Cada comprimido contiene 1 mg de repaglinida.

Cada comprimido contiene 2 mg de repaglinida.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Comprimido.

Repaglinida Combix 1 mg: comprimidos de color amarillo, redondos, biconvexos, con un diámetro de 6 mm aproximadamente, y con ranura en una de las caras.

Los comprimidos se pueden dividir en mitades iguales.

Repaglinida Combix 2 mg: comprimidos de color melocotón, redondos, biconvexos, con un diámetro de 6 mm aproximadamente y con ranura en una de las caras.

Los comprimidos se pueden dividir en mitades iguales.

Repaglinida está indicada en pacientes con diabetes mellitus tipo 2  cuya hiperglucemia no puede seguir siendo controlada satisfactoriamente por medio de dieta, reducción de peso y ejercicio. Repaglinida también está indicada, en combinación con metformina, en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 que no se controlan satisfactoriamente con metformina sola.

El tratamiento debe iniciarse como un complemento de la dieta y ejercicio para disminuir la glucosa en sangre relacionada con las comidas.

• Hipersensibilidad al principio activo  o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1
• Diabetes mellitus tipo 1, péptido C negativo
• Cetoacidosis diabética, con o sin coma
• Trastornos graves de la función hepática
• Uso concomitante de gemfibrocilo (ver sección 4.5)

General

Repaglinida sólo debe recetarse si continúa siendo difícil controlar el nivel de glucosa en sangre y permanecen los síntomas diabéticos a pesar de los intentos de control con dieta , ejercicio físico y reducción de peso.

Hipoglucemia

Repaglinida, al igual que otros secretagogos de insulina, es capaz de producir hipoglucemia.

Combinación con secretagogos de insulina

En muchos pacientes, el efecto reductor de la glucosa de los medicamentos hipoglucemiantes orales disminuye con el tiempo. Esto puede ser debido a una progresión de la gravedad de la diabetes o bien a una reducción de la respuesta al producto. Este fenómeno se conoce como fallo secundario, para distinguirlo del fallo primario, en el que el medicamento no es eficaz en un paciente cuando se administra por primera vez. Deben evaluarse el ajuste de la dosis y el seguimiento de una dieta y ejercicio antes de clasificar a un paciente como fallo secundario.

Repaglinida actúa a través de una zona de unión distinta con una acción corta sobre las células ß. El uso de repaglinida en caso de fallo secundario a secretagogos de insulina no se ha investigado en ensayos clínicos. No se han llevado a cabo ensayos que investiguen la combinación con otros secretagogos de insulina.

Combinación de insulina con Hagedorn protamina Neutra (NPH) o tiazolidindionas

Se han realizado ensayos clínicos de terapia combinada con insulina NPH o tiazolidindionas. Sin embargo, aún no se ha establecido la relación beneficio riesgo cuando se compara con otras terapias combinadas.

Combinación con metformina

La combinación del tratamiento con metformina va asociada con un aumento del riesgo de hipoglucemia.

Si un paciente estabilizado con cualquier medicamento hipoglucemiante oral se expone a una situación de estrés, p.ej. fiebre, trauma, infección o intervención quirúrgica, puede perderse el control glucémico. En tales ocasiones puede resultar necesario suprimir la toma de repaglinida y administrar provisionalmente insulina.

Síndrome coronario agudo

El uso de repaglinida puede estar asociado con un aumento en la incidencia de síndrome coronario agudo (por ej. infarto de miocardio), ver secciones 4.8 y 5.1.

Uso concomitante

Repaglinida debe usarse con precaución o no debe utilizarse en pacientes que están tomando medicamentos que afectan al metabolismo de la repaglinida (ver sección 4.5). Si es necesario el uso concomitante, debe realizarse una cuidadosa monitorización de la glucemia y una estrecha monitorización clínica.

Se sabe que ciertos medicamentos influyen sobre el metabolismo de la repaglinida. Por lo tanto, el médico debe tener en cuenta las posibles interacciones:

Los datos in vitro indican que repaglinida se metaboliza principalmente por CYP2C8, pero también por CYP3A4. Los datos clínicos en voluntarios sanos apoyan a CYP2C8 como el enzima más importante que participa en el metabolismo de repaglinida, con CYP3A4 jugando un papel menor, pero la contribución relativa de CYP3A4 puede aumentar si CYP2C8 está inhibido. En consecuencia, el metabolismo y con ello el aclaramiento de repaglinida puede estar alterado por sustancias que influyen en los enzimas citocromo P450, vía inhibición o inducción. Debe tenerse especial cuidado cuando ambos inhibidores de CYP2C8 y 3A4 se coadministran simultáneamente con repaglinida.

En base a los datos obtenidos in vitro, parece que repaglinida es sustrato de la captación hepática activa (proteína transportadora de aniones orgánicos OATP1B1). Las sustancias inhibidoras de OATP1B1 podrían asimismo aumentar las concentraciones plasmáticas de repaglinida, tal y como se ha observado con ciclosporina (ver más abajo).

Las siguientes sustancias pueden potenciar y/o prolongar el efecto hipoglucemiante de repaglinida: gemfibrozilo, claritromicina, itraconazol, ketoconazol, trimetoprim, ciclosporina, deferasirox, clopidogrel, otros medicamentos antidiabéticos, inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO), agentes ß-bloqueantes no selectivos, inhibidores-(ECA) enzima convertidora de angiotensina, salicilatos, antiinflamatorios no esteroideos (AINES), octeotrida, alcohol y esteroides anabolizantes.

En un estudio de interacción con voluntarios sanos:

La administración conjunta de clopidogrel (300 mg de dosis de carga, un inhibidor de CYP2C8, aumentó 5,1 veces la exposición a repaglinida (AUC 0-8) y la administración continuada (75 mg de dosis diaria) aumentó 3,9 veces la exposición a repaglinida (AUC 0-8). Se observó una pequeña disminución significativa en los valores de glucosa en sangre.

La coadministración de gemfibrozilo (600 mg dos veces al día), un inhibidor de CYP2C8 y repaglinida (una dosis única de 0,25 mg) incrementó 8,1 veces el área bajo la curva (AUC) de repaglinida y 2,4 veces la Cmax en voluntarios sanos. La vida media se prolongó desde 1,3 a 3,7 horas, dando lugar a un posible aumento y una prolongación del efecto hipoglucemiante de repaglinida, y la concentración de repaglinida en plasma a las 7 horas aumentó 28,6 veces. El uso concomitante de gemfibrozilo y repaglinida está contraindicado (ver sección 4.3).

La coadministración de trimetoprim (160 mg dos veces al día), un inhibidor moderado de CYP2C8, y repaglinida (una dosis única de 0,25 mg), aumentó el valor AUC de repaglinida, Cmax y t1/2 (1,6 veces, 1,4 veces y 1,2 veces, respectivamente), sin efectos sobre los niveles de glucemia estadísticamente significativos. Esta falta de efecto farmacodinámico se observó con una dosis sub-terapéutica de repaglinida. Debido a que el perfil de seguridad de esta combinación todavía no se ha establecido con dosis mayores que 0,25 mg para repaglinida y 320 mg para trimetoprim, el uso concomitante de trimetoprim con repaglinida se debe evitar. Si es necesario el uso concomitante, se debe realizar una cuidadosa monitorización de la glucemia y una estrecha monitorización clínica (ver sección 4.4).

Rifampicina, un potente inductor de CYP3A4, pero también de CYP2C8, actúa tanto de inductor como de inhibidor del metabolismo de repaglinida. Siete días de pre-tratamiento con rifampicina (600 mg), seguido por la co-administración de repaglinida (una dosis única de 4 mg) al séptimo día dio lugar a un valor AUC 50% inferior (efecto combinado de inducción e inhibición). Cuando repaglinida se administra 24 horas después de la última dosis de rifampicina, se observó un valor AUC de repaglinida con un 80% de reducción (efecto de inducción, solamente).

El uso concomitante de rifampicina y repaglinida puede por lo tanto, necesitar el ajuste de la dosis de repaglinida, en base a una cuidadosa monitorización de las concentraciones de glucosa en sangre, tanto al iniciarse el tratamiento con rifampicina (inhibición aguda), con la dosificación siguiente (mezcla de inhibición e inducción), así como con la retirada (solamente inducción) y hasta aproximadamente dos semanas después de retirar la rifampicina, cuando el efecto inductor de rifampicina ya no está presente. No se puede excluir que otros inductores, por ej. fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, hierba de San Juan, puedan tener un efecto similar.

Se ha estudiado el efecto de ketoconazol, un prototipo de inhibidores potentes y competitivos de CYP3A4, sobre la farmacocinética de repaglinida en sujetos sanos. La coadministración de 200 mg de ketoconazol aumentó la repaglinida (área bajo la curva: AUC y Cmax) 1,2 veces, con perfiles de concentración de glucosa en sangre alteradas en menos del 8% cuando se administró de forma concomitante (una dosis única de 4 mg de repaglinida).

La coadministración de 100 mg de itraconazol, un inhibidor de CYP3A4, también ha sido evaluada en volutarios sanos y aumentó el valor AUC 1,4 veces. No se ha observado cambio significativo sobre el nivel de glucosa en voluntarios sanos. En un estudio de interacción en voluntarios sanos, la coadministración de 250 mg de claritromicina, por un potente mecanismo de inhibición de CYP3A4, aumentó ligeramente (AUC) de repaglinida en 1,4 veces, y Cmax en 1,7 veces, y aumentó el incremento medio en el AUC de insulina en suero en 1,5 veces, y la concentración máxima en 1,6 veces. No está claro el mecanismo exacto de esta interacción.

En un ensayo realizado en voluntarios sanos, la administración concomitante de repaglinida (en una única dosis única de 0,25 mg) y de ciclosporina (dosis repetidas de 100 mg), aumentó el AUC y la Cmax de repaglinida en unas 2,5 y 1,8 veces, respectivamente. Como esta interacción no se ha comprobado con dosis mayores de 0,25 mg de repaglinida, se debe evitar el uso concomitante de ciclosporina con repaglinida. Si la combinación parece necesaria, se debe realizar una cuidadosa monitorización tanto clínica como de los niveles de glucosa (ver sección 4.4).

En un ensayo de interacción realizado con voluntarios sanos, la coadministración de deferasirox (30 mg/kg/día, 4 días), un inhibidor moderado de CYP2C8 y CYP3A4, y repaglinida (una única dosis, 0,5 mg) dio como resultado un aumento de la exposición sistémica a repaglinida (AUC) de 2,3 veces el control (90% IC [2,03-2,63]), un aumento de la Cmax de 1,6 veces (90% IC [1,42-1,84]), y una pequeña reducción significativa en los valores de glucosa en sangre. Como no se ha establecido la interacción con dosis de repaglinida superiores a 0,5 mg, se debe evitar el uso concomitante de deferasirox con repaglinida. Si la combinación es necesaria, se debe realizar un exhaustivo control clínico y de la glucosa en sangre (ver sección 4.4).

Los medicamentos ß-bloqueantes pueden enmascarar los síntomas de hipoglucemia.

La coadministración de cimetidina, nifedipino, estrógenos o simvastatina con repaglinida, todos ellos sustratos de CYP3A4, no alteró significativamente los parámetros farmacocinéticos de repaglinida.

Repaglinida no tuvo ningún efecto clínico significativo sobre las propiedades farmacocinéticas de digoxina, teofilina o warfarina en el estado de equilibrio cuando se administró a voluntarios sanos. Por tanto, no es necesario ajustar la dosis de estos compuestos cuando se coadministran con repaglinida.

Las siguientes sustancias pueden reducir el efecto hipoglucemiante de repaglinida: anticonceptivos orales, rifampicina, barbitúricos, carbamazepina, tiazidas, corticosteroides, danazol, hormonas tiroideas y simpaticomiméticos.

Cuando estos medicamentos se administran o se retiran a un paciente que está recibiendo repaglinida, se debe vigilar estrechamente al paciente para observar posibles cambios en el control glucémico.

Cuando se utiliza repaglinida junto con otros medicamentos que se excretan principalmente por la bilis, como repaglinida, debe considerarse cualquier interacción potencial.

No se han realizado ensayos de interacción en niños y adolescentes.

No hay estudios de repaglinida en mujeres embarazadas. Debe evitarse el uso de repaglinida durante el embarazo.

No se han realizado ensayos en mujeres durante el periodo de lactancia. Debe evitarse el uso de repaglinida durante la lactancia.

Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3.)

Repaglinida no tiene un efecto directo sobre la capacidad para conducir o utilizar máquinas pero pude causar hipoglucemias.

Se debe informar a los pacientes que tomen precauciones para evitar hipoglucemias mientras conducen. Esto es especialmente importante en aquellos pacientes cuya percepción de los síntomas de aviso de hipoglucemia es escasa o inexistente o que tienen frecuentes episodios de hipoglucemia.

En estas circunstancias debe evaluarse la conveniencia de conducir.

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia son los cambios en el nivel de glucosa, es decir, la hipoglucemia. La frecuencia de estas reacciones depende de factores individuales, tales como hábitos en la dieta, dosis, ejercicio y estrés.

Tabla de reacciones adversas

Basándose en la experiencia con repaglinida y con otros medicamentos hipoglucemiantes se han observado las siguientes reacciones adversas. Las frecuencias se definen como: frecuentes (=1/100; <1/10); poco frecuentes (=1/1.000; <1/100); raras (=1/10.000; =1/1.000); muy raras (< 1/10.000); no conocida (la frecuencia no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

* ver sección abajo Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

Reacciones alérgicas

Hipersensibilidad generalizada (p. ej. reacción anafiláctica) o reacciones inmunológicas como vasculitis.

Trastornos de la refractación

Los cambios en los niveles de glucosa en sangre pueden producir trastornos visuales transitorios, especialmente al principio del tratamiento.

Estos trastornos se han observado solo en muy pocos casos después de iniciarse el tratamiento con repaglinida. Estos casos no dieron lugar a suprimir el tratamiento con repaglinida en los ensayos clínicos.

Función hepática anormal, aumento de las enzimas hepáticas

En casos aislados, se ha notificado un aumento de las enzimas hepáticas durante el tratamiento con repaglinida. La mayor parte de los casos fueron leves y transitorios, y muy pocos pacientes suprimieron el tratamiento debido al aumento en las enzimas hepáticas. En casos muy raros se ha notificado disfunción hepática grave.

Hipersensibilidad

Pueden presentarse reacciones de hipersensibilidad cutánea como eritema, picor, erupción cutáneas y urticaria. No hay razones para sospechar una sensibilización por reacción cruzada con sulfonilureas debido a la diferencia en la estructura química.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es.

Repaglinida se administró con un aumento semanal de dosis de 4-20 mg cuatro veces al día, durante un período de 6 semanas. No se presentaron problemas de seguridad. En este estudio se evitó la hipoglucemia gracias a un aumento de la ingestión de calorías, una sobredosis relativa puede producir un efecto hipoglucemiante exagerado con el desarrollo de síntomas de hipoglucemia (mareo, sudor, temblores, cefaleas, etc.). Si se presentan estos síntomas, deberán tomarse las medidas adecuadas para corregir la hipoglucemia (hidratos de carbono por vía oral). Los casos más graves de hipoglucemia con convulsiones, pérdida de consciencia o coma deben tratarse con glucosa intravenosa.

Grupo farmacoterapéutico: Fármacos usados en la diabetes, otros fármacos hipoglucemiantes, excluyendo las insulinas. Código ATC: A10B X02.

Repaglinida es un secretagogo oral de acción corta. Repaglinida reduce inmediatamente el nivel de glucosa en sangre, estimulando la secreción de insulina del páncreas, un efecto que depende de la función de las células ß de los islotes pancreáticos.

Repaglinida cierra los canales potásicos ATP-dependientes de la membrana de las células ß, vía una proteína diana diferente de la de otros secretagogos. Esto despolariza las células ß, produciendo una apertura de los canales de calcio. El consiguiente aumento del flujo de calcio estimula la secreción de insulina de las células ß.

En los pacientes con diabetes tipo 2, la respuesta insulinotrópica a una comida apareció dentro de los 30 minutos después de tomar una dosis oral de repaglinida. Esto da lugar a un efecto hipoglucemiante durante toda la comida. El aumento del nivel de insulina no permaneció después de la comida. Los niveles plasmáticos de repaglinida disminuyeron rápidamente y se observaron bajas concentraciones plasmáticas en pacientes diabéticos tipo 2 a las 4 horas siguientes a la administración.

En pacientes con diabetes tipo 2 se demostró una reducción dosis-dependiente de la glucosa en sangre al recibir dosis de 0,5 a 4 mg de repaglinida.

Los resultados procedentes de ensayos clínicos han indicado que la dosificación óptima de repaglinida se consigue en relación con las comidas principales (dosificación preprandial).

Las dosis se toman generalmente en los 15 minutos previos a la comida, pero puede variarse desde inmediatamente antes de la comida hasta 30 minutos antes de la comida.

Un estudio epidemiológico sugirió un aumento del riesgo de síndrome coronario agudo en pacientes tratados con repaglinida cuando se comparó con pacientes tratados con sulfonilureas (ver secciones 4.4 y 4.8).

Repaglinida se absorbe rápidamente desde el tracto gastrointestinal, produciéndose un aumento rápido de la concentración plasmática del medicamento. El pico plasmático se produce una hora después de la administración. Después de alcanzar el nivel máximo, la concentración plasmática disminuye rápidamente.

La farmacocinética de repaglinida está caracterizada por una biodisponibilidad absoluta media de un 63% (CV 11%).

No se observaron diferencia clínicamente relevantes en la farmacocinética de repaglinida, cuando ésta se administró 0, 15 o 30 minutos antes de una comida o en ayunas.

En los ensayos clínicos se ha detectado una elevada variabilidad interindividual (60%) en las concentraciones plasmáticas de repaglinida. La variabilidad intraindividual es de baja a moderada (35%), y como repaglinida debe ajustarse con relación a la respuesta clínica, la eficacia no está afectada por la variabilidad interindividual.

La farmacocinética de repaglinida está caracterizada por un bajo volumen de distribución, 30 L (consecuente con la distribución en el fluido intracelular) y está altamente ligada a las proteínas plasmáticas de los seres humanos (superior a un 98%).

Repaglinida se elimina rápidamente de la sangre en 4 – 6 horas. La vida media de eliminación en plasma es aproximadamente de una hora.

Repaglinida se metaboliza casi totalmente y no se ha identificado ningún metabolito con efecto hipoglucemiante clínicamente relevante.

Los metabolitos de repaglinida se excretan principalmente por medio de la bilis. Una pequeña fracción (inferior a un 8%) de la dosis administrada aparece en orina, principalmente como metabolitos. Menos de un 1% de repaglinida se recupera en heces.

Grupos especiales de pacientes

La exposición a repaglinida está aumentada en pacientes con insuficiencia hepática y en pacientes diabéticos tipo 2 de edad avanzada. El valor AUC (SD) tras una dosis única de 2 mg (4 mg en pacientes con insuficiencia hepática), fue 31,4 ng/ml x h (28,3) en voluntarios sanos, 304,9 ng/ml x h (228,0) en pacientes con insuficiencia hepática y 117,9 ng/ml x h (83,8) en pacientes diabéticos tipo 2 de edad avanzada.

Después del tratamiento de 5 días con repaglinida (2 mg x 3/día) en pacientes con trastorno grave de la función renal (aclaramiento de creatinina: 20-39 ml/min), los resultados mostraron un aumento significativo de la exposición (AUC) y de la vida media (t1/2), siendo estos valores el doble en comparación con sujetos con función renal normal.

Población pediátrica

No se dispone de datos.

Los datos de los ensayos no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de seguridad farmacológica, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad y potencial carcinogénico.

Se ha visto que repaglinida no es teratogénica en estudios en animales. Se observó embriotoxicidad, desarrollo anormal de miembros en fetos y recién nacidos en ratas hembras expuestas a dosis elevadas en el último período del embarazo y durante la lactancia. Se detectó repaglinida en la leche de animales experimentales.

Celulosa microcristalina (E460i)

Hidrógeno fosfato de calcio

Almidón de maíz sin gluten

Poliacrilina de potasio

Povidona K30

Glicerol 99,5% (E422)

Estearato de magnesio (E470b)

Poloxamer 188

Meglumina

Óxido de hierro amarillo (E172) (sólo los comprimidos de 1 mg)

Óxido de hierro rojo (E172) (sólo los comprimidos de 2 mg)

No procede.

Blísteres: 4 años

Frascos de HDPE: 1 año

No requiere condiciones especiales de conservación.

Blísteres de OPA/Aluminio/PVC/Aluminio.

Tamaños de envase: 30, 90, 120 y 270 comprimidos.

Frascos de HDPE con tapas de LDPE con silicagel.

Tamaños de envase: 90 y 270 comprimidos.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

Ninguna especial.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Laboratorios Combix, S.L.U.

C/ Badajoz 2, Edificio 2

28223 Pozuelo de Alarcón, Madrid

España

Repaglinida Combix 1 mg comprimidos EFG: 74.091

Repaglinida Combix 2 mg comprimidos EFG: 74.092

Mayo 2011

12/2016