STRENSIQ 40 MG/ML SOLUCION INYECTABLE   

Strensiq 40 mg/ml solución inyectable

Cada ml de solución contiene 40 mg de asfotasa alfa*.

Cada vial contiene 0,3 ml de solución y 12 mg de asfotasa alfa (40 mg/ml).

Cada vial contiene 0,45 ml de solución y 18 mg de asfotasa alfa (40 mg/ml).

Cada vial contiene 0,7 ml de solución y 28 mg de asfotasa alfa (40 mg/ml).

Cada vial contiene 1,0 ml de solución y 40 mg de asfotasa alfa (40 mg/ml).

Strensiq 100 mg/ml solución inyectable

Cada ml de solución contiene 100 mg de asfotasa alfa*.

Cada vial contiene 0,8 ml de solución y 80 mg de asfotasa alfa (100 mg/ml).

• producida mediante tecnología de ADN recombinante utilizando un cultivo de células de mamíferos procedentes de ovario de hámster chino (CHO).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Solución inyectable (inyectable).

Solución acuosa, transparente, ligeramente opalescente u opalescente, de incolora a ligeramente amarilla; pH 7,4. Puede contener algunas partículas pequeñas traslúcidas o blancas.

Strensiq está indicado para el tratamiento prolongado de sustitución enzimática en pacientes con hipofosfatasia de inicio pediátrico para tratar las manifestaciones óseas de la enfermedad (ver sección 5.1).

Una hipersensibilidad grave o potencialmente mortal al principio activo o a alguno de los excipientes si la hipersensibilidad no es controlable (ver sección 4.4).

Trazabilidad

Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.

Hipersensibilidad

Se han notificado reacciones de hipersensibilidad, incluidos signos y síntomas compatibles con anafilaxia, en pacientes tratados con asfotasa alfa (ver sección 4.8). Estos síntomas incluyeron dificultad respiratoria, sensación de asfixia, edema periorbital y mareos. Las reacciones se produjeron a los pocos minutos de la administración subcutánea de asfotasa alfa y se pueden dar en pacientes que llevan más de 1 año en tratamiento. Otras reacciones de hipersensibilidad incluyeron vómitos, náuseas, fiebre, cefalea, sofocos, irritabilidad, escalofríos, eritema cutáneo, exantema, prurito e hipoestesia oral. Si ocurren estas reacciones, se recomienda interrumpir de forma inmediata el tratamiento e iniciar el tratamiento médico adecuado. Se deben seguir las normas médicas vigentes para el tratamiento de urgencia.

Tras una reacción grave, se deben considerar, para cada paciente de forma individual, los riesgos y los beneficios de volver a administrar asfotasa alfa, teniendo en cuenta otros factores que puedan contribuir al riesgo de presentar una reacción de hipersensibilidad, tales como una infección simultánea y/o el uso de antibióticos. Si se toma la decisión de volver a administrar el medicamento, la re-exposición se debe hacer bajo supervisión médica y se puede considerar el uso de pre-medicación adecuada.

Se debe vigilar a los pacientes para detectar la reaparición de los signos y síntomas de una reacción de hipersensibilidad grave.

Se deja a discreción del médico responsable la necesidad de supervisar las administraciones siguientes y la necesidad de tratamiento de urgencia en caso de asistencia domiciliaria.

La hipersensibilidad grave o potencialmente mortal es una contraindicación para la re-exposición al medicamento, si la hipersensibilidad no es controlable (ver sección 4.3).

Reacción a la inyección

La administración de asfotasa alfa puede producir reacciones locales en el lugar de inyección (entre otras, eritema, exantema, decoloración, prurito, dolor, pápulas, nódulos, atrofia) definidas como cualquier acontecimiento adverso relacionado que ocurre durante la inyección o hasta el final del día de inyección (ver sección 4.8). Cambiar el lugar de inyección puede ayudar a minimizar estas reacciones.

Se debe interrumpir la administración de Strensiq en cualquier paciente que experimente reacciones graves a la inyección y se debe administrar el tratamiento médico adecuado.

Lipodistrofia

Se ha notificado lipodistrofia localizada, incluida lipoatrofia y lipohipertrofia, en el lugar de inyección después de varios meses de tratamiento con asfotasa alfa en pacientes de los ensayos clínicos (ver sección 4.8). Se aconseja a los pacientes seguir una técnica de inyección adecuada e ir cambiando los lugares de inyección (ver sección 4.2).

Craneosinostosis

En los estudios clínicos con asfotasa alfa se han notificado acontecimientos adversos de craneosinostosis (asociados con un aumento de la presión intracraneal), incluido un empeoramiento de la craneosinostosis existente y la aparición de malformación de Arnold-Chiari, en pacientes menores de 5 años con hipofosfatasia. No existen datos suficientes para establecer una relación causal entre la exposición a Strensiq y la progresión de la craneosinostosis. Estos acontecimientos probablemente estén asociados a enfermedades subyacentes. La craneosinostosis como una manifestación de la hipofosfatasia está documentada en la literatura publicada y ocurrió en el 61,3 % de los pacientes con edades comprendidas entre el nacimiento y los 5 años en un estudio de historia natural de pacientes con hipofosfatasia de inicio infantil sin tratar. La craneosinostosis puede producir un aumento de la presión intracraneal. Se recomienda un control periódico (incluida la oftalmoscopia para detectar signos de edema de papila) y una pronta intervención en caso de aumento de la presión intracraneal en los pacientes menores de 5 años con hipofosfatasia.

Calcificación ectópica

En los estudios clínicos con asfotasa alfa se han notificado casos de calcificación oftálmica (de la conjuntiva y de la córnea) y nefrocalcinosis en pacientes con hipofosfatasia. No existen datos suficientes para establecer una relación causal entre la exposición a asfotasa alfa y la calcificación ectópica. La calcificación oftálmica (de la conjuntiva o de la córnea) y la nefrocalcinosis como manifestaciones de la hipofosfatasia están documentadas en la literatura publicada. La nefrocalcinosis ocurrió en el 51,6 % de los pacientes con edades comprendidas entre el nacimiento y los 5 años en un estudio de historia natural de pacientes con hipofosfatasia de inicio infantil sin tratar. Se recomiendan pruebas oftalmológicas y ecografías renales al inicio y periódicamente en los pacientes con hipofosfatasia.

Hormona paratiroidea y calcio en suero

La concentración de hormona paratiroidea en suero puede aumentar en los pacientes con hipofosfatasia que reciben asfotasa alfa, de forma más pronunciada durante las primeras 12 semanas de tratamiento. Se recomienda vigilar la concentración de hormona paratiroidea y calcio en suero en los pacientes en tratamiento con asfotasa alfa. Puede ser necesario administrar suplementos de calcio y vitamina D oral. Ver sección 5.1.

Aumento de peso desproporcionado

Los pacientes pueden mostrar un aumento desproporcionado de peso. Se recomienda supervisar la dieta.

Excipientes

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por vial; esto es, esencialmente “exento de sodio”.

No se han realizado estudios de interacciones con asfotasa alfa. En función de su estructura y farmacocinética, es poco probable que asfotasa alfa afecte al metabolismo relacionado con el citocromo P450.

Asfotasa alfa presenta un dominio catalítico de la fosfatasa alcalina no específica de tejido. La administración de asfotasa alfa interfiere con la medición rutinaria de la fosfatasa alcalina sérica realizada por los laboratorios hospitalarios, de forma que se obtiene un resultado de la actividad de la fosfatasa alcalina en suero de varios miles de unidades por litro. Los resultados de la actividad de la asfotasa alfa no se deben interpretar como equivalentes a la actividad de la fosfatasa alcalina en suero debido a las diferencias en las características de las dos enzimas.

La fosfatasa alcalina (FA) se utiliza como reactivo de detección en muchas pruebas rutinarias de laboratorio. Si en las muestras de laboratorio clínico hay presencia de asfotasa alfa, se podrían notificar valores anómalos.

El médico debe informar al laboratorio clínico que el paciente recibe tratamiento con un medicamento que afecta a los niveles de fosfatasa alcalina. En los pacientes tratados con Strensiq, se pueden considerar pruebas alternativas (es decir, que no utilicen un grupo indicador conjugado con fosfatasa alcalina).

Embarazo

No hay datos suficientes relativos al uso de asfotasa alfa en mujeres embarazadas.

Tras la administración subcutánea repetida a ratones gestantes en el intervalo de dosis terapéutica

(>0,5 mg/kg), los niveles de asfotasa alfa fueron cuantificables en los fetos con todas las dosis analizadas, lo que sugiere que asfotasa alfa atraviesa la placenta. Los estudios realizados en animales son insuficientes en términos de toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). No se recomienda utilizar asfotasa alfa durante el embarazo, ni en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos.

Lactancia

No se dispone de información suficiente relativa a la excreción de asfotasa alfa en la leche materna. No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/niños.

Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir/abstenerse del tratamiento con asfotasa alfa tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

Fertilidad

Se realizaron estudios de fertilidad preclínicos y no mostraron indicios de efectos en la fertilidad y en el desarrollo embriofetal (ver sección 5.3).

La influencia de Strensiq sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

.

Resumen del perfil de seguridad

Los datos de seguridad complementarios muestran exposición en 112 pacientes con HPP de inicio perinatal/infantil (n=89), de inicio juvenil (n=22) y de inicio en la edad adulta (n=1) (edad en el momento de la inclusión de 1 día a 66,5 años) tratados con asfotasa alfa, con un intervalo de duración del tratamiento de 1 día a 391,9 semanas [7,5 años]). Las reacciones adversas observadas con mayor frecuencia fueron reacciones en el lugar de inyección (74 %). Se recibieron algunos casos clínicos de reacción anafilactoide/de hipersensibilidad.

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas con asfotasa alfa se presentan según el sistema de clasificación de órganos y término preferente utilizando la convención MedDRA sobre frecuencia: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100), raras (≥1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000) y no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Tabla 1: Reacciones adversas notificadas en los ensayos clínicos en pacientes con hipofosfatasia

1- Los términos preferentes considerados como reacciones en el lugar de inyección se presentan en la sección siguiente

2-  Los términos preferentes considerados como hipersensibilidad se presentan en la sección siguiente

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Reacciones en el lugar de inyección

Las reacciones en el lugar de inyección (entre otras, atrofia, absceso, eritema, decoloración, dolor, prurito, máculas, hinchazón, contusión, moratones, lipodistrofia [lipoatrofia o lipohipertrofia], induración, reacción, nódulos, exantema, pápulas, hematoma, inflamación, urticaria, calcificación, calor, hemorragia, celulitis, cicatriz, bultos, extravasación, exfoliación y vesículas en el lugar de inyección) son las reacciones adversas más frecuentes observadas en aproximadamente el 74 % de los pacientes en los estudios clínicos. La mayoría de las reacciones en el lugar de inyección fueron leves y autolimitadas, y la mayoría (>99 %) se notificaron como no graves. En el marco del ensayo clínico, la mayoría de los pacientes que experimentaron una reacción en el lugar de inyección la presentaron por primera vez dentro de las 12 primeras semanas de tratamiento con asfotasa alfa, y algunos pacientes continuaron experimentando reacciones en el lugar de inyección hasta 1 año o más después de iniciar el tratamiento con asfotasa alfa.

Un paciente abandonó el ensayo por hipersensibilidad en el lugar de inyección.

Hipersensibilidad

Las reacciones de hipersensibilidad incluyen eritema/enrojecimiento, pirexia/fiebre, exantema, prurito, irritabilidad, náuseas, vómitos, dolor, tiritona/escalofríos, hipoestesia oral, cefalea, sofocos, taquicardia, tos y signos y síntomas compatibles con anafilaxia (ver sección 4.4). Asimismo, se han recibido algunos casos clínicos de reacción anafilactoide/de hipersensibilidad que se asociaron a signos y síntomas de dificultad respiratoria, sensación de asfixia, edema periorbital y mareos.

Inmunogenicidad

Existe la posibilidad de inmunogenicidad. Entre los 109 pacientes con hipofosfatasia incluidos en los estudios clínicos y con datos de anticuerpos post-basales disponibles, 97 pacientes (89,0 %) dieron positivo a anticuerpos contra el medicamento en algún momento después de iniciar el tratamiento con Strensiq. Entre esos 97 pacientes, 55 (56,7 %) también presentaron anticuerpos neutralizantes en algún momento después del inicio. La respuesta de anticuerpos (con o sin presencia de anticuerpos neutralizantes) fue de naturaleza variada en el tiempo. En los ensayos clínicos, no se ha demostrado que el desarrollo de anticuerpos afecte a la eficacia clínica o a la seguridad (ver sección 5.2). Los datos de los casos poscomercialización sugieren que el desarrollo de anticuerpos puede afectar a la eficacia clínica.

No se observó relación entre los acontecimientos adversos y la presencia de anticuerpos en los ensayos clínicos. Algunos pacientes con positivo confirmado a anticuerpos contra el medicamento experimentaron reacciones en el lugar de inyección y/o hipersensibilidad; sin embargo, no se observó una tendencia coherente en la frecuencia de dichas reacciones a lo largo del tiempo entre los pacientes que alguna vez presentaron un resultado positivo para anticuerpos contra el medicamento y en los pacientes que nunca presentaron un resultado positivo para anticuerpos contra el medicamento.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es.

La experiencia de sobredosis con asfotasa alfa es limitada. La dosis máxima de asfotasa alfa administrada en los estudios clínicos es de 28 mg/kg/semana. No se ha observado toxicidad relacionada con la dosis ni cambios en el perfil de seguridad en los estudios clínicos. Por lo tanto, no se ha determinado la dosis causante de una sobredosis. Para el manejo de las reacciones adversas, ver las secciones 4.4 y 4.8.

Grupo farmacoterapéutico: otros productos para el tracto alimentario y metabolismo, enzimas, código ATC: A16AB13

Asfotasa alfa es una proteína recombinante de fusión de fosfatasa alcalina no específica de tejido humana-Fc-deca-aspartato, que se expresa en una línea de células de ovario de hámster chino modificadas mediante ingeniería genética. Asfotasa alfa es una glucoproteína soluble compuesta por dos cadenas idénticas de polipéptidos, cada una de una longitud de 726 aminoácidos elaborada a partir de (i) el dominio catalítico de la fosfatasa alcalina no específica de tejido humana, (ii) el dominio Fc de la inmunoglobulina humana G1 y (iii) un dominio péptido deca-aspartato.

Hipofosfatasia

La hipofosfatasia es un trastorno genético raro, grave y potencialmente mortal causado por mutaciones con pérdida de función en el gen que codifica la fosfatasa alcalina no específica de tejido. La hipofosfatasia se asocia a múltiples manifestaciones óseas, entre ellas raquitismo/osteomalacia, alteraciones del metabolismo del calcio y del fósforo, trastornos del crecimiento y de la movilidad, afectación respiratoria que puede requerir ventilación y crisis convulsivas que responden a la vitamina B6.

Mecanismo de acción

Asfotasa alfa, una proteína recombinante de fusión de fosfatasa alcalina no específica de tejido humana-Fc-deca-aspartato, con actividad enzimática, promueve la mineralización del esqueleto en pacientes con hipofosfatasia.

Eficacia clínica y seguridad

Estudio ENB-006-09/ENB-008-10

El estudio ENB-006-09/ENB-008-10 siguió un diseño aleatorizado y abierto. Participaron 13 pacientes, 12 completaron el estudio y 1 lo interrumpió (interrupción anticipada del estudio debido a una cirugía de escoliosis electiva previamente programada). Al finalizar el estudio, los pacientes habían recibido una mediana de más de 76 meses (6,3 años) de tratamiento (1 a 79 meses). Cinco pacientes presentaron síntomas de hipofosfatasia antes de los 6 meses y 8 pacientes después de los 6 meses. La edad en el momento de la inclusión en el estudio fue de 6 a 12 años y al concluir el estudio fue de 10 a 18 años; 9 pacientes tenían entre los 13 y 17 años durante el estudio.

El estudio utilizó controles históricos de los mismos centros como pacientes que habían recibido asfotasa alfa y que habían seguido un protocolo similar de manejo clínico.

Efectos de la asfotasa alfa en las imágenes radiográficas

Las radiografías de muñeca y rodilla pre y post-basales de los pacientes fueron evaluadas por radiólogos formados para registrar la presencia de los siguientes signos: ensanchamiento evidente del cartílago de crecimiento, ensanchamiento metafisario, irregularidades de la zona provisional de calcificación, radiotransparencia metafisaria, esclerosis de la metadiáfisis, osteopenia, calcificación en “palomita de maíz” de la metadiáfisis, desmineralización de la metáfisis distal, banda transversal radiotransparente en la región por debajo de la fisis y zonas de radiotransparencia (en forma de lenguas). Los cambios detectados en las radiografías respecto a la situación basal se puntuaron de acuerdo con la escala de puntuación de la impresión global radiográfica del cambio de la siguiente forma: –3=empeoramiento grave, – 2=empeoramiento moderado, –1=empeoramiento mínimo, 0=sin cambios, +1=curación mínima, +2=curación sustancial, +3= curación total o casi total. La mayoría de los pacientes que recibieron asfotasa alfa alcanzaron puntuaciones de “+2” y “+3” durante los primeros seis meses de exposición y esta situación se mantuvo con el tratamiento continuado. Los controles históricos no mostraron cambios a lo largo del tiempo.

Biopsia ósea

Antes de tomar la muestra de biopsia ósea, se administró tetraciclina en dos ciclos de tratamiento de 3 días (separados por un intervalo de 14 días) para marcar el hueso. Se obtuvieron, siguiendo el procedimiento estándar, biopsias de la cresta transilíaca. El análisis histológico de las biopsias se realizó con un software específico de medición ósea (Osteometrics, EE. UU.). Se siguieron las recomendaciones de la Sociedad norteamericana de investigación ósea y mineral (American Society for Bone and Mineral Research) para la nomenclatura, los símbolos y las unidades utilizados. En 10 pacientes del grupo por protocolo (del que se excluyeron los pacientes que recibieron vitamina D oral entre el inicio del estudio y la semana 24) que se sometieron a una biopsia de la cresta transilíaca antes y después del tratamiento con asfotasa alfa:

• El grosor medio (DE) del osteoide fue de 12,8 (3,5) µm en el momento basal y 9,5 (5,1) µm en la semana 24.
• El volumen medio (DE) del osteoide/hueso fue de 11,8 (5,9) % en el momento basal y 8,6 (7,2) % en la semana 24.
• El tiempo medio (DE) de retardo de la mineralización fue de 93 (70) días en el momento basal y 119 (225) días en la semana 24.

Crecimiento

Se representaron la altura, el peso y la circunferencia craneal en gráficas de crecimiento (series de curvas de percentiles para ilustrar la distribución) disponibles en los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de los EE. UU. (CDC). Estos datos de referencia se obtuvieron de una muestra representativa de niños sanos y no son específicos de niños con necesidades sanitarias especiales: se han utilizado al no haber gráficas de crecimiento de niños con hipofosfatasia.

Pacientes que recibieron asfotasa alfa: 11 de los 13 pacientes mostraron una recuperación persistente y clara de la altura tal y como muestra la evolución en el tiempo a un percentil mayor en las gráficas de crecimiento de los CDC. Uno de los 13 pacientes no mostró una recuperación clara de la altura y 1 paciente no disponía de datos suficientes como para emitir una valoración. La evolución de la secuencia de los estadios de Tanner fue adecuada.

Controles históricos durante el tiempo de observación: 1 de los 16 pacientes mostró una recuperación clara de la altura, 12 de los 16 pacientes no mostraron una recuperación clara de la altura y los datos no eran concluyentes en 3 de los 16 pacientes.

Algunos pacientes tuvieron que recibir suplementos orales de vitamina D durante el estudio (ver secciones 4.4 y 4.8).

Estudio ENB-002-08/ENB-003-08

El estudio ENB-002-08/ENB-003-08 siguió un diseño no aleatorizado, no controlado y abierto. Participaron 11 pacientes en el estudio inicial y 10 pacientes prosiguieron en el estudio de ampliación; de estos, 9 completaron el estudio de ampliación. Al finalizar el estudio, los pacientes habían recibido una mediana de más de 79 meses (6,6 años) de tratamiento (1 a >84 meses). El inicio de la hipofosfatasia se había producido antes de los 6 meses de edad en todos los pacientes. La edad de inicio del tratamiento en el estudio fue de entre 0,5 y 35 meses.

En el grupo de pacientes de análisis completo, 7 de los 11 pacientes alcanzaron puntuaciones en la escala de la impresión global radiográfica del cambio (RGI-C) de “+2” en la semana 24 en comparación con las radiografías basales. La mejoría de la gravedad del raquitismo se mantuvo durante al menos 72 meses de tratamiento de seguimiento (incluidos al menos 84 meses en 4 pacientes), tal como determinó la escala RGI-C.

En 5 de los 11 pacientes se detectó una recuperación clara de la altura. En la última evaluación (n=10, 9 de los cuales recibieron al menos 72 meses de tratamiento), las mejorías en la mediana de la puntuación z con respecto al valor inicial fueron de 1,93 para la talla/altura y de 2,43 para el peso. Las fluctuaciones en la ganancia de altura fueron claras, lo que puede ser un reflejo de la mayor gravedad de la enfermedad y la mayor tasa de morbilidad en estos pacientes más jóvenes.

Estudio ENB-010-10

El estudio ENB-010-10 siguió un diseño controlado y abierto en 69 pacientes de 1 día a 72 meses con HPP de inicio perinatal/infantil. La mediana de edad en el momento del inicio de los signos/síntomas fue de 1,49 meses. Los pacientes recibieron Strensiq a una dosis de 6 mg/kg por semana durante las primeras 4 semanas. Todos los pacientes iniciaron el estudio con una dosis de asfotasa alfa de 6 mg/kg por semana. La dosis de asfotasa alfa se aumentó en 11 pacientes durante el estudio. De estos 11 pacientes, 9 pacientes recibieron un aumento de la dosis para mejorar la respuesta clínica específicamente. Treinta y ocho pacientes recibieron tratamiento durante al menos 2 años (24 meses) y 6 pacientes han recibido tratamiento durante al menos 5 años (60 meses).

En la semana 48, 50 de los 69 pacientes (72,5 %) del grupo de pacientes de análisis completo alcanzaron puntuaciones ≥2 en la escala de la impresión global radiográfica del cambio (RGI-C) y se consideraron respondedores. Las mejorías en la mediana de la puntuación en RGI-C se mantuvieron a lo largo del tratamiento, el cual osciló entre 0,9 y 302,3 semanas, aunque tras la semana 96 el seguimiento se realizó en un menor número de pacientes (seguimiento en un total de 29 pacientes tras la semana 96 y en ≤8 pacientes tras la semana 192).

Se trazaron curvas de crecimiento de altura, peso y perímetro cefálico (series de curvas de percentiles que reflejan la distribución) disponibles en los Centros para el Control y Prevención de Enfermedades de los EE. UU. (Centers for Disease Control and Prevention, CDC). En un total de 24 de los 69 pacientes (35 %) se detectó una recuperación clara de la altura y en 32 de los 69 pacientes (46 %) se detectó una recuperación clara del peso, tal como muestra la evolución a lo largo del tiempo hasta alcanzar un percentil más alto en las curvas de crecimiento de los CDC. Cuarenta de los 69 pacientes y 32 de los 69 pacientes no mostraron una recuperación clara del peso ni de la altura, respectivamente. Cuatro pacientes no disponían de datos suficientes como para emitir una valoración y 1 paciente no se pudo determinar con certeza.

Estudio ENB-009-10

El estudio ENB-009-10 siguió un diseño aleatorizado y abierto. Los pacientes se asignaron de forma aleatoria al grupo de tratamiento para el primer periodo de tratamiento. Se incluyeron 19 pacientes, 14 completaron el estudio y 5 lo interrumpieron. Al completar el estudio, los pacientes habían recibido una mediana de más de 60 meses (24 a 68 meses) de tratamiento. El inicio de la hipofosfatasia se había producido antes de los 6 meses en 4 pacientes, entre los 6 meses y los 17 años en 14 pacientes, y después de los 18 años en 1 paciente. La edad de inclusión fue de 13 a 66 años y al completar el estudio fue de 17 a 72 años.

Los pacientes adolescentes (y adultos) de este estudio no mostraron una ganancia clara de la altura.

El grupo control y los pacientes antes y después de recibir asfotasa alfa se sometieron a una biopsia de la cresta transilíaca:

• Grupo control, cuidados estándar (5 pacientes evaluables): el tiempo medio (DE) de retardo de la mineralización fue de 226 (248) días en la situación basal y de 304 (211) días en la semana 24.
• Grupo de 0,3 mg/kg/día de asfotasa alfa (4 pacientes evaluables): el tiempo medio (DE) de retardo de la mineralización fue de 1.236 (1.468) días en la situación basal y de 328 (200) días en la semana 48.
• Grupo de 0,5 mg/kg/día de asfotasa alfa (5 pacientes evaluables): el tiempo medio (DE) de retardo de la mineralización fue de 257 (146) días en la situación basal y de 130 (142) días en la semana 48.

Después de 48 semanas, aproximadamente, todos los pacientes pasaron a recibir la dosis recomendada de 1,0 mg/kg/día.

Ventilación asistida

En los estudios ENB-002-08/ENB-003-08 (11 pacientes) y ENB-010-10 (69 pacientes), ambos de diseño abierto, no aleatorizado y no controlado con pacientes de 0,1 a 312 semanas al inicio, 69 pacientes finalizaron los estudios y 11 pacientes se retiraron. Los pacientes recibieron una mediana de duración del tratamiento de 27,6 meses (intervalo de 1 día a 90 meses). Veintinueve de los 80 pacientes necesitaron ventilación asistida en el momento basal:

• 16 pacientes necesitaron ventilación asistida invasiva (intubación o traqueotomía) al inicio (uno estuvo un tiempo breve sin ventilación invasiva al inicio antes del cambio).
• • 7 pacientes prescindieron de la ventilación invasiva (tiempo con ventilación de

12 semanas a 168 semanas), 4 pacientes prescindieron de todo tipo de ventilación asistida y 3 pacientes recibieron ventilación asistida no invasiva. Cinco de los 7 pacientes alcanzaron una puntuación ≥2 en RGI-C

• • 5 pacientes continuaron con ventilación asistida invasiva, 4 de ellos con una puntuación <2 en RGI-C
  • 3 pacientes murieron mientras estaban con ventilación asistida
  • 1 paciente revocó el consentimiento
• 13 pacientes necesitaron ventilación asistida no invasiva en el momento basal.
• • 10 pacientes prescindieron de todo tipo de ventilación asistida (tiempo con ventilación de 3 semanas a 216 semanas). Nueve de los 10 pacientes alcanzaron una puntuación ≥2 en RGI-C y solo 1 presentó una puntuación <2 en RGI-C
  • 2 pacientes necesitaron ventilación asistida invasiva y 1 paciente siguió con la ventilación asistida no invasiva; los 3 pacientes murieron con una puntuación <2 en RGI-C

La historia natural de pacientes con hipofosfatasia de inicio infantil sin tratar sugiere una elevada mortalidad cuando se necesita ventilación.

Este medicamento se ha autorizado en «circunstancias excepcionales». Esta modalidad de aprobación significa que debido a la rareza de la enfermedad no ha sido posible obtener información completa de este medicamento.

La Agencia Europea de Medicamentos revisará anualmente la información nueva del medicamento que pueda estar disponible y esta ficha técnica o resumen de las características del producto (RCP) se actualizará cuando sea necesario.

Se evaluó la farmacocinética de asfotasa alfa en un estudio de un mes de duración, multicéntrico, abierto y con aumento de la dosis en adultos con hipofosfatasia. La cohorte 1 (n = 3) del estudio recibió 3 mg/kg de asfotasa alfa por vía intravenosa la primera semana y a continuación 3 dosis de 1 mg/kg por vía subcutánea a intervalos semanales desde la semana 2 a la 4. La cohorte 2 (n = 3) recibió 3 mg/kg de asfotasa alfa por vía intravenosa la primera semana y a continuación 3 dosis de 2 mg/kg por vía subcutánea a intervalos semanales desde la semana 2 a la 4. Tras la perfusión intravenosa de 3 mg/kg durante 1,08 horas, la mediana de tiempo (Tmax) varió entre 1,25 y 1,50 horas y la mediana (DE) de Cmax entre 42694 (8443) y 46890 (6635) U/l en las cohortes estudiadas. La biodisponibilidad absoluta tras la primera y la tercera administración subcutánea varió entre el 45,8 % y el 98,4 %, con una mediana de T max entre 24,2 y 48,1 horas. Tras la administración subcutánea semanal de 1 mg/kg en la cohorte 1, el AUC media (DE) dentro del intervalo de dosis (AUCτ) fue de 66034 (19241) y de 40444 (N = 1) U*h/l tras la primera y la tercera dosis, respectivamente. Tras la administración subcutánea semanal de 2 mg/kg en la cohorte 2, el AUCτ media (DE) fue de 138595 (6958) y 136109 (41875) tras la primera y la tercera dosis, respectivamente.

Se analizaron los datos farmacocinéticos de todos los ensayos clínicos con asfotasa alfa utilizando métodos de farmacocinética poblacional. Las variables farmacocinéticas caracterizadas por el análisis farmacocinético poblacional representan la población global de pacientes con hipofosfatasia con edades entre 1 día y 66 años, dosis subcutáneas de hasta 28 mg/kg/semana y una variedad de cohortes de inicio de la enfermedad. El 25 % (15 de 60) de la población global de pacientes eran adultos (>18 años) al inicio. Las estimaciones de la biodisponibilidad absoluta y la velocidad de absorción tras la administración subcutánea fueron de 0,602 (IC del 95 %: 0,567; 0,638) o 60,2 % y 0,572 (IC del 95 %: 0,338; 0,967)/día o 57,2 %, respectivamente. Las estimaciones de los volúmenes de distribución central y periférico en un paciente con un peso corporal de 70 kg (IC del 95 %) fueron de 5,66 (2,76; 11,6) l y 44,8 (33,2; 60,5) l, respectivamente. Las estimaciones del aclaramiento central y periférico en un paciente con un peso corporal de 70 kg (IC del 95 %) fueron de 15,8 (13,2; 18,9) l/día y 51,9 (44,0; 61,2) l/día, respectivamente. Los factores extrínsecos que afectan a las exposiciones farmacocinéticas de asfotasa alfa fueron la actividad específica de la formulación y el contenido total de ácido siálico. La semivida de eliminación media ± DE tras la administración subcutánea fue de 2,28 ± 0,58 días.

En pacientes adultos con HPP de inicio pediátrico, la farmacocinética de asfotasa alfa a dosis de 0,5, 2 y

3 mg/kg administradas tres veces por semana fue coherente con la observada en los pacientes pediátricos con HPP de inicio pediátrico, lo que avaló la dosis aprobada de 6 mg/kg por semana para el tratamiento de pacientes adultos con HPP de inicio pediátrico.

Linealidad/No linealidad

En función de los resultados del análisis farmacocinético poblacional se concluyó que asfotasa alfa presenta una farmacocinética lineal para dosis subcutáneas de hasta 28 mg/kg/semana. El modelo identificó que el peso corporal afecta a los parámetros de aclaramiento y de volumen de distribución de asfotasa alfa. Se espera que las exposiciones farmacocinéticas aumenten con el peso corporal. El impacto de la inmunogenicidad en la farmacocinética de asfotasa alfa varió con el tiempo debido a la naturaleza de la inmunogenicidad, que varía con el tiempo, y se estimó que de forma global reduce las exposiciones farmacocinéticas en menos del 20 %.

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En pruebas de seguridad no clínicas en ratas no se observaron efectos adversos específicos a ningún sistema corporal con ninguna dosis ni vía de administración.

Se observaron reacciones a la inyección agudas dependientes de la dosis y del tiempo, que fueron transitorias y autolimitadas, en ratas con dosis intravenosas de 1 a 180 mg/kg.

Se observaron calcificaciones ectópicas y reacciones en el lugar de inyección en monos cuando se administró asfotasa alfa por vía subcutánea con dosis diarias de hasta 10 mg/kg durante 26 semanas. Estos efectos se limitaron a los lugares de inyección y fueron parcial o completamente reversibles.

No se observaron indicios de calcificación ectópica en ninguno de los demás tejidos examinados.

Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas o toxicidad para la reproducción y el desarrollo. Sin embargo, en conejas gestantes que recibieron dosis intravenosas de asfotasa alfa de hasta 50 mg/kg/día, se detectaron anticuerpos frente al medicamento en hasta el 75 % de los animales, lo que podría afectar a la detección de toxicidad para la reproducción.

No se han realizado estudios en animales para evaluar el potencial genotóxico y carcinogénico de asfotasa alfa.

Cloruro de sodio

Fosfato de sodio dibásico heptahidrato

Fosfato de sodio monobásico monohidrato

Agua para preparaciones inyectables

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

30 meses

Se ha demostrado la estabilidad química y física en uso durante un máximo de 3 horas a temperaturas situadas entre 23°C y 27°C.

Conservar en nevera (entre 2°C y 8°C).

No congelar.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

Para las condiciones de conservación tras la primera apertura del medicamento, ver sección 6.3.

Vial de vidrio de tipo I con un tapón (caucho de butilo) y un precinto (aluminio) con cápsula levadiza (polipropileno).

Strensiq 40 mg/ml solución inyectable

Los volúmenes de los viales llenos son 0,3 ml, 0,45 ml, 0,7 ml y 1,0 ml.

Strensiq 100 mg/ml solución inyectable

El volumen de los viales llenos es 0,8 ml.

Tamaños de envases de 1 o 12 viales.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

Cada vial es de un solo uso y solo se debe perforar una vez. La solución no utilizada del vial se debe eliminar.

Strensiq se debe administrar utilizando jeringas y agujas estériles desechables. Las jeringas deben ser de un volumen suficientemente pequeño para que la dosis prescrita se pueda extraer del vial con una exactitud razonable. Se debe emplear una técnica aséptica.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Alexion Europe SAS

103-105 rue Anatole France

92300 Levallois-Perret

Francia

Strensiq 40 mg/ml solución inyectable

EU/1/15/1015/001

EU/1/15/1015/002

EU/1/15/1015/005

EU/1/15/1015/006

EU/1/15/1015/007

EU/1/15/1015/008

EU/1/15/1015/009

EU/1/15/1015/010

Strensiq 100 mg/ml solución inyectable

EU/1/15/1015/003

EU/1/15/1015/004

28/08/2015

18/06/2021

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.