RAPILYSIN 10 U, POLVO Y DISOLVENTE PARA SOLUCION INYECTABLE   

1 vial contiene 10 U* de reteplasa** en 0,56 g de polvo

1 jeringa precargada contiene 10 ml de agua para inyectables.

La solución reconstituida contiene 1 U de reteplasa por ml.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

* La potencia de reteplasa se expresa en unidades (U), utilizando un estándar de referencia específico de reteplasa que no es comparable a las unidades empleadas para otros fármacos trombolíticos.

** Activador del plasminógeno recombinante producido en la Escherichia coli por tecnología DNA recombinante.

Polvo y disolvente para solución inyectable.

Polvo blanco y líquido transparente e incoloro (agua para preparaciones inyectables).

Rapilysin está indicado como tratamiento trombolítico ante la sospecha de infarto de miocardio con elevación persistente del segmento ST o bloqueo reciente de rama izquierda, en las 12 primeras horas después de la aparición de los síntomas del infarto agudo de miocardio (IAM).

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Dado que la terapia trombolítica aumenta el riesgo de hemorragia, reteplasa está contraindicada en los siguientes casos:

• diátesis hemorrágica conocida

• pacientes que estén recibiendo tratamiento concomitante con anticoagulantes orales (p.ej., warfarina sódica)

• neoplasia intracraneal, malformación arteriovenosa o aneurisma

• neoplasia con mayor riesgo de hemorragia

• antecedentes de accidente cerebrovascular

• masaje cardíaco externo reciente (< 10 días), prolongado y vigoroso

• hipertensión severa no controlada

• úlcera péptica activa

• hipertensión portal (varices esofágicas)

• disfunción hepática o renal grave

• pancreatitis aguda, pericarditis y endocarditis bacteriana

• dentro de un plazo de 3 meses de hemorragia grave, traumatismo o cirugía importantes (p.ej., bypass en arterias coronarias, cirugía o traumatismo intracraneal o intraespinal), parto, biopsia de órganos, punción previa de vasos sanguíneos no susceptibles a la compresión.

Debe evaluarse cuidadosamente cada paciente que se considere candidato para el tratamiento con reteplasa.

Para información sobre las incompatibilidades del producto ver sección 6.2.

Hemorragia

La complicación más común durante el tratamiento con reteplasa es la hemorragia. En los siguientes casos pueden aumentar los riesgos asociados a la terapia con reteplasa, por lo que éstos deberían sopesarse frente a los beneficios esperados:

• enfermedad cerebrovascular

• presión arterial sistólica a la entrada > 160 mmHg

• hemorragia gastrointestinal o urogenital reciente (en los 10 días precedentes)

• alta probabilidad de existencia de un trombo a nivel del corazón izquierdo, p.ej., estenosis mitral con fibrilación auricular

• tromboflebitis séptica o fístula arteriovenosa ocluida en lugar gravemente infectado

• edad superior a 75 años

• cualquier otra patología en la que la hemorragia constituya un riesgo significativo o sea difícilmente accesible debido a su localización

El uso simultáneo de heparina anticoagulante puede favorecer la hemorragia. Puesto que la fibrina es lisada durante la terapia con reteplasa, pueden producirse hemorragias en los lugares de punción reciente. Por este motivo, el tratamiento trombolítico requiere prestar suma atención a todos los sitios posibles de hemorragia (incluyendo los lugares de inserción de catéteres, punción arterial y venosa, otros sitios de disección y punción). Durante la terapia con reteplasa deberán evitarse el uso de catéteres rígidos así como las inyecciones intramusculares y cualquier intervención que no fuera indispensable.

Se debe tener precaución cuando se use en combinación con otros medicamentos que influyan en la hemostasis tales como: Heparina, heparinas de bajo peso molecular, heparinoides, anticoagulantes orales y otros antiagregantes además del ácido acetil salicílico, tales como dipiridamol, ticlopidina, clopidogrel o las glicoproteínas antagonistas de los receptores IIb/IIIa.

En caso de que ocurriera una hemorragia grave, en particular hemorragia cerebral, deberá suprimirse inmediatamente toda administración simultánea de heparina. Además, si tal hemorragia se presentara antes de la administración del segundo bolo de reteplasa, éste no deberá inyectarse. Sin embargo, en general, debido a la vida media relativamente corta de reteplasa, no es necesario reemplazar los factores de coagulación. La mayoría de los pacientes que presentan hemorragia pueden controlarse mediante la interrupción del tratamiento trombolítico y anticoagulante, sustitución de volumen y presión manual aplicada al vaso insuficiente. Debe considerarse el tratamiento con protamina si se ha administrado heparina dentro de las 4 horas desde la instauración de la hemorragia. En los pacientes que no responden a estas medidas conservadoras, puede estar indicado el uso acertado de productos para transfusión. Las transfusiones de crioprecipitados, fibrinógeno, plaquetas y plasma fresco congelado deben considerarse realizando valoraciones clínicas y de laboratorio después de cada administración. Un nivel diana de 1 g/l de fibrinógeno es deseable con crioprecipitado o infusión de fibrinógeno.

Actualmente, existen datos insuficientes sobre reteplasa en pacientes con presión diastólica > 100 mmHg previa al tratamiento trombolítico.

Arritmias

La trombolisis coronaria puede tener como consecuencia arritmias asociadas a la reperfusión. Se aconseja tener disponible una terapia antiarrítmica para la bradicardia y/o la excitación ventricular (p.e. taquicardia ventricular o fibrilación) a la hora de administrar reteplasa.

Administración repetida

Como en el presente no hay datos clínicos disponibles sobre la administración repetida de reteplasa, esta no se aconseja. Sin embargo, no se ha observado formación de anticuerpos frente a la molécula de reteplasa. En caso de producirse una reacción anafiláctica, deberá interrumpirse inmediatamente la inyección e instaurarse la terapia adecuada.

No se han realizado estudios de interacción. Los análisis retrospectivos de ensayos clínicos no revelaron interacciones clínicamente relevantes con los medicamentos utilizados simultáneamente con reteplasa en pacientes con infarto agudo de miocardio. La heparina, los antagonistas de la vitamina K y los medicamentos que alteran la función plaquetaria (como el ácido acetilsalicílico, el dipiridamol y abciximab) pueden aumentar el riesgo de hemorragia si se administran antes, durante o después de la terapia con reteplasa.

Debe prestarse atención a este efecto, especialmente durante períodos en los que el fibrinógeno plasmático esté bajo (hasta unos 2 días después del tratamiento fibrinolítico del IAM).

Para información sobre incompatibilidades del producto ver sección 6.2.

Embarazo

No existen datos suficientes sobre la utilización de reteplasa en mujeres embarazadas. Los únicos datos relevantes disponibles en animales son de estudios realizados en conejos, que demostraron sangrado vaginal asociado con abortos (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial en embarazadas.

Salvo en situaciones de peligro de vida para la paciente, Rapilysin no debe utilizarse en mujeres embarazadas.

Lactancia

Se desconoce si reteplasa es excretado con la leche materna. Debe desecharse la leche materna de las primeras 24 horas después del tratamiento trombolítico.

No procede.

Resumen del perfil de seguridad

La reacción adversa atribuible al tratamiento con reteplasa, de forma más frecuente, es la hemorragia, predominantemente en el lugar de inyección. También pueden ocurrir reacciones locales en el lugar de inyección.

Como con otros agentes trombolíticos, se han observado de forma frecuente isquemia/angina recurrentes, hipotensión e insuficiencia cardica/edema pulmonar como secuelas del infarto de miocardio y/o de la administración de trombolíticos.

Hemorragia

La reacción farmacológica adversa más frecuente atribuible al tratamiento con reteplasa es la hemorragia.

Los casos de sangrado intracraneal, algunos de los cuales con desenlace mortal, son especialmente importantes.

Una presión arterial sistólica superior a 160 mmHg antes de trombolisis con reteplasa se asoció a un mayor riesgo de hemorragia cerebral. El riesgo de hemorragia cerebral o hemorragia cerebral mortal aumenta con la edad. Raramente fueron necesarias transfusiones sanguíneas. No son infrecuentes los casos notificados de muerte y discapacidad permanente en pacientes que han experimentado accidentes cerebrovasculares (incluyendo hemorragia intracraneal) y otros episodios graves de sangrado.

Tabla de reacciones adversas

En la siguiente tabla se muestra la frecuencia de las reacciones adversas notificadas. Las frecuencias se definen como muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raras (≥ 1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000) y no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

1.                Las pruebas disponibles sobre reteplasa no indican un origen autoinmune de estas reacciones de hipersensibilidad.

2.                Pueden contribuir a ello o ser condiciones subyacentes los acontecimientos cerebrovasculares hemorrágicos o isquémicos..

3.                Al igual que con otros agentes trombolíticos, se han notificado las siguientes reacciones cardiovasculares como secuelas del infarto de miocardio y/o de la administración de trombolíticos.

Estos acontecimientos pueden ser potencialmente mortales y conducir a la muerte.

4. Este acontecimiento se ha notificado para la clase terapéutica de agentes trombolíticos.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

En caso de sobredosificación, se podría esperar un posible descenso del fibrinógeno y de otros componentes de la coagulación sanguínea, (p.ej., el factor de coagulación V), con el consiguiente riesgo de hemorragia.

Para más información ver la sección 4.4, sección hemorragia.

Grupo fármaco-terapéutico: agente antitrombótico, código ATC: B01AD07

Mecanismo de acción

Reteplasa es un activador del plasminógeno recombinante que cataliza la disociación del plasminógeno endógeno para generar plasmina. Esta plasminogenólisis ocurre principalmente en presencia de fibrina. A su vez, la plasmina degrada la fibrina que es el componente principal de la matriz del trombo, ejerciendo de este modo su acción trombolítica.

Reteplasa (10 + 10 U) reduce los niveles plasmáticos de fibrinógeno en un 60 - 80 % dependiendo de la dosis. El nivel de fibrinógeno se normaliza en un plazo de 2 días. Al igual que con otros activadores del plasminógeno, se produce entonces un fenómeno de rebote durante el cual los niveles de fibrinógeno alcanzan un máximo en 9 días, permaneciendo elevados durante un período de hasta 18 días.

Las reducciones de los niveles plasmáticos del plasminógeno y de la 2-antiplasmina se normalizan en un plazo de 1 a 3 días. Los factores de coagulación V, VIII, la 2-macroglobulina y el inhibidor de la C1 estearasa son sólo ligeramente reducidos, normalizándose en un plazo de 1 a 2 días. La actividad del inhibidor del activador del plasminógeno 1 (PAI-1) puede reducirse a alrededor de cero, pero se normaliza rápidamente en el plazo de 2 horas, mostrando un fenómeno de rebote. Los niveles del fragmento 1 de activación de la protrombina y de los complejos trombina-antitrombina III aumentan durante la trombolisis, lo que indica una producción de trombina cuya relevancia clínica es desconocida.

Eficacia clínica y seguridad

Un gran ensayo comparativo de mortalidad (INJECT) realizado en aproximadamente 6000 pacientes mostró que reteplasa redujo la incidencia de insuficiencia cardiaca (criterio de eficacia secundaria) de forma significativa y fue al menos igual de efectivo en términos de reducción de mortalidad (criterio de eficacia primario) cuando se compara a la estreptokinasa. En dos ensayos clínicos dirigidos principalmente a valorar la permeabilidad (RAPID I y II) reteplasa en la arteria coronaria se asoció con tasas de permeabilidad rápidas y más elevadas (criterio de eficacia primario) así como con una incidencia más baja de insuficiencia cardiaca (criterio de eficacia secundario) que con alteplasa (pauta de dosificación de 3 horas y acelerados). Un ensayo clínico realizado en 15.000 pacientes aproximadamente, comparando reteplasa con la pauta de dosis acelerada de alteplasa (GUSTO III) (2:1 randomización reteplasa:alteplasa) no mostró resultados estadísticamente diferentes para el objetivo primario que era la tasa de mortalidad a los 30 días (reteplasa: 7,47 %, alteplasa: 7, 23 %, p= 0,61) ni para el objetivo combinado de tasa de mortalidad a los 30 días y de accidente cerebrovascular discapacitante no fatal (reteplasa: 7, 89 %, alteplasa: 7,88 %, p= 0,99). La proporción total de accidentes cerebrovasculares fue de 1,64 % en el grupo de reteplasa y de 1,79 % en el grupo de alteplasa. En el grupo de reteplasa, el 49,4 % de estos accidentes cerebrovasculares fueron fatales y el 27,1 % fueron discapacitantes. En el grupo de alteplasa, el 33,0 % fueron fatales y el 39,8 % fueron discapacitantes.

Eliminación

Tras la inyección del bolo intravenoso de 10 + 10 U a pacientes con infarto agudo de miocardio, el antígeno de reteplasa es distribuido en el plasma con una vida media dominante (t1/2) de 18 ± 5 min., produciéndose su eliminación con una vida media (t1/2) terminal de 5,5 horas ± 12,5 min. con una velocidad de aclaramiento de 121 ± 25 ml/min. El aclaramiento de la actividad de reteplasa del plasma tiene lugar con una tasa de 283 ± 101 ml/min., resultando en una vida media dominante (t1/2) de 14,6 ± 6,7 min. y una vida media terminal (t1/2) de 1,6 horas ± 39 min. Con las técnicas inmunológicas sólo se detectaron en la orina pequeñas cantidades de reteplasa. Todavía no se dispone de datos exactos de las vías principales de eliminación de reteplasa en humanos y se desconocen las consecuencias de la insuficiencia renal o hepática. Los estudios en ratas indican que el hígado y los riñones son los principales órganos de captación activa y degradación lisosómica.

Estudios adicionales efectuados con muestras de plasma humano in vitro sugieren que la formación de complejos con el desactivador C1, 2-antiplasmina y 2-antitripsina contribuye a la inactivación de reteplasa en el plasma. La contribución relativa de los inhibidores de reteplasa disminuye de la forma siguiente: inactivador C1 > 2-antiplasmina > 2-antitripsina.

La vida media de reteplasa aumentó en pacientes con IAM comparado con los voluntarios sanos. No puede excluirse un aumento adicional de la vida media de actividad en pacientes con infarto de miocardio y función renal gravemente alterada, pero no se dispone de datos clínicos sobre la farmacocinética de reteplasa en estos pacientes. Los datos en animales demuestran que, en casos de grave alteración de la función renal, con un aumento pronunciado de la creatinina sérica y de la urea sérica, es de esperar un aumento en la vida media de reteplasa. Una leve alteración de la función renal no afectó de forma significativa las propiedades farmacocinéticas de reteplasa.

Estudios de toxicidad aguda fueron realizados en ratas, conejos y monos. Se realizaron estudios de toxicidad subaguda en ratas, perros y monos. El síntoma agudo principal después de dosis altas únicas de reteplasa en ratas y en conejos consistió en apatía pasajera poco después de la inyección. En monos cinomolgus el efecto sedante comprendió un rango que iba desde ligera apatía hasta la inconsciencia, a causa de un descenso tensional reversible relacionado con la dosis. Hubo un aumento de la hemorragia local en el lugar de inyección.

Los estudios de toxicidad subaguda no revelaron efectos adversos inesperados. En perros, dosis repetidas del péptido humano reteplasa condujeron a reacciones inmunológico-alérgicas. La toxicidad genética de reteplasa fue excluida por una serie completa de pruebas realizadas in vitro e in vivo a diferentes niveles genéticos.

Se han llevado a cabo estudios de toxicidad en la función reproductora en ratas (un estudio de fertilidad, y otro de embriotoxicidad y fetotoxicidad incluyendo una fase de partos), y en conejos (un estudio de embriotoxicidad y fetotoxicidad, sólo de búsqueda de dosis). En ratas, una especie insensible a los efectos farmacológicos de reteplasa, no hubo efectos adversos en la fertilidad, desarrollo embriofetal, parto y de la descendencia. En conejos, se observaron sangrado vaginal y abortos posiblemente asociados a la prolongación de la hemostasis, pero no se detectaron anormalidades fetales. No se ha llevado a cabo con reteplasa ningún estudio de toxicidad pre y postnatal.

Polvo:

Ácido tranexámico

fosfato dipotásico

ácido fosfórico

sacarosa

Polisorbato 80

Disolvente:

Agua para preparaciones inyectables

Este medicamento no debe ser mezclado con heparina y/o ácido acetilsalicílico.

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos.

Heparina y Rapilysin combinados en solución son incompatibles. Pueden existir también otras incompatibilidades. No se debe añadir ninguna otra medicación a la solución inyectable.

Periodo de validez en el envase:

3 años.

Producto reconstituido:

Una vez preparada la disolución con agua para inyectables y conservada entre 2º y 30ºC, se ha demostrado que la estabilidad física y química es de 8 horas.

Desde el punto de vista microbiológico, el producto debe ser utilizado inmediatamente. Si no se usa de forma inmediata, el tiempo de almacenamiento hasta su uso y las condiciones antes de su empleo serán responsabilidad del usuario.

No conservar a temperatura superior a 25 ºC.

Mantener el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.

Para consultar las condiciones de conservación después de la reconstitución del medicamento, ver sección 6.3

Cada envase contiene:

2 viales de vidrio incoloro (tipo I) con cierre de goma (butilo) y cápsula flip-off de aluminio,

conteniendo 0,56 mg de polvo.

2 jeringas de vidrio precargadas (borosilicato, tipo I) para un solo uso, con tope de émbolo de bromobutilo y protector de goma de bromobutilo, con 10 ml de disolvente

2 cánulas para la reconstitución

2 agujas 19 G 1

Se han notificado casos de incompatibilidad entre algunas jeringas precargadas de vidrio (incluyendo Rapilysin) y ciertas agujas sin conector. Por tanto, se debe verificar la compatibilidad de la jeringa de vidrio y el acceso intravenoso antes de su utilización. En caso de que se produzca incompatibilidad entre ambas, se puede usar un adaptador que se retirará junto con la jeringa de vidrio inmediatamente después de la administración.

Utilizar técnicas asépticas durante toda la operación.

1. Retirar el capuchón protector del vial de Rapilysin 10 U y limpiar el tapón de goma con un algodón con alcohol.

2. Abrir el envase que contiene la cánula de reconstitución y retirar ambos capuchones protectores de la misma.

3. Insertar la cánula a través del tapón de goma y hacia el interior del vial de Rapilysin 10 U.

4. 4-Retirar la jeringa de 10 ml del envase. Quitar el capuchón de la punta de la jeringa. Conectar la jeringa a la cánula de reconstitución y transferir los 10 ml del disolvente al interior del vial Rapilysin 10 U.

5. Con la cánula de reconstitución y la jeringa aún conectados con el vial, hacer girar éste cuidadosamente para disolver el polvo de Rapilysin 10 U. NO AGITAR.

6. El preparado reconstituido resultante es una solución clara e incolora. Si la solución no es clara e incolora deberá desecharse.

7. Aspirar 10 ml de solución de Rapilysin 10 U hacia el interior de la jeringa. Un pequeño resto de la solución podrá permanecer en el vial, ya que éste contiene un exceso de líquido.

8. Desconectar la jeringa de la cánula de reconstitución. La solución está ahora lista para su administración intravenosa.

9. La solución reconstituida se debe usar inmediatamente. Es necesario realizar una inspección visual después de la reconstitución. Solamente deben inyectarse soluciones claras e incoloras. Si la solución no es clara e incolora debe desecharse

10. A través de la vía reservada a Rapilysin, no debe administrarse ninguna otra medicación, ni al mismo tiempo, ni antes, ni después de la inyección de Rapilysin. Esto es aplicable a todos los productos incluyendo heparina y ácido acetilsalicílico, que deben administrarse antes y tras la administración de reteplasa para reducir el riesgo de re-trombosis.

11. En aquellos pacientes en los que tenga que usarse la misma vía, ésta (incluyendo catéteres en Y) debe limpiarse, antes y después de la inyección de Rapilysin con una solución de cloruro sódico al 0,9 % o dextrosa al 5 % (ver sección 4.2 Posología y forma de administración).

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con las normativas locales.

Actavis Group PTC ehf.

Dalshraun 1

220 Hafnarfjörður

Islandia

EU/1/96/018/001

Fecha de la primera autorización: 29 de agosto de 1996

Fecha de la última revalidación: 29 de agosto de 2006

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/