SOGROYA 10 MG/1,5 ML SOLUCION INYECTABLE EN PLUMA PRECARGADA   

Sogroya 5 mg/1,5 ml solución inyectable en pluma precargada

Un ml de solución contiene 3,3 mg de somapacitán*

Cada pluma precargada contiene 5 mg de somapacitán en 1,5 ml de solución

Sogroya 1O mg/1,5 ml solución inyectable en pluma precargada

Un ml de solución contiene 6,7 mg de somapacitán*

Cada pluma precargada contiene 10 mg de somapacitán en 1,5 ml de solución

Sogroya 15 mg/1,5 ml solución inyectable en pluma precargada

Un ml de solución contiene 10 mg de somapacitán*

Cada pluma precargada contiene 15 mg de somapacitán en 1,5 ml de solución

*Se produce mediante tecnología de ADN recombinante en Escherichia coli seguido de la unión de una fracción de unión a la albúmina.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Solución inyectable (inyectable).

Transparente o ligeramente opalescente, líquido incoloro o ligeramente amarillo y libre de partículas visibles.

Sogroya está indicado como sustitución de la honnona del crecimiento endógena (GH, por sus siglas en inglés) en niños a partir de 3 años de edad y adolescentes con retraso del crecimiento debido a la deficiencia de la hormona de crecimiento [GHD (por sus siglas en inglés) en pediatría)] y en adultos con deficiencia de la hormona del crecimiento (GHD en adultos)).

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

No se debe utilizar somapacitán cuando exista evidencia de actividad de un tumor. Los tumores intracraneales deben estar inactivos y se debe completar el tratamiento antitumoral antes de iniciar el tratamiento con somapacitán. Se debe interrumpir el tratamiento si hay pruebas de crecimiento tumoral, ver sección 4.4.

No se debe utilizar somapacitán para estimular el crecimiento longitudinal en niños con epífisis cerrada, ver sección 4.2.

Los pacientes con enfermedad crítica aguda que presenten complicaciones tras una cirugía a corazón abierto, abdominal, traumatismo accidental múltiple, insuficiencia respiratoria aguda o enfermedades similares, no deben ser tratados con somapacitán (en cuanto a los pacientes sometidos a tratamiento de sustitución, ver sección 4.4).

Trazabilidad

Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.

Insuficiencia adrenocortical

El inicio del tratamiento con la hormona del crecimiento puede p-1 y una reducción de las concentraciones de cortisol sérico. En pacientes tratados con la hormona del crecimiento se puede desenmascarar un hipoadrenalismo central (secundario) previamente no diagnosticado y que precise tratamiento sustitutivo con glucocorticoides. Asimismo, los pacientes tratados con un tratamiento sustitutivo con glucocorticoides por hipoadrenalismo diagnosticado previamente pueden precisar un incremento de sus dosis de mantenimiento o de refuerzo tras el inicio del tratamiento con la hormona del crecimiento. Es necesario monitorizar a los pacientes con hipoadrenalismo conocido para reducir los niveles séricos de cortisol y/o aumentar la dosis de glucocorticoides, ver sección 4.5.

Trastorno en el metabolismo de la glucosa

El tratamiento con la hormona del crecimiento puede reducir la sensibilidad a la insulina, sobre todo en dosis más altas en pacientes vulnerables y, como consecuencia, se puede producir hiperglucemia en personas con una capacidad secretora de insulina inadecuada. Como resultado, durante el tratamiento con la hormona del crecimiento se puede desenmascarar una intolerancia a la glucosa o una diabetes mellitus no diagnosticadas previamente. Por tanto, se deben monitorizar periódicamente los niveles de glucosa en todos los pacientes tratados con la hormona del crecimiento, sobre todo en aquellos con factores de riesgo de diabetes mellitus, como obesidad o antecedentes familiares de diabetes mellitus. Se debe monitorizar estrechamente a los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 o 2 preexistente o intolerancia a la glucosa durante el tratamiento con la hormona del crecimiento. Puede que se necesite ajustar las dosis de medicamentos antihiperglucémicos cuando estos pacientes inicien el tratamiento con la hormona del crecimiento.

Neoplasias

No hay evidencia de un mayor riesgo de nuevos cánceres primarios en pacientes tratados con la hormona del crecimiento.

No se ha asociado el tratamiento con la hormona del crecimiento a un aumento del índice de recidivas en pacientes en remisión completa de neoplasias malignas o que han sido tratados de tumores benignos.

Se debe realizar un estrecho seguimiento de los pacientes que han conseguido una remisión completa de una neoplasia maligna o que han sido tratados de tumores benignos, por si se produjese una recidiva tras comenzar con el tratamiento de la hormona del crecimiento. Se debe interrumpir el tratamiento con la hormona del crecimiento si se desarrolla o reaparece un tumor maligno o benigno. Se ha observado un ligero aumento general en las segundas neoplasias en los supervivientes con cáncer infantil tratados con la hormona del crecimiento, siendo los más frecuentes los tumores intracraneales. El factor de riesgo principal para las neoplasias secundarias parece ser la exposición previa a la radiación.

Hipertensión intracraneal benigna

Se recomienda realizar una fundoscopia en casos de cefalea intensa o recurrente, síntomas visuales, náuseas y/o vómitos para descartar un papiledema. Si se confirma un papiledema, se debe considerar un diagnóstico de hipertensión intracraneal benigna y, si es necesario, retirar el tratamiento con la hormona del crecimiento. Actualmente, no hay evidencia suficiente para orientar la toma de decisiones clínicas que debe adoptarse en pacientes con hipertensión intracraneal resuelta. Si se reinicia el tratamiento con la hormona del crecimiento, es necesario una estrecha vigilancia de síntomas de hipertensión intracraneal.

Función tiroidea

La hormona del crecimiento incrementa la conversión extratiroidea de T4 en T3 y puede, por ello, desenmascarar un hipotiroidismo incipiente. Puesto que el hipotiroidismo interfiere con la respuesta al tratamiento con la hormona del crecimiento, los pacientes deben comprobar regularmente su función tiroidea y, cuando esté indicado, recibir un tratamiento sustitutivo con hormona tiroidea, ver secciones 4.5 y 4.8.

Uso con estrógenos orales

Los estrógenos orales influencian la respuesta de IGF-I a la hormona del crecimiento, incluido somapacitán.

Pacientes mujeres en tratamiento con cualquier forma de estrógenos orales (terapia hormonal o anticonceptivos) deben considerar cambiar la forma de administración del estrógeno (ej. transdérmica, productos hormonales vaginales) o usar otro método anticonceptivo. Si una mujer en tratamiento con estrógenos orales inicia el tratamiento con somapacitán, puede requerir dosis más altas al inicio y un periodo de ajuste de la dosis más prolongado (ver sección 4.2).

Si una mujer en tratamiento con somapacitán inicia un tratamiento con estrógenos orales, es posible que necesite aumentar la dosis de somapacitán para mantener los niveles séricos de IGF-I dentro del rango normal adecuado para la edad. Por el contrario, si una mujer tratada con somapacitán suspende el tratamiento con estrógenos orales, es posible que pueda necesitar reducir la dosis de somapacitán para evitar el exceso de somapacitán y/o reacciones adversas, ver secciones 4.2 y 4.5.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Cuando se administra somapacitán en la misma zona durante un periodo de tiempo prolongado, se pueden producir cambios locales en el tejido subcutáneo como lipohipertrofia, lipoatrofia y lipodistrofia adquirida. Se debe rotar la zona de inyección para minimizar el riesgo, ver secciones 4.2 y 4.8.

Anticuerpos

No se observaron anticuerpos a somapacitán en pacientes adultos con GHD. Pocos pacientes pediátricos con GHD resultaron positivos para el test de anticuerpos de unión a somapacitán. Ninguno de estos anticuerpos eran neutralizantes y no se observó impacto en los efectos clínicos. Se debe comprobar la presencia de anticuerpos anti-somapacitán en pacientes con una falta de respuesta al tratamiento.

Enfermedad aguda grave

Se ha evaluado el efecto de la hormona del crecimiento en la recuperación en dos ensayos controlados con placebo en 522 pacientes adultos en estado crítico que sufrieron complicaciones posteriores a cirugía a corazón abierto, cirugía abdominal, traumatismo accidental múltiple o insuficiencia respiratoria aguda. La mortalidad fue superior en los pacientes tratados con 5,3 u 8 mg de la hormona del crecimiento diaria en comparación con los pacientes que recibieron placebo, 42% frente a 19%. De acuerdo con esta información, este tipo de pacientes no debería ser tratado con somapacitán. Dado que no existe información disponible sobre la seguridad del tratamiento sustitutivo con la hormona del crecimiento en pacientes en estado crítico, se deben considerar los beneficios del tratamiento continuado en esta situación frente a los riesgos potenciales.

La deficiencia de la hormona del crecimiento en adultos es una enfermedad crónica y necesita de un tratamiento, sin embargo, la experiencia es todavía limitada en pacientes mayores de 60 años y en pacientes con más de cinco años en tratamiento para la deficiencia de la hormona del crecimiento en adultos.

Pancreatitis

Se han reportado pocos casos de pancreatitis durante el tratamiento con otros medicamentos de hormona de crecimiento. Por tanto, se debe tener en cuenta en pacientes tratados con somapacitán que presenten un dolor abdominal sin explicación.

Sodio

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis; esto es, esencialmente “exento de sodio”.

Medicamentos metabolizados por el citocromo P450

Los datos de un estudio de interacción realizado en adultos con deficiencia de la hormona del crecimiento sugieren que la administración de la hormona del crecimiento puede aumentar el aclaramiento de compuestos que son metabolizados por las isoenzimas del citocromo P450. Puede aumentar especialmente el aclaramiento de los compuestos metabolizados por el citocromo P450 (p. ej. esteroides sexuales, corticosteroides, anticonvulsivos y ciclosporinas) dando lugar a unos niveles plasmáticos más bajos de estos compuestos. Se desconoce la relevancia clínica de este hallazgo.

Glucocorticoides

La hormona del crecimiento disminuye la conversión de cortisona a cortisol y puede desenmascarar un hipoadrenalismo central no descubierto previamente o hacer que las dosis bajas de sustitución de glucocorticoides sean ineficaces, ver sección 4.4.

Estrógenos orales

En mujeres en tratamiento con estrógenos orales, puede ser necesaria una dosis mayor de somapacitán para alcanzar el objetivo del tratamiento, ver secciones 4.2 y 4.4.

Medicamentos antihiperglucémicos

El tratamiento antihiperglucémico que incluye insulina puede necesitar un ajuste de dosis en caso de administración conjunta con somapacitán, ya que somapacitán puede reducir la sensibilidad a la insulina, ver secciones 4.4 y 4.8.

Otros

Los efectos metabólicos de somapacitán también pueden verse influidos por un tratamiento simultáneo con otras hormonas, como testosterona y las hormonas tiroideas, ver sección 4.4.

Embarazo

No hay datos relativos al uso de somapacitán en mujeres embarazadas.

Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción, ver sección 5.3. No se recomienda utilizar Sogroya durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos.

Lactancia

Se desconoce si somapacitán/metabolitos se excretan en la leche materna.

Los datos farmacodinámicos/toxicológicos disponibles en animales muestran que somapacitán se excreta en la leche, ver sección 5.3.

No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/bebés lactantes.

Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o el tratamiento con Sogroya tras considerar el beneficio de la lactancia para el bebé y el beneficio del tratamiento para la mujer.

Fertilidad

No hay experiencia clínica con el uso de somapacitán y su posible efecto sobre la fertilidad.

No se han observado reacciones adversas en la fertilidad de las ratas macho y hembra, ver sección 5.3.

La influencia de Sogroya sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas al medicamento (ADRs, por sus siglas en inglés) notificadas con mayor frecuencia son [en orden decreciente (GHD en pediatría, GHD en adultos)] cefalea (12%, 12%), dolor en extremidades (9%, NA), hipotiroidismo (5%, 2%), reacciones en la zona de inyección (5%, 1%)

edema periférico (3%, 4%), artralgia (2%, 7%), hiperglucemia (2%, 1%), fatiga (2%, 6%) e

insuficiencia adrenocortical (1,5%; 3%). Tabla de reacciones adversas

Las ADRs enumeradas en la Tabla 2 están basadas en los datos de seguridad de un ensayo pivotal fase 3 en activo (52 semanas) en pacientes pediátricos con GHD (edad inicial: 2,5 a 11 años) y reacciones adversas del tratamiento con somapacitán. Se han calculado las frecuencias de las ADRs en base a las frecuencias en el ensayo pivotal en fase 3.

Las reacciones adversas citadas en la Tabla 3 se basan en los datos de seguridad recopilados de tres ensayos completados de fase 3 en pacientes adultos con GHD (edad inicial: 19 a 77 años).

Las ADRs están enumeradas según la clasificación por órganos y sistemas de MedDRA y las categorías de frecuencia se definen del siguiente modo: Muy frecuentes (>1/10); frecuentes (>1/100 a <1/10); poco frecuentes (>1/1000 a <1/100); raras (>1/10000 a <1/1000); muy raras (<1/10000).

Tabla 2: Reacciones adversas del ensayo clínico fase 3 en pacientes pediátricos con GHD

*En general, estas reacciones adversas no fueron graves, tuvieron una intensidad leve o moderada y fueron transitorias.

#Las reacciones en la zona de inyección incluían edema en la zona de inyección (1,5%), dolor en la zona de inyección (1,5%) hematoma en la zona de inyección (1,5%) e inflamación en la zona de inyección (0,8%).

**Principalmente dolor leve en la pierna

Tabla 3: Reacciones adversas de tres ensayos clínicos fase 3 completados en pacientes adultos con GHD

*En general, estas reacciones adversas no fueron graves, tuvieron una intensidad leve o moderada y fueron transitorias.

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

Edema periférico

El edema periférico se observó con frecuencia (3% en la población pediátrica con GHD y 4% en adultos con GHD). Los pacientes con deficiencia de la hormona del crecimiento se caracterizan por un déficit del volumen extracelular. Este déficit se corrige cuando se inicia el tratamiento con la hormona del crecimiento. Puede aparecer retención de fluidos con edema periférico. Los síntomas son normalmente transitorios, dependientes de la dosis y pueden requerir una reducción transitoria de la dosis.

Insuficiencia adrenocortical

Se observó insuficiencia adrenocortical con frecuencia (1,5% en la población pediátrica con GHD y 3% en adultos con GHD), ver sección 4.4.

Población pediátrica

La seguridad de somapacitán se ha establecido en niños y adolescentes a partir de 3 años de edad con retraso en el crecimiento debido a GHD. No se ha establecido el perfil de seguridad de somapacitán en pacientes con GHD con menos de 3 años de edad.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

Hay una limitada experiencia clínica con sobredosis de somapacitán.

En base a la experiencia con el tratamiento diario con hormona de crecimiento, puede darse una sobredosis de corta duración inicialmente con niveles bajos de glucosa en sangre y posteriormente niveles altos de glucosa en sangre. Esta disminución de los niveles de glucosa se ha detectado bioquímicamente, pero sin haber signos clínicos de hipoglucemia.

Una sobredosis a largo plazo puede derivar en signos y síntomas propios de efectos conocidos del exceso de hormona de crecimiento humana.

Grupo farmacoterapéutico: Hormonas hipotalámicas e hipofisarias y sus análogos, somatropina y agonistas de somatropina, código ATC:H01AC07.

Mecanismo de acción

Somapacitán es un derivado de la hormona del crecimiento recombinante de acción prolongada. Consta de 191 aminoácidos similares a la hormona del crecimiento humana endógena con una única sustitución en la cadena principal de aminoácido (Ll O1C) seguido de la unión de una fracción de unión a la albúmina. La fracción de unión a la albúmina (cadena lateral) consta de una fracción de ácido graso y un espaciador hidrófilo unido a la posición 101 de la proteína.

El mecanismo de acción de somapacitán tiene lugar directamente a través del receptor de GH y/o indirectamente a través del IGF-1 producido en los tejidos de todo el cuerpo, pero predominantemente por el hígado.

Cuando se trata la deficiencia de la hormona del crecimiento con somapacitán, se logra una normalización de la composición corporal (es decir, una disminución de la masa de grasa corporal, un aumento de la masa magra corporal) y una acción metabólica.

Somapacitán aumenta el crecimiento esquelético en pacientes pediátricos con GHD como resultado de los efectos en las placas de crecimiento (epífisis) de los huesos, ver sección 5.3.

Efectos farmacodinámicos

IGF-I

IGF-1 es el biomarcador universalmente aceptado para la eficacia en GHD.

Se induce una respuesta de IGF-1 de una forma dependiente de la dosis seguida de la administración de somapacitán.

Tras 1-2 dosis semanales se alcanza un patrón de estado estacionario en la respuesta de IGF-1. Los niveles de IGF-1 fluctúan durante la semana. La respuesta de IGF-1 es máxima de 2 a 4 días después. En comparación con el tratamiento de GH diario, los niveles de IGF-1 de somapacitán difieren, ver Figura 1.

En pacientes pediátricos con GHD, somapacitán produce una respuesta lineal de IGF-1 a la dosis, con un cambio de 0,02 mg/kg de media , que resulta en un cambio de 0,32 en la puntuación de la desviación estándar (SDS) de IGF-1.

Figura 1: Perfiles de IGF-1 derivados de modelos durante el estado estacionario de somapacitán

y somatropina (basado en datos de GHD en adultos)

Eficacia clínica y seguridad

GHD en pediatría

REAL 4 (fase 3)

Se evaluó la eficacia y seguridad de somapacitán administrado una vez a la semana en un ensayo de fase 3 (REAL 4) de 52 semanas de duración, aleatorizado, multicétrico, abierto, con control activo por grupos paralelos en 200 pacientes pediátricos con GHD que no habían recibido tratamiento previo.

Los pacientes fueron aleatorizados en 0,16 mg/kg de somapacitán una vez a la semana (N=132) o 0,034 mg/kg/día de somatropina una vez al día (N=68).

Al inicio, los 200 pacientes tenían una media de edad de 6,4 años (rango: de 2,5 a 11 años). El 74,5% de los pacientes eran varones.

La velocidad de crecimiento anualizada en la semana 52 fue similar para somapacitán y somatropina (Tabla 4)

Table 4: Resultados de crecimiento en la semana 52 en pacientes pediátricos con GHD

De acuerdo con esto, los cambios en la semana 52 en comparación con el valor inicial con respecto a la SDS de estatura y la SDS de IGF-I también fueron similares para somapacitán y somatropina (Tabla 5).

Tabla 5: SDS de estatura y SDS de IGF-I en pacientes pediátricos con GHD-52 semanas de tratamiento

a Media observada

La inmensa mayoría de los pacientes pediátricos (96,9%) alcanzaron en el ensayo niveles medios de SDS de IGF-I dentro del rango normal (de -2 a +2) después de 52 semanas de tratamiento con una administración semanal de somapacitán (Tabla 6). Un número bajo de pacientes tuvieron un valor medio de SDS de IGF-I por encima de +2 (2,3%) y ningún paciente tuvo un valor medio de SDS de IGF-I por encima de +3.

Tabla 6: Valor medio de SDS de IGF-I tras 52 semanas de tratamiento en pacientes pediátricos con GHD con una administración semanal de somapacitán

REAL 3 (fase 2)

Un total de 59 pacientes pediátricos con deficiencia de GH que no habían recibido tratamiento previamente con hormona de crecimiento completaron un ensayo de grupos paralelos de 4 brazos durante un periodo principal de 26 semanas y una extensión de 26 semanas con somapacitán una vez a la semana con dosis de 0,04; 0,08 y 0,16 mg/kg y un grupo control con una administración diaria de somatropina de 0,034 mg/kg/día. Los pacientes continuaron en una extensión de seguridad, abierta, de 104 semanas de duración, en grupos paralelos con 0,16 mg/kg/semana de somapacitán y

0,034 mg/kg/día de somatropina. Posteriormente, todos los pacientes fueron transferidos al grupo de administración semanal de somapacitán de 0,16 mg/kg/semana en una extensión de seguridad a largo plazo de 208 semanas de duración.

El tratamiento con somapacitán semanal proporcionó beneficios continuos en el tratamiento hasta al menos la semana 208. El valor de SDS de estatura fue de -1,06 (cambio respecto al valor basal: 2,85) en 38 pacientes.

Los resultados obtenidos de estatura en la semana 208 de tratamiento en pacientes que cambiaron su tratamiento diario con somatropina a razón de 0,034 mg/kg/día por el tratamiento semanal con somapacitán a razón de 0,16 mg/kg/semana en la semana 156, indicaron que los beneficios del tratamiento diario con GH se mantienen después de realizar el cambio a tratamiento semanal con somapacitán.

La media de SDS de IGF-I se mantuvo dentro del rango normal en todos los grupos.

GHD en adultos

En un ensayo con control activo (abierto) y controlado con placebo (doble ciego) de 34 semanas de duración, se aleatorizaron 301 pacientes adultos con GHD y sin tratamiento previo (2:1:2) y 300 fueron expuestos a somapacitán una vez a la semana o placebo o a somatropina diaria durante un periodo de 34 semanas de tratamiento (fase principal del ensayo). La población de pacientes tenía una edad media de 45,1 años (rango de 23-77 años; 41 pacientes tenían 65 años o más), el 51,7% eran mujeres, y el 69,7% tenían inicio de GHD en edad adulta.

Un total de 272 pacientes adultos con GHD que completaron la fase principal de 34 semanas continuaron con una fase de extensión abierta de 53 semanas. Los pacientes con placebo cambiaron a somapacitán y los pacientes con somatropina volvieron a ser aleatorizados (1:1) a somapacitán o somatropina.

A continuación se presentan los efectos clínicos observados para las variables principales en la fase del tratamiento principal (Tabla 7) y en la fase de extensión del tratamiento (Tabla 8).

Tabla 7: Resultados a las 34 semanas

Abreviaturas: N = Número de pacientes en el conjunto de análisis completo, IC = Intervalo de confianza, DM = Diabetes mellitus. SDS de IGF-I: Desviación estándar del factor de crecimiento insulínico de tipo I.

aLos parámetros de composición corporal se basan en una exploración absorciometría de rayos X de energía dual (DXA, por sus siglas en inglés).

bEl análisis primario fue una comparación de los cambios respecto a los niveles de referencia para somapacitán y placebo en el % de grasa troncal. Se analizaron los cambios de las mediciones en el % (porcentaje) de grasa troncal desde el inicio hasta la semana 34 mediante un modelo de análisis de covarianza con tratamiento, tipo de inicio de GHD, sexo, región, DM y sexo por región por interacción con DM como factores y el valor inicial como una covariable que incorpora una técnica de imputación múltiple en la que se atribuyeron valores que faltaban en la semana 34 en base a datos del grupo placebo.

El análisis en los subgrupos post-hoc de los cambios desde el valor inicial en el porcentaje de grasa troncal (%) en comparación con el placebo en la semana 34, mostró una diferencia de tratamiento estimada (somapacitán-placebo) del 2,49% [-4,19; -0,79] en hombres, -0,80% [-2,99; 1,39] en mujeres sin tratamiento con estrógenos orales, -1,44% [-3,97; 1,09] en mujeres en tratamiento con estrógenos orales.

Tabla 8: Resultados a las 87 semanas

aLos parámetros de composición corporal se basan en una exploración DXA.

Niveles de SDS de IGF-I observados y simulados en el ensayo clínico

En la fase principal del ensayo clínico, en general se alcanzaron valores de SDS de IGF-I de 0 y superiores en el 53% de los pacientes adultos con GHD tratados con somapacitán después de un período de ajuste de la dosis de 8 semanas. Sin embargo, esta proporción fue menor en subgrupos particulares como las mujeres en tratamiento con estrógenos orales (32%) y los pacientes con inicio en la niñez (39%) (Tabla 9). Los análisis de simulación post-hoc indicaron que se espera que las proporciones de pacientes adultos con GHD que alcancen niveles de SDS de IGF-I por encima de 0 sean mayores en caso de que se permita un ajuste de la dosis de somapacitán mayor a 8 semanas. En este análisis de simulación, se asumió que la titulación de la dosis de somapacitán se toleró bien en todos los pacientes hasta que se alcanzó el rango objetivo de SDS de IGF-I o una dosis de somapacitán de 8 mg por semana.

Tabla 9: Proporción de pacientes adultos con GHD tratados con somapacitán con niveles de SDS de IGF-I superiores a 0

a El ensayo se diseñó para titular a niveles de SDS de IGF-I por encima de -0,5

Dosis de mantenimiento

La dosis de mantenimiento varía según la persona y entre hombres y mujeres. La dosis media de mantenimiento de somapacitán observada en los ensayos clínicos de fase 3 fue 2,4 mg/semana.

GHD en pediatría y adultos

Seguridad clínica

El perfil de seguridad de somapacitán fue similar al bien conocido perfil de seguridad de somatropina. No se identificaron nuevos problemas de seguridad, ver sección 4.8.

Inmunogenicidad

Se detectaron anticuerpos anti-medicamento (ADA, por sus siglas en inglés) con poca frecuencia (16/132). Ninguno de esos anticuerpos era neutralizante. No se observaron evidencias de que los ADA detectados tuvieran impacto en la farmacocinética, eficacia o seguridad. No se detectaron anticuerpos anti-medicamento en pacientes adultos.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con Sogroya en todos los grupos de la población pediátrica con deficiencia de la hormona del crecimiento (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

Somapacitán tiene propiedades farmacocinéticas compatibles con una administración de una vez a la semana. La unión reversible a la albúmina endógena retrasa la eliminación de somapacitán y, por tanto, prolonga la vida media in vivo y la duración de acción.

Se ha investigado la farmacocinética de somapacitán tras la administración subcutánea a niveles posológicos de 0,02 a 0,16 mg/kg/semana en la población pediátrica (de 2,5 a 14 años), a niveles posológicos de 0,01 a 0,32 mg/kg en adultos sanos y en dosis de hasta 0,12 mg/kg en pacientes adultos con GHD.

En general, somapacitán muestra una farmacocinética no lineal dentro del rango de niveles posológicos investigados. No obstante, en el rango de dosis clínicamente relevante de somapacitán en adultos con GHD, la farmacocinética de somapacitán es aproximadamente lineal.

En pacientes pediátricos con GHD, una dosis de somapacitán de 0,16 mg/kg/semana corresponde a una concentración media de 80,2 ng/ml y en adultos con GHD, las dosis de somapacitán en el rango clínicamente relevante corresponde a concentraciones medias de 0,1 a 36,2 ng/ml.

Absorción

En pacientes adultos y pediátricos con GHD, la mediana de la tmáx osciló entre 4 y 25,5 horas en dosis desde 0,02 mg/kg/semana hasta 0,16 mg/kg/semana.

El estado estacionario se alcanzó tras 1-2 administraciones semanales.

No se ha investigado la biodisponibilidad absoluta de somapacitán en humanos. Distribución

Somapacitán se encuentra ampliamente unido (>99%) a proteínas plasmáticas y se espera que se distribuya como la albúmina. Según los análisis farmacocinéticos de la población, el volumen de distribución estimado (V/F) fue 1,7 l en pacientes pediátricos con GHD y 14,6 l en adultos con GHD.

Eliminación

Siguiendo una pauta de dosificación de dosis única y repetida de 0,16 mg/kg/semana, la vida media terminal fue de aproximadamente 34 horas en pacientes pediátricos con GHD.

La vida media terminal se estimó con las medias geométricas que oscilaron aproximadamente entre 2 y 3 días en estado estacionario en pacientes pediátricos y adultos con GHD (dosis: 0,02 a 0,12 mg/kg).

Somapacitán estará presente en la circulación durante aproximadamente 2 semanas tras la última dosis. Se ha observado poca o ninguna acumulación (índice de acumulación medio: 1-2) de somapacitán tras dosis múltiples.

Biotransformación

Somapacitán se metaboliza en gran medida por degradación proteolítica y escisión de la secuencia que une el péptido y la albúmina.

Somapacitán se metabolizó en gran medida antes de la excreción y no se encontró somapacitán intacto ni en la orina, que era la principal vía de excreción (81%), ni en las heces, donde se encontró el 13% del material relacionado con somapacitán, lo que indica una biotransformación completa antes de la excreción.

Poblaciones especiales

Pacientes pediátricos con GHD

Según el análisis farmacocinético poblacional, el sexo, la raza o el peso corporal no tienen un efecto clínicamente significativo en la farmacocinética si se sigue la dosificación basada en peso.

Pacientes adultos con GHD

Edad

Los pacientes mayores de 60 años tienen una exposición superior (29%) que los pacientes más jóvenes con la misma dosis de somapacitán. Se describe una dosis de inicio menor para pacientes mayores de 60 años en la sección 4.2.

Sexo

Las mujeres y en particular las mujeres en tratamiento con estrógenos orales, tienen una exposición más baja (53% en mujeres en tratamiento con estrógenos orales y 30% en mujeres sin tratamiento con estrógenos orales) que los hombres con la misma dosis de somapacitán. Se describe una dosis de inicio más alta en mujeres en tratamiento con estrógenos orales en la sección 4.2.

Raza

No hubo diferencia en la exposición a somapacitán y la respuesta de IGF-I entre los pacientes japoneses y caucásicos. A pesar de haber una exposición mayor en la población asiática no japonesa en comparación con la caucásica con la misma dosis de somapacitán, las poblaciones caucásica, japonesa y asiática no japonesa necesitaron las mismas dosis para alcanzar niveles similares de IGF-I. Por lo tanto, no existe ninguna recomendación de ajuste de la dosis según la raza.

Etnia

No se investigaron los grupos étnicos (hispano o latino 4,5% [15 pacientes recibieron somapacitán]) debido al reducido tamaño de la muestra en el programa de desarrollo.

Peso corporal

A pesar de existir una mayor exposición en los pacientes con un peso corporal inferior en comparación con los sujetos con un peso corporal superior con la misma dosis de somapacitán, los pacientes necesitaron las mismas dosis para alcanzar niveles similares de IGF-I en todo el espectro de peso corporal de 35 kg a 150 kg. Por lo tanto, no existe ninguna recomendación de ajuste de la dosis según el peso corporal.

Insuficiencia renal

Una dosis de somapacitán de 0,08 mg/kg en estado estacionario dio lugar a exposiciones mayores en pacientes con insuficiencia renal, más pronunciada en pacientes con insuficiencia renal grave y en pacientes que requieren hemodiálisis, donde los índices de AUC 0-168h en la función renal normal fueron 1,75 y 1,63, respectivamente. En general, la exposición a somapacitán tendió a aumentar con la disminución de la TFG.

Se observaron unos niveles más altos de IGF-I AUC0-168h en pacientes con insuficiencia renal moderada y grave y en pacientes que requerían hemodiálisis, con unos índices para una función renal normal de 1,35, 1,40 y 1,24 respectivamente.

Debido al aumento moderado observado en IGF-I combinado con las dosis de inicio bajas recomendadas y el ajuste de la dosis individual de somapacitán, no se recomienda hacer ningún ajuste de la dosis en los pacientes con insuficiencia renal.

Insuficiencia hepática

Una dosis de somapacitán de 0,08 mg/kg en estado estacionario dio lugar a exposiciones mayores en pacientes con insuficiencia hepática moderada con unos índices para una función hepática normal de 4,69 para AUC0-168h y 3,52 para Cmáx.

Se observaron niveles más bajos de IGF-I estimulados por somapacitán en los pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada en comparación con los pacientes con una función hepática normal (el índice normal fue 0,85 para leve y 0,75 para moderada).

Debido a la disminución moderada observada en IGF-I combinada con el ajuste de la dosis individual de somapacitán, no se recomienda hacer ningún ajuste de la dosis en los pacientes con insuficiencia hepática.

Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad o desarrollo prenatal y posnatal.

No se han realizado estudios de carcinogenicidad con somapacitán.

No se han observado efectos adversos en la fertilidad de ratas macho y hembra a una dosis dando lugar a una exposición al menos 13 y 15 veces superior a la exposición clínica máxima esperada a

8 mg/semana para machos y hembras, respectivamente. No obstante, se ha observado un ciclo estral irregular en las hembras en todas las dosis de tratamiento.

No se identificaron evidencias de daño fetal al administrar somapacitán subcutáneo en ratas y conejas preñadas durante la organogénesis con dosis que conducían a exposiciones muy por encima de la exposición esperada a la dosis clínica máxima de 8 mg/semana (al menos 18 veces). En dosis altas que conducían a exposiciones de al menos 130 veces por encima de la exposición clínica máxima esperada de 8 mg/semana, se hallaron huesos largos acortados/doblados/engrosados en crías de ratas hembra que recibieron somapacitán. Se sabe que estos hallazgos en ratas se resuelven tras el nacimiento y deben valorarse como malformaciones menores, no como anomalías permanentes.

Se redujo el crecimiento fetal tras la administración de somapacitán subcutáneo a conejas preñadas en exposiciones con un aumento de al menos 9 veces por encima de la exposición esperada con la dosis clínica máxima de 8 mg/semana.

En el caso de las ratas lactantes, se secretó material relacionado con somapacitán en la leche pero en un nivel inferior al observado en plasma (hasta un 50 % del nivel en plasma).

Histidina

Manitol

Poloxamer 188

Fenol

Agua para preparaciones inyectables

Ácido clorhídrico (para ajuste del pH)

Hidróxido de sodio (para ajuste del pH)

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

2 años.

Después del primer uso

6 semanas. Conservar en nevera (entre 2 °C y 8 °C).

No congelar. Mantener alejado del componente de enfriamiento de la nevera.

Conservar Sogroya dentro del envase exterior con el capuchón de la pluma puesto para protegerlo de la luz.

Antes y después de primer uso

Si no es posible la refrigeración durante el uso (ej. durante un viaje), se puede conservar Sogroya provisionalmente a temperaturas menores de 30 °C durante un máximo total de 72 horas (3 días).

Vuelva a conservar Sogroya en la nevera de nuevo tras mantenerlo a esta temperatura. Si lo ha conservado fuera de nevera y luego ha vuelto almacenarlo en nevera, el tiempo total fuera de refrigeración no debe de exceder los 3 días, haga un seguimiento minucioso de ello. Debe desechar la pluma de Sogroya si se ha mantenido hasta 30 °C durante más de 72 horas (3 días) o a más de 30 °C en cualquier periodo de tiempo.

Conservar en nevera (entre 2 °C y 8 °C). No congelar. Mantener alejado del componente de enfriamiento de la nevera.

Conservar Sogroya dentro del envase exterior con el capuchón de la pluma puesto para protegerlo de la luz.

Para las condiciones de conservación después el primer uso del medicamento, ver sección 6.3.

La pluma precargada consta de 1,5 ml de solución en un cartucho de vidrio (vidrio de tipo I incoloro), con émbolo hecho de goma de clorobutilo y un tapón hecho de bromobutilo/goma de isopreno sellado con un capuchón de aluminio. El cartucho está incluido en una pluma multidosis desechable de polipropileno, poliacetal, policarbonato y acrilonitrilo butadieno estireno y cuenta con dos muelles metálicos. El cartucho está sellado permanentemente en una pluma precargada.

Sogroya 5 mg/1,5 ml solución inyectable en pluma precargada

Una pluma precargada codificada por colores con el pulsador de la pluma de color verde azulado. Sogroya 10 mg/1,5 ml solución inyectable en pluma precargada

Una pluma precargada codificada por colores con el pulsador de la pluma de color amarillo. Sogroya 15 mg/1,5 ml solución inyectable en pluma precargada

Una pluma precargada codificada por colores con el pulsador de la pluma de color rojo rubí.

Tamaños de envase de 1 pluma precargada y envase múltiple de 5 (5 envases de 1) plumas precargadas. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

La pluma está diseñada para ser utilizada por una sola persona.

No se debe utilizar Sogroya si la solución no tiene un aspecto transparente o ligeramente opalescente, incoloro o ligeramente amarillo y no está libre de partículas visibles.

No se debe utilizar Sogroya si se ha congelado.

No se debe sacar el cartucho de la pluma precargada y rellenarlo.

Siempre debe haber una aguja puesta antes de su uso. No reutilizar las agujas. Se debe retirar la aguja después de cada inyección y se debe conservar la pluma sin la aguja puesta. De esta forma puede prevenir que las agujas se atasquen, contaminaciones, infecciones, pérdidas de solución y dosificaciones inexactas.

En caso de que las agujas se atasquen, los pacientes deben seguir las indicaciones que se describen en las instrucciones de uso que acompañan al prospecto.

Las agujas no están incluidas. La pluma precargada Sogroya está diseñada para utilizarse con agujas desechables de una longitud de entre 4 mm y 8 mm y un calibre de entre 30 G y 32 G.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Novo Nordisk A/S

Novo Allé

DK-2880 Bagsværd

Dinamarca

EU/1/20/1501/001

EU/1/20/1501/002

EU/1/20/1501/003

EU/1/20/1501/004

EU/1/20/1501/005

EU/1/20/1501/006

Fecha de la primera autorización: 31 de marzo de 2021

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.