REGKIRONA 60 MG/ML CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION   

Cada vial contiene 960 mg de regdanvimab*.

Cada ml de concentrado contiene 60 mg de regdanvimab.

*Regdanvimab es un anticuerpo monoclonal de tipo IgG1 humano recombinante producido mediante tecnología de ADN recombinante en una línea celular de mamífero (ovario de hámster chino).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Concentrado para solución para perfusión (concentrado estéril).

Solución de transparente a opalescente, de incolora a amarillo pálido, con pH 5,7-6,3 y osmolalidad de 250-300 mOsmol/kg.

Regdanvimab está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) que no necesitan oxigenoterapia suplementaria y con riesgo aumentado de empeoramiento grave de la COVID-19 (ver sección 5.1).

Hipersensibilidad al (a los) principio(s) activo(s) o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Trazabilidad

Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.

Hipersensibilidad, incluidas reacciones relacionadas con la perfusión y reacciones anafilácticas

Se han observado reacciones de hipersensibilidad, incluidas reacciones relacionadas con la perfusión y reacciones anafilácticas, durante y después de la administración de regdanvimab (ver sección 4.8).

Debe monitorizarse clínicamente a los pacientes durante la administración y se les debe observar durante al menos 1 hora tras la finalización de la perfusión.

Entre los signos y síntomas de las reacciones relacionadas con la perfusión se pueden incluir fiebre, dificultad para respirar, disminución de la saturación de oxígeno, escalofríos, fatiga, arritmia (p. ej., fibrilación auricular, taquicardia, bradicardia, palpitación), dolor o molestias en el pecho, debilidad, alteración del estado mental, náuseas, cefalea, broncoespasmo, hipotensión, hipertensión, angioedema, irritación de garganta, erupción incluida urticaria, prurito, mialgia, reacciones vasovagales (p. ej., presíncope, síncope), mareo y diaforesis.

Si aparece una reacción relacionada con la perfusión, se debe considerar disminuir la velocidad de perfusión o interrumpirla y se deben administrar los medicamentos y/o el tratamiento de apoyo adecuados.

Resistencia a los antivirales

Los ensayos clínicos con regdanvimab se realizaron en sujetos que estaban predominantemente infectados con el virus de tipo salvaje y la variante Alpha (origen del Reino Unido / linaje B.1.1.7). Los datos de eficacia clínica de regdanvimab contra algunas variantes del SARS-CoV-2 circulantes con in vitro sensibilidad disminuida son actualmente limitados (ver sección 5.1).

Interacciones farmacocinéticas

No se han realizado estudios de interacciones con regdanvimab.

Regdanvimab es un anticuerpo monoclonal que no se excreta a través de los riñones ni se metaboliza mediante las enzimas del citocromo P450; por consiguiente, no se considera probable que se produzcan interacciones con medicamentos concomitantes que se excretan a través de los riñones o que son sustratos, inductores o inhibidores de las enzimas del citocromo P450.

Interacciones farmacodinámicas

No se han realizado estudios de interacciones.

Embarazo

No se han realizado estudios de reproducción y desarrollo con regdanvimab.

No se han realizado estudios no clínicos de toxicidad reproductiva con regdanvimab (ver sección 5.3). En los estudios de reactividad tisular cruzada (TCR) realizados con regdanvimab en tejidos de neonatos y fetos humanos, no se ha detectado unión clínicamente significativa en el tejido fetal. Es sabido que los anticuerpos inmunoglobulina G1 (IgG1) humanos pueden atravesar la barrera placentaria; por lo tanto, el regdanvimab puede ser transferido de la madre al feto durante el desarrollo. Se desconoce si el potencial de transferencia del regdanvimab tiene beneficios para el tratamiento o supone un riesgo para el feto.

Regdanvimab debe usarse durante el embarazo solo si el beneficio esperado para la madre justifica el riesgo potencial para el feto.

Lactancia

Se desconoce si regdanvimab se excreta en la leche materna o se absorbe sistémicamente después de la ingestión. Se puede considerar la administración de regdanvimab durante la lactancia cuando esté clínicamente indicado.

Fertilidad

No se han realizado estudios de fertilidad.

La influencia de Regkirona sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

Resumen del perfil de seguridad

Un total de 906 sujetos se han expuesto a regdanvimab en ensayos clínicos realizados tanto con sujetos sanos como con pacientes no hospitalizados. La seguridad de regdanvimab se basa en la exposición de los pacientes ambulatorios (no hospitalizados) con COVID-19.

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas notificadas para regdanvimab a partir de la experiencia de los ensayos clínicos realizados con sujetos sanos y pacientes con COVID-19 leve o moderada, así como las reacciones adversas notificadas de la experiencia poscomercialización, se recogen en la Tabla 2 según su clasificación por órganos y sistemas y su frecuencia. Las frecuencias se definen de la siguiente manera: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100); raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Tabla 2:              Tabla de reacciones adversas

1               Entre las reacciones relacionadas con la perfusión (IRR) se incluyen la hipersensibilidad y la anafilaxia. En "Reacciones relacionadas con la perfusión" se describen los síntomas notificados como IRR. Se identificó la anafilaxia a partir de la experiencia poscomercialización.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Reacciones relacionadas con la perfusión

Se notificaron reacciones relacionadas con la perfusión inmediatas en el 0,6 % de los pacientes tratados con regdanvimab y en el 1,2 % de los pacientes tratados con placebo. En los pacientes tratados con regdanvimab, los acontecimientos notificados de fiebre, prurito, hipertensión y disnea fueron leves, con 2 casos de fiebre moderados y un caso de hipertensión grave; la palpitación, el presíncope y la urticaria fueron moderados. Todos los pacientes del grupo de tratamiento con regdanvimab se recuperaron de estos acontecimientos.

En la experiencia poscomercialización, se notificó un caso de anafilaxia durante la perfusión de regdanvimab con síntomas de disnea, molestia en el pecho y tos.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

En ensayos clínicos se han administrado dosis únicas de hasta 8 000 mg sin toxicidad limitante de

dosis. El tratamiento de la sobredosis debe consistir en las medidas de apoyo generales, incluidas la

monitorización de las constantes vitales y la supervisión del estado clínico del paciente. No hay ningún antídoto específico para la sobredosis con regdanvimab.

Grupo farmacoterapéutico: antivirales de uso sistémico, código ATC: no se ha asignado aún

Mecanismo de acción

Regdanvimab es un anticuerpo monoclonal de tipo IgG1 humano recombinante que se fija al dominio de unión del receptor (RBD) de la proteína de las espículas del SARS-CoV-2 y, por consiguiente, bloquea su introducción en la célula y la infección por SARS-CoV-2.

Actividad antiviral

La actividad neutralizante in vitro del regdanvimab frente al SARS-CoV-2

(BetaCoV/Korea/KCDC03/2020) se evaluó mediante una prueba de neutralización por reducción de placas (PRNT) en células VeroE6. Regdanvimab neutralizaba esta variedad del SARS-CoV-2 con un valor de IC50 de 9,70 ng/ml y un valor de IC90 de 25,09 ng/ml.

La prueba de neutralización por reducción de placas (PRNT) con variantes del virus SARS-CoV-2 auténtico indica que regdanvimab conservó su actividad frente a las variantes Alfa (B.1.1.7. originaria, de Reino Unido), Zeta (P.2, originaria de Brasil), Iota (B.1.526, originaria de Nueva York) y Eta (B.1.525, originaria de Nigeria). Se observó una actividad neutralizadora reducida frente a las variantes Gamma (P.1, originaria de Brasil), Beta (B.1.351, originaria de Sudáfrica), Epsilon (B.1.427 y B.1.429, originarias de California), Kappa (B.1.617.1, originaria de la India) y Delta (B.1.617.2, originaria de la India) (Tabla 3). Los datos de microneutralización de variantes del SARS-CoV-2 auténtico indican que regdanvimab conserva su actividad frente a la variante Alfa y tiene una actividad reducida frente a las variantes Beta y Gamma (Tabla 3).

Tabla 3:              Datos de neutralización de SARS-CoV-2 auténtico y de pseudovirus para

regdanvimab

a              Para las variantes con más de una sustitución relevante, solo se enumeran las que tienen un mayor

impacto sobre la actividad

b              Sin cambios: Proporción de reducción de la susceptibilidad < 5

c              No todas las cepas aisladas del linaje de Nueva York albergan sustitución de E484K (en febrero de 2021)

d              El estudio se realizó mediante la prueba de neutralización por reducción de placas

e               El estudio se realizó mediante ensayos de microneutralización

f              Las sustituciones clave de las variantes globales se han analizado en un ensayo con pseudovirus

Resistencia a antivirales

En pases de virus in vitro de SARS-CoV-2 auténticos en células VeroE6 en presencia/ausencia de regdanvimab, se identificó una sustitución de aminoácido S494P situada en el RBD de la proteína de la espícula. Los resultados de ensayos con pseudovirus con Q493K, Q493R, S494L y S494P demostraron un valor de IC50superior a 500 ng/ml.

Eficacia clínica

Una fase 3 del estudio CT-P59 3.2 fue un ensayo clínico aleatorizado, con doble enmascaramiento y controlado con placebo en el que se estudió regdanvimab para el tratamiento de pacientes adultos no vacunados con COVID-19 leve o moderada. Este ensayo tuvo lugar en varios países, incluidos países de la Unión Europea (79,5 %) y de Asia (0,9 %) y Estados Unidos (7,6 %). En este estudio se incluyeron pacientes adultos que no estaban hospitalizados y presentaban, como mínimo, uno o varios síntomas de COVID-19 durante ≤ 7 días, con una saturación de oxígeno > 94 % en aire ambiente y que no necesitaban oxigenoterapia suplementaria; se inscribió a estos pacientes a partir del 18 de enero de 2021, y se analizaron las variables de la eficacia con los datos recabados hasta la fecha de corte de los datos del 21 de mayo de 2021. El tratamiento se inició después de obtener un resultado positivo en la prueba de determinación de infección vírica por SARS-CoV-2.

Un total de 1315 pacientes fueron aleatorizados en una relación 1:1 para recibir una única perfusión de regdanvimab en dosis de 40 mg/kg (N = 656) o placebo (N = 659) durante 60 minutos.

La variable primaria fue la proporción de pacientes con síntomas clínicos que necesitaron hospitalización u oxigenoterapia o que fallecieron debido a la infección por SARS-CoV-2 hasta el día 28. Esto se analizó en todos los pacientes asignados aleatoriamente a recibir el fármaco del estudio que tenían un riesgo aumentado de desarrollar COVID-19 grave y/o de necesitar hospitalización (definido como tener al menos uno de los siguientes factores de riesgo para COVID-19 grave: tener > 50 años; IMC > 30 kg/m2; enfermedades cardiovasculares, incluida la hipertensión; enfermedad respiratoria crónica, incluido el asma; diabetes mellitus tipo 1 y 2; enfermedad renal crónica, incluidas aquellas que requieren diálisis; enfermedad hepática crónica e inmunosupresión, según la valoración del investigador.

Entre todos los pacientes aleatorizados, un 66,9 % de pacientes presentaban un riesgo aumentado de empeoramiento grave de la COVID-19 y/u hospitalización (tal y como se ha definido anteriormente). Entre los pacientes con riesgo aumentado de empeoramiento grave de la COVID-19 y/u hospitalización, la mediana de edad al inicio del estudio era de 54 años (intervalo: 18 a 87 años); el 19,4 % de los pacientes tenían 65 años o más y el 4,0 % de los pacientes tenían 75 años o más; el 53,6 % de los pacientes eran hombres; el 88,6 % eran de raza blanca, el 19,9 % eran de raza hispana o latina, el 0,8 % eran de raza asiática y el 0,8 % eran de raza negra o afroamericana. La mediana del tiempo hasta la aparición de los primeros síntomas fue de 4 días y la mediana de carga viral al inicio del estudio era de 5,8 log10 copias/ml en el grupo de tratamiento con regdanvimab y de 5,9 log10 copias/ml en el grupo de placebo. El 47 % y el 52,4 % de los pacientes presentaban COVID- 19 leve y moderada respectivamente. Los factores de riesgo más comunes eran la edad avanzada (más de 50 años) (66,1 %), enfermedades cardiovasculares, incluida la hipertensión, (50,3 %) y la obesidad (IMC >30 kg/m2) (47,2 %).

Proporción de pacientes con síntomas clínicos que requirieron hospitalización, oxigenoterapia o fallecieron debido a la infección por SARS-CoV-2 antes del día 28

Tabla 4:              Resultado de la variable primaria en el estudio CT-P59 3.2 (Fase 3)

Nota: Se incluye el síntoma clínico que requiere hospitalización u oxigenoterapia o que provoca el fallecimiento debido a la infección por SARS-CoV-2 antes del día 28. El criterio de hospitalización es ≥ 24 horas de cuidados intensivos. Los criterios de oxigenoterapia son al menos 24 horas de tratamiento con oxígeno suplementario y un valor de SpO2 medido con aire ambiente antes de la administración de oxígeno suplementario ≤ 94 %.

a              Se presentan la diferencia estimada entre las proporciones de dos grupos de tratamiento mediante la ponderación de CMH (Cochran-Mantel-Haenszel) y el intervalo de confianza (IC) estratificado del 95 % de Newcombe con ponderación de CMH. Se estratificó el análisis por edad (≥ 60 años o < 60 años), enfermedades concomitantes al inicio del estudio (sí o no) y región (Estados Unidos,Unión Europea u otra).

b              Se presenta el valor de p de la prueba de CMH con estratificación. La prueba de CMH está estratificada por edad (≥ 60 años o < 60 años), enfermedades concomitantes al inicio del estudio (sí o no) y región (Estados Unidos, Unión Europea u otra).

Además, un total de 3 pacientes fallecieron (1 paciente tratado con regdanvimab y 2 con placebo) debido al empeoramiento de la COVID-19.

Tiempo hasta la recuperación clínica hasta el día 14

El tiempo hasta la recuperación clínica se definió como el tiempo hasta que los síntomas con puntuación "moderada" o "grave" al inicio del estudio presentan una puntuación "leve" o "ausente", y los síntomas con puntuación "leve" o "ausente" al inicio del estudio presentan una puntuación de "ausente" tras la administración del fármaco del estudio. Los síntomas con puntuación "ausente" al inicio del estudio debían mantenerse con la misma puntuación durante al menos 48 horas. Para los síntomas ausentes al inicio del estudio pero que alcanzaron una intensidad "grave", "moderada" o "leve" durante el estudio, la recuperación clínica se consideró el cambio a una puntuación "ausente" durante al menos 48 horas. Para los síntomas no registrados en el inicio del estudio, la recuperación clínica se consideró una puntuación "ausente" durante al menos 48 horas. Los síntomas evaluados fueron sentirse afiebrado, tos, falta de aliento o dificultad para respirar, garganta irritada, dolor en el cuerpo o muscular, fatiga y cefalea.

La mediana de tiempo hasta la recuperación clínica (al menos 48 horas) en todos los pacientes aleatorizados que presentan un riesgo aumentado de empeoramiento grave de la COVID-19 y/o de hospitalización (tal y como se ha definido anteriormente) fue significativamente más corta para los pacientes tratados con regdanvimab que para los pacientes tratados con placebo (mediana de 9,27 días frente a no calculada). Puesto que menos del 50 % de los pacientes del grupo de placebo alcanzaron la recuperación clínica hasta el día 14, no fue posible calcular la mediana de tiempo hasta la recuperación clínica hasta el día 14. No obstante, puede considerarse que los pacientes del grupo tratado con regdanvimab presentaron un tiempo más corto hasta la recuperación clínica de al menos 4,73 días en comparación con el grupo de placebo, asumiendo que la mediana de tiempo hasta la recuperación clínica de los pacientes tratados con placebo fuera un mínimo de 14 días. La diferencia en tiempo hasta la recuperación clínica entre los grupos de tratamiento fue estadísticamente significativa (p < 0,0001 [prueba del orden logarítmico estratificada]; índice de recuperación clínica [IC del 95 %] = 1,58 [1,31, 1,90]).

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con Regkirona en el tratamiento de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) en uno o más grupos de la población pediátrica (ver secciones 4.2 y 5.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

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Absorción y distribución

Después de administrar la pauta posológica recomendada (una dosis única de 40 mg/kg) a los pacientes con COVID-19, la media (% del CV) del nivel de Cmáx fue de 1017 µg/ml (27 %).

El volumen de distribución en estado estacionario (Veq) aparente de la media (% del CV) después de la administración intravenosa de regdanvimab 40 mg/kg fue de 83ml/kg (26%) en pacientes con COVID-19.

Eliminación

Se espera que regdanvimab se degrade en pequeños péptidos y aminoácidos mediante vías catabólicas de la misma forma que la IgG endógena. No se han observado diferencias importantes relacionadas con la edad o el peso en el aclaramiento o el volumen de distribución en los pacientes con COVID-19.

En los estudios realizados en pacientes con COVID-19, la media (± DECV%) del aclaramiento de la dosis de regdanvimab de 40 mg/kg fue de 0,20ml/h/kg (24%).

En el caso de los pacientes con COVID-19, la media (CV%) de la semivida terminal de la dosis de 40 mg/kg de regdanvimab fue de 17 días (37%).

Linealidad

De acuerdo con el análisis farmacocinético en sujetos sanos, el regdanvimab fue aproximadamente proporcional a la dosis en términos de exposición máxima y sistémica (Cmáx, AUC0-última y AUC0-∞) en el rango de dosis de 10 mg/kg a 80 mg/kg.

Otras poblaciones especiales

Personas de edad avanzada

Según los análisis farmacocinéticos de subgrupos, no se observaron diferencias en la farmacocinética de regdanvimab entre los pacientes de edad avanzada y los pacientes más jóvenes.

Pacientes pediátricos

No se ha evaluado la farmacocinética de regdanvimab en pacientes pediátricos.

Insuficiencia hepática y renal

No se ha evaluado la farmacocinética de regdanvimab en pacientes con deterioro hepático y/o renal. Regdanvimab no se elimina intacto por la orina, por lo que no se espera que el deterioro renal afecte a la exposición de regdanvimab.

Los datos de los estudios preclínicos no mostraron riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de reactividad cruzada en tejidos y toxicidad a dosis repetidas.

En un estudio de toxicidad con dosis repetidas de 3 semanas de duración con macacos cangrejeros, se observaron descensos transitorios de moderados a pronunciados en el nivel de neutrófilos y cambios en los parámetros de hematología en un 20 % de los animales a una dosis que representa unas 9 veces la exposición clínica en humanos.

En los estudios de TCR de regdanvimab realizados en tejidos humanos adultos, de neonatos y de macaco, se observaron coloraciones positivas específicas en las células de la capa aracnoidea de las meninges en tejidos cerebrales y/o de la médula espinal. Estos resultados no se han relacionado con  los síntomas neurológicos ni con los resultados de histopatología del estudio de toxicidad, lo que  indica que es menos probable que los resultados de los estudios de TCR tengan relevancia clínica.

No se han realizado estudios de carcinogenicidad, genotoxicidad ni toxicidad reproductiva con regdanvimab.

L-histidina

Monoclorhidrato de L-histidina monohidrato Polisorbato 80

Monoclorhidrato de L-arginina

Agua para preparaciones inyectables

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros, excepto con los mencionados en la sección 6.6.

Viales sin abrir

15 meses

Solución diluida para perfusión

Se ha demostrado estabilidad química y física durante 72 horas a 2-8 °C o durante 4 horas a ≤ 30 °C después de la dilución en una solución para perfusión de cloruro sódico de 9 mg/ml (0,9 %).

Desde el punto de vista microbiológico, la solución para perfusión preparada debe utilizarse inmediatamente. Si no se usa inmediatamente, los tiempos de almacenamiento en uso y las condiciones anteriores al uso son responsabilidad del usuario y, normalmente, no deberían ser superiores a 24 horas a 2-8 °C, a menos que la dilución haya tenido lugar en condiciones asépticas controladas y validadas.

Conservar en nevera (entre 2 °C y 8 °C).

No congelar. Conservar el medicamento en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.

Para las condiciones de conservación tras la dilución del medicamento, ver sección 6.3.

Vial de vidrio de tipo I con tapón de clorobutilo.

Envase con 1 vial.

Preparación

Un profesional sanitario cualificado preparará Regkirona solución para perfusión utilizando técnicas  asépticas:

• Retirar los viales de Regkirona de la nevera y dejar a temperatura ambiente (sin exceder de 30 °C) durante 20 minutos, aproximadamente, antes de su preparación. No exponer a fuentes de calor directas. No agitar los viales.
•                                                              Regkirona es una solución para perfusión de transparente a opalescente, de incolora a amarillo pálido. Inspeccionar visualmente los viales de Regkirona para detectar partículas y alteraciones del color antes de la dilución. Si se observan, se desecharán los viales y se utilizarán viales nuevos para la preparación.
•                                                              Calcular el volumen total de administración de Regkirona (ver sección 4.2).
•                                                              Diluir Regkirona en una bolsa con solución de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9 %) para perfusión.

El volumen total de medicamento y de cloruro sódico debe ser de 250 ml.

• En una bolsa con cloruro sódico de 250 ml, extraer y desechar el volumen necesario (equivalente al volumen calculado de Regkirona) de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9 %) de la bolsa para perfusión.

• Extraer el volumen calculado de Regkirona de los viales con una jeringa estéril.
• Transferir Regkirona a la bolsa para perfusión.

•                                           Invertir suavemente la bolsa para perfusión intravenosa con la mano aproximadamente 10 veces para que se mezcle. No agitar.

Administración

Regkirona solución para perfusión será administrada por un profesional sanitario cualificado.

•                                                              Reunir los materiales recomendados para la perfusión: equipo de perfusión intravenosa con filtro en línea (se recomienda un filtro de PES [polietersulfona] con un tamaño de poro de 1,2 μm o menos).
•                                                              Conectar el equipo de perfusión a la bolsa para perfusión intravenosa.
•                                                              Cebar el equipo de perfusión.
•                                                              Administrar la perfusión intravenosa con una bomba de perfusión durante 60 minutos.
•                                                              La solución para perfusión preparada no debe administrarse de manera simultánea con otro

medicamento.

Eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Celltrion Healthcare Hungary Kft.

1062 Budapest

Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony Hungría

EU/1/21/1597/001

Fecha de la primera autorización: 12 de noviembre de 2021

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea

de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.