crónica, enfermedad cardiovascular o ambas. El estudio se dio por finalizado prematuramente a raíz de un aumento en el riesgo de resultados adversos. La muerte por causas cardiovasculares y los ictus fueron ambos numéricamente más frecuentes en el grupo de aliskirén que en el grupo de placebo, y se notificaron acontecimientos adversos y acontecimientos adversos graves de interés (hiperpotasemia, hipotensión y disfunción renal) con más frecuencia en el grupo de aliskirén que en el de placebo.
Prevención secundaria tras infarto agudo de miocardio
El estudio AIRE incluyó más de 2.000 pacientes con signos clínicos pasajeros/persistentes de insuficiencia cardiaca tras un infarto de miocardio documentado. El tratamiento con ramipril se inició de 3 a 10 días después del infarto de miocardio agudo. Tras un período de seguimiento medio de 15 meses, el ensayo mostró que la mortalidad en los pacientes tratados con ramipril era del 16,9%, mientras que en los pacientes tratados con placebo era del 22,6%, lo que significa una reducción de la mortalidad absoluta del 5,7% y una reducción del riesgo relativo del 27% (IC del 95% [11-40%]).
Población pediátrica
En un estudio clínico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, con 244 pacientes pediátricos con hipertensión (73% hipertensión primaria), en edad comprendida entre 6 y 16 años, los pacientes recibieron una dosis baja, media o alta de ramipril para alcanzar concentraciones plasmáticas de ramiprilato correspondiente a un rango de dosis en el adulto de 1,25 mg, 5 mg y 20 mg según el peso corporal. Al finalizar 4 semanas de tratamiento, ramipril fue ineficaz en el objetivo de disminución de la presión sanguínea sistólica, pero si disminuyó la presión diastólica con la dosis más alta. A dosis medias y altas de ramipril se observan una reducción significativa de la presión sanguínea sistólica y diastólica en niños con hipertensión confirmada.
Este efecto no se vio después de 4 semanas de un estudio de retirada, doble ciego, aleatorizado, a dosis escalonadas en 218 pacientes pediátricos en edades entre 6 y 16 años (75% de hipertensión primaria), donde se demostró un pequeño efecto rebote tanto de la presión diastólica como de la sistólica pero no con un retorno basal estadísticamente significativo en los tres niveles de dosis testados (dosis baja (0,625 mg - 2,5 mg), dosis media (2,5 mg - 10 mg) o dosis altas (5 mg - 20 mg) de ramipril según peso. Ramipril no tuvo una respuesta de dosis lineal en estudios de población pediátrica.
5.2 - Propiedades farmacocinéticas de RAMIPRIL AUROVITAS SPAIN 2,5 mg Comp.
Absorción
Tras su administración oral, el ramipril se absorbe rápidamente en el tracto gastrointestinal: las concentraciones plasmáticas máximas del ramipril se alcanzan en el plazo de una hora. De acuerdo a los datos de su recuperación urinaria, el grado de absorción es de como mínimo el 56% y no se ve influido de manera significativo por la presencia de alimentos en el tracto gastrointestinal. La biodisponibilidad del metabolito activo, ramiprilato, tras la administración oral de 2,5 mg y 5 mg de ramipril es del 45%.
Las concentraciones plasmáticas máximas del ramiprilato, el único metabolito activo del ramipril, se alcanzan 2-4 horas después de la toma del producto. Las concentraciones plasmáticas del ramiprilato en estado estacionario tras la administración una vez al día de las dosis habituales de ramipril se alcanzan aproximadamente el cuarto día de tratamiento.
Distribución
La unión a proteínas séricas del ramipril es de, aproximadamente, el 73%, mientras que la del ramiprilato se encuentra en torno al 56%.
Biotransformación
El ramipril se metaboliza casi completamente a ramiprilato, al éster dicetopiperazina, al ácido dicetopiperazina y a los glucurónidos de ramipril y de ramiprilato.
Eliminación
La eliminación de los metabolitos es fundamentalmente renal.
Las concentraciones plasmáticas de ramiprilato se reducen de manera polifásica. Como consecuencia de su unión potente y saturable a la ECA y de su lenta disociación de la enzima, el ramiprilato muestra una fase de eliminación terminal prolongada a concentraciones plasmáticas muy bajas.
Tras la administración repetida de dosis únicas diarias de ramipril, la semivida efectiva de las concentraciones de ramiprilato fue de 13-17 horas con dosis de 5-10 mg y más prolongada con dosis más bajas, de 1,25-2,5 mg. Esta diferencia se debe a la capacidad saturable de la enzima que se une al ramiprilato.
Pacientes con insuficiencia renal (ver sección 4.2)
La eliminación renal del ramiprilato es menor en los pacientes con insuficiencia renal, estando la eliminación del ramiprilato proporcionalmente relacionada con el aclaramiento de creatinina. Ello resulta en la elevación de las concentraciones de ramiprilato, que disminuyen más lentamente que en los sujetos con función renal normal.
Pacientes con insuficiencia hepática (ver sección 4.2)
En pacientes con insuficiencia hepática, la conversión metabólica de ramipril a ramiprilato fue más lenta, debido a la disminución de la actividad de las esterasas hepáticas, por lo que los niveles plasmáticos de ramipril en estos pacientes estuvieron aumentados. No obstante, las concentraciones máximas de ramiprilato en estos pacientes no son diferentes de las observadas en sujetos con función hepática normal.
Lactancia
Una única dosis oral de ramipril produjo niveles indetectables de ramipril y su metabolito en leche materna. Sin embargo, no se conoce el efecto de dosis múltiples.
Población pediátrica
Se ha estudiado el perfil farmacocinético de ramipril en 30 pacientes pediátricos hipertensos, con edades comprendidas entre 2 y 16 años y con un peso mayor a 10 kg. Tras dosis de 0,05 a 0,2 mg/kg, ramipril se metabolizó rápidamente y en gran parte a ramiprilato. El pico de la concentración plasmática máxima de ramiprilato se alcanzó entre las 2 y 3 horas. El aclaramiento de ramiprilato está altamente correlacionado con el registro de peso corporal (p<0,01) así como con la dosis (p<0,001). El aclaramiento y el volumen de distribución aumentaron al aumentar la edad del niño, para cada uno de los grupos de dosis. La dosis de 0,05 mg/kg en niños alcanzó niveles de exposición comparables a los de los adultos tratados con 5 mg de ramipril. La dosis de 0,2 mg/kg en niños dio como resultado niveles de exposición más altos que los correspondientes a la máxima dosis recomendada de 10 mg por día en adultos.
5.3 - Datos preclínicos sobre seguridad de RAMIPRIL AUROVITAS SPAIN 2,5 mg Comp.
Se ha observado que la administración oral de ramipril carece de toxicidad aguda en roedores y en perros.
Se han llevado a cabo estudios con administración oral crónica del producto en la rata, el perro y el mono. En estas tres especies se observaron signos de alteración de los niveles de electrolitos en plasma y del hemograma.
Como expresión de la actividad farmacodinámica del ramipril, se ha observado un marcado aumento del aparato yuxtaglomerular en el perro y el mono a partir de dosis diarias de 250 mg/kg/día. La rata, el perro y el mono toleraron dosis diarias de 2, 2,5 y 8 mg/kg/día, respectivamente, sin efectos nocivos. Se han observado lesiones renales irreversibles en ratas muy jóvenes dando una dosis única de ramipril.
Los estudios de toxicología para la reproducción llevados a cabo en ratas, conejos y monos no evidenciaron propiedades teratogénicas. No se afectó la fertilidad en la rata macho o hembra.
La administración de dosis diarias iguales o superiores a 50 mg/kg de peso corporal de ramipril a ratas hembras durante el periodo fetal y el periodo de lactancia produjo una lesión renal irreversible (dilatación de la pelvis renal) en las crías.
Amplios estudios de mutagénesis utilizando diversos sistemas de ensayo no han mostrado signo alguno de que el ramipril posea propiedades mutagénicas o genotóxicas.
6. - DATOS FARMACÉUTICOS
6.1 - Lista de excipientes de RAMIPRIL AUROVITAS SPAIN 2,5 mg Comp.
Hidrógeno carbonato de sodio
Lactosa monohidrato
Croscarmelosa de sodio
Almidón de maíz pregelatinizado
Estearil fumarato de sodio
Óxido de hierro amarillo (E172)
6.2 - Incompatibilidades de RAMIPRIL AUROVITAS SPAIN 2,5 mg Comp.
No procede.
6.3 - Período de validez de RAMIPRIL AUROVITAS SPAIN 2,5 mg Comp.
18 meses.
6.4 - Precauciones especiales de conservación de RAMIPRIL AUROVITAS SPAIN 2,5 mg Comp.
No conservar a temperatura superior a 30ºC.
Blíster: Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad.
Frasco: Mantener el frasco perfectamente cerrado para protegerlo de la humedad.
6.5 - Naturaleza y contenido del recipiente de RAMIPRIL AUROVITAS SPAIN 2,5 mg Comp.
Blíster (Al/Al/Poliamida/PVC): 10, 14, 20, 28, 30, 42, 50, 98 y 100 comprimidos.
Frascos de polipropileno con tapa blanca de LDPE y con desecante: 100 y 500 comprimidos.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envase.
6.6 - Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones de RAMIPRIL AUROVITAS SPAIN 2,5 mg Comp.
Ninguna especial.
7. - TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Aurovitas Spain, S.A.U.
Avda. de Burgos, 16-D
28036 Madrid
España
8. - NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
71.992
9. - FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Fecha de la primera autorización: Marzo 2010
Fecha de la última renovación: Noviembre 2009
10. - FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
Enero 2024
La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) (http://www.aemps.gob.es/).