0,5 mg

Cada cápsula dura contiene 0,5 mg de tacrolimus

1 mg

Cada cápsula dura contiene 1 mg de tacrolimus

5 mg

Cada cápsula dura contiene 5 mg de tacrolimus

Excipiente con efecto conocido

0,5 mg

Cada cápsula dura de 0,5 mg contiene 109,1 mg de lactosa

1 mg

Cada cápsula dura de 1 mg contiene 108,6 mg de lactosa

5 mg

Cada cápsula dura de 5 mg contiene1004,6 mg de lactosa

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

Cápsula dura.

0,5 mg

Cápsulas de recubrimiento duro con tapa y cuerpo de color marfil que contienen polvo blanco.

1 mg

Cápsulas de recubrimiento duro con tapa y cuerpo de color blanco que contienen polvo blanco.

5 mg

Cápsulas de recubrimiento duro con tapa y cuerpo de color rojo que contienen polvo blanco.

Profilaxis del rechazo del trasplante en receptores de aloinjertos hepáticos, renales o cardiacos.

Tratamiento del rechazo de aloinjertos resistente a los tratamientos con otros medicamentos inmunosupresores.

Hipersensibilidad al principio activo, otros macrólidos o a alguno de los excipientes incluidos  en la sección 6.1.

Se han observado errores de medicación incluyendo cambio involuntario, no intencionado o no supervisado entre las formulaciones de tacrolimus de liberación inmediata ó de liberación prolongada. Esto ha conducido a acontecimientos adversos graves, incluyendo rechazo del injerto u otros efectos adversos que pudieran ser consecuencia bien de una baja exposición o de una sobreexposición a tacrolimus. Se debe mantener a los pacientes en una única formulación de tacrolimus con la posología diaria correspondiente; solamente deben producirse modificaciones de la formulación o de la posología bajo una estrecha supervisión de un especialista en trasplantes (ver secciones 4.2 y 4.8).

Durante el periodo post-trasplante inicial, debe realizarse un control de los siguientes parámetros de manera rutinaria: presión sanguínea, ECG, estado neurológico y visual, concentraciones de glucosa en sangre en ayunas, concentraciones de electrolitos (en particular de potasio), pruebas de funcionalidad hepática y renal, parámetros hematológicos, valores de coagulación y determinación de proteínas en plasma. En caso de que se observen variaciones clínicamente significativas, debe considerarse un ajuste de la pauta inmunosupresora.

Sustancias con potencial de interacción.

Los inhibidores o inductores del CYP3A4 solo se deben administrar de manera simultánea con tacrolimus después de consultar con un especialista en trasplantes, debido a la posibilidad de interacciones medicamentosas que produzcan reacciones adversas graves, incluidos el rechazo o la toxicidad (ver sección 4.5).

Inhibidores del CYP3A4

El uso simultáneo con inhibidores del CYP3A4 puede aumentar los niveles sanguíneos de tacrolimus, lo que podría provocar reacciones adversas graves, incluidas nefrotoxicidad, neurotoxicidad y prolongación del intervalo QT. Se recomienda evitar el uso simultáneo de inhibidores potentes del CYP3A4 (como ritonavir, cobicistat, ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, telitromicina, claritromicina o josamicina) con tacrolimus. Si no se puede evitar, se debe monitorizar con frecuencia los niveles sanguíneos de tacrolimus desde los primeros días de administración simultánea, bajo la supervisión de un especialista en trasplantes, con el fin de, si procede, ajustar la dosis de tacrolimus, para mantener una exposición similar a tacrolimus. La función renal, el ECG incluido el intervalo QT y la situación clínica del paciente también se deben monitorizar estrechamente.

El ajuste de la dosis se debe basar en la situación individual de cada paciente. Es posible que se requiera una reducción inmediata de la dosis en el momento en que se inicie el tratamiento (ver sección 4.5).

De manera similar, la suspensión de inhibidores del CYP3A4 puede afectar a la tasa de metabolismo de tacrolimus y, en consecuencia, provocar niveles sanguíneos subterapéuticos de este, lo que hace necesarias una monitorización estrecha y la supervisión de un especialista en trasplantes.

Inductores del CYP3A4

El uso simultáneo con inductores del CYP3A4 puede reducir los niveles sanguíneos de tacrolimus, lo que puede aumentar el riesgo de rechazo del trasplante. Se recomienda evitar el uso simultáneo de inductores potentes del CYP3A4 (como rifampicina, fenitoína o carbamazepina) con tacrolimus. Si no se puede evitar, se debe monitorizar con frecuencia los niveles sanguíneos de tacrolimus desde los primeros días de administración simultánea, bajo la supervisión de un especialista en trasplantes, con el fin de, si procede, ajustar la dosis de tacrolimus, para mantener una exposición similar a tacrolimus. La función del injerto también se debe monitorizar estrechamente (ver sección 4.5).

De manera similar, la suspensión de inductores del CYP3A4 puede afectar a la tasa de metabolismo de tacrolimus y en consecuencia, provocar niveles sanguíneos supraterapéuticos de este, lo que hace necesarias una monitorización estrecha y la supervisión de un especialista en trasplantes.

Glicoproteína P

Se debe tener precaución cuando se coadministre tacrolimus con fármacos que inhiben la glicoproteína P, ya que puede producirse un aumento de los niveles de tacrolimus. Los niveles de tacrolimus en sangre entera y la condición clínica del paciente deben ser monitoreados de cerca. Puede ser necesario un ajuste de la dosis de tacrolimus (ver sección 4.5).

Medicamentos a base de plantas

Cuando se toma Tacni se deben evitar los medicamentos a base de plantas que contienen la Hierba de San Juan (Hypericum perforatum) u otros medicamentos a base de plantas debido al riesgo de interacciones que conducen bien a una disminución de las concentraciones sanguíneas de tacrolimus y a una reducción del  efecto clínico de tacrolimus o bien a un aumento de las concentraciones sanguíneas de tacrolimus y al riesgo de toxicidad de tacrolimus (ver sección 4.5).

Otras interacciones

Se debe evitar la administración concomitante de ciclosporina y tacrolimus, y se debe tener precaución cuando se administra tacrolimus a pacientes que han recibido previamente ciclosporina (ver secciones 4.2 y 4.5).

Se debe evitar la toma elevada de potasio o diuréticos ahorradores de potasio (ver sección 4.5).

Algunas combinaciones de tacrolimus con determinados medicamentos con conocidos efectos neurotóxicos pueden aumentar el riesgo de estos efectos (ver sección 4.5).

Vacunación

Los inmunosupresores pueden influir sobre la respuesta a la vacunación, y, por ello, las vacunas pueden ser menos eficaces durante el tratamiento con tacrolimus. Se debe evitar el uso de vacunas vivas atenuadas.

Nefrotoxicidad

Tacrolimus puede producir deterioro de la función renal en pacientes que han recibido un trasplante. La insuficiencia renal aguda sin intervención activa puede progresar a insuficiencia renal crónica. Se debe monitorizar estrechamente a los pacientes con la función renal alterada, ya que puede ser necesario reducir la dosis de tacrolimus. El riesgo de nefrotoxicidad puede aumentar cuando tacrolimus se administra simultáneamente con medicamentos asociados a nefrotoxicidad (ver sección 4.5). Se debe evitar el uso simultáneo de tacrolimus con medicamentos con efectos conocidos de nefrotoxicidad. Cuando no se pueda evitar la administración simultánea, se deben monitorizar estrechamente la concentración mínima en sangre de tacrolimus y la función renal, y se debe considerar la reducción de la dosis si se produce nefrotoxicidad.

Trastornos gastrointestinales

Se ha notificado perforación gastrointestinal en pacientes tratados con tacrolimus. Debido a que la perforación gastrointestinal es un evento médico importante que puede ser potencialmente mortal o una condición grave, se deben considerar los tratamientos adecuados inmediatamente después de que ocurran sospechas de síntomas o signos.

Debido a que las concentraciones sanguíneas de tacrolimus pueden cambiar significativamente durante los episodios de diarrea, se recomienda una monitorización adicional de las concentraciones de tacrolimus durante los episodios de diarrea.

Trastornos cardiacos

La hipertrofia ventricular o la hipertrofia del septum, que aparecen en los informes como cardiomiopatías, se han observado en raras ocasiones. En la mayor parte de los casos han sido reversibles y han ocurrido principalmente en niños con concentraciones de tacrolimus en sangre mucho más elevadas que los niveles máximos recomendados. Otros factores que se ha observado que aumentan el riesgo de estas condiciones clínicas incluyen patología cardiaca previa, uso de corticosteroides, hipertensión, disfunción renal o hepática, infecciones, sobrecarga de líquidos y edema. Así, los pacientes de alto riesgo, en particular los niños pequeños y aquellos que reciben un tratamiento inmunosupresor importante deben ser controlados, utilizando procedimientos tales como ecocardiografía o ECG antes y después del trasplante (por ejemplo inicialmente, a los tres meses y, posteriormente, a los 9-12 meses). En caso de que se observaran alteraciones, debe evaluarse una reducción de la dosis de Tacni o el cambio de tratamiento a otro agente inmunosupresor. Tacrolimus puede prolongar el intervalo QT, y puede causar taquicardia ventricular Torsade de Pointes. Debe tenerse precaución en pacientes con factores de riesgo para prolongar el intervalo QT, incluyendo los pacientes con historia clínica personal o familiar de prolongación del intervalo QT, insuficiencia cardiaca congestiva, bradiarritmias y desequilibrios electrolíticos. Se debe tener precaución en pacientes en los que se ha diagnosticado o se sospecha el Síndrome congénito de intervalo QT prolongado o prolongación del intervalo QT adquirido o pacientes con medicación concomitante que se sabe que prolonga el intervalo QT, induce desequilibrios electrolíticos o que se sabe que aumenta la exposición a tacrolimus (ver sección 4.5).

Trastornos linfoproliferativos y neoplasias malignas

Se ha observado que algunos pacientes tratados con tacrolimus desarrollan trastornos linfoproliferativos asociados con el virus Epstein Barr (VEB) (ver sección 4.8). Los pacientes que cambian al tratamiento con tacrolimus no deben recibir un tratamiento antilinfocítico concomitante. Se ha descrito que los niños muy pequeños (< 2 años), seronegativos para el VEB-VCA, tienen un mayor riesgo de desarrollar linfoproliferación. Por este motivo, en este grupo de pacientes debe evaluarse la serología para el VEB-VCA antes de iniciar el tratamiento con tacrolimus. Durante el tratamiento, se recomienda una vigilancia cuidadosa con PCR-VEB. Un resultado positivo de PCR-VEB puede persistir durante meses, y, por lo tanto, no es indicativo per se de enfermedad linfoproliferativa o linfoma.

Al igual que con otros agentes inmunosupresores, debido al riesgo potencial de alteraciones malignas de la piel, se debe minimizar la exposición a la luz solar y a los rayos UV utilizando ropa protectora adecuada y empleando una crema protectora con un elevado factor de protección.

Al igual que con otros potentes agentes inmunosupresores, el riesgo de cáncer secundario es desconocido (ver sección 4.8).

Síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES)

Se ha notificado que pacientes tratados con tacrolimus han desarrollado el síndrome de encefalopatía posterior reversible (EPR). Si los pacientes tratados con tacrolimus presentan síntomas que indican EPR como dolor de cabeza, alteración del estado mental, convulsiones o alteraciones visuales, se debe llevar a cabo un procedimiento radiológico (por ej. RMN). Si se diagnostica EPR, se aconseja un control adecuado de la presión sanguínea y la suspensión inmediata del tacrolimus sistémico. La mayoría de los pacientes se recupera de forma completa una vez tomadas las medidas apropiadas.

Trastornos oculares

Se ha notificado que pacientes tratados con tacrolimus a veces han desarrollado pérdida de visión. Se ha notificado que en algunos casos se ha revertido al cambiar a un inmunosupresor alternativo. Se debe avisar a los pacientes para que comuniquen cambios en la agudeza visual, cambios en el color de la visión, visión borrosa, defectos en el campo visual, y en tales casos, se recomienda una evaluación rápida, así como la consulta a un oftalmólogo apropiado.

Infecciones que incluyen infecciones oportunistas

Los pacientes en tratamiento con medicamentos inmunosupresores, incluido tacrolimus, presentan un mayor riesgo de sufrir infecciones incluyendo infecciones oportunistas (bacterianas, fúngicas, víricas y protozoarias) tales como infecciones por CMV, nefropatía asociada a virus BK y la leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) asociada a virus JC.

Los pacientes pueden presentar también un mayor riesgo de infecciones de hepatitis viral (por ejemplo, la reactivación de la hepatitis B y C y la infección de novo, así como la hepatitis E, que puede volverse crónica). Con frecuencia estas infecciones están asociadas a una elevada carga inmunosupresora total, y pueden conducir a situaciones graves o potencialmente mortales incluyendo el rechazo del injerto, que los médicos deben de considerar en el diagnóstico diferencial de los pacientes inmunodeprimidos que presenten una función renal o hepática deteriorada o síntomas neurológicos.

La prevención y el tratamiento deben estar de acuerdo con la orientación clínica adecuada.

Microangiopatía trombótica (MAT) (incluido síndrome hemolítico urémico (SHU) y púrpura trombocitopénica trombótica (PTT))

El diagnóstico de MAT, incluida púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) y síndrome hemolítico urémico (SHU), que a veces conduce a fracaso renal o a un desenlace fatal, se debe considerar en pacientes con anemia hemolítica, trombocitopenia, fatiga, manifestaciones neurológicas fluctuantes, insuficiencia renal y fiebre. Si se diagnostica MAT, se requiere un tratamiento rápido, y se debe considerar la interrupción de tacrólimus según el criterio del médico.

La administración concomitante de tacrólimus con un inhibidor de la molécula diana de la rapamicina en mamíferos (mTOR, por sus siglas en inglés) (por ej., sirólimus, everólimus) puede aumentar el riesgo de microangiopatía trombótica (incluido síndrome hemolítico urémico y púrpura trombocitopénica trombótica).

Aplasia Eritrocitaria Pura

En pacientes tratados con tacrolimus se han notificado casos de aplasia eritocitaria pura (AEP). En todos estos pacientes se notificaron factores de riesgo para AEP tales como infección parvovirus B19, enfermedad subyacente o medicaciones concomitantes asociadas con AEP.

Excipientes

Lactosa

Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia total de lactasa  o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

Sodio

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por cápsula dura, es decir, esencialmente “libre de sodio”.

Interacciones metabólicas

El tacrolimus disponible sistémicamente se metaboliza a través de la CYP3A4 hepática. También existe evidencia de metabolismo gastrointestinal a través del CYP3A4 de la pared intestinal. El uso concomitante de medicamentos o preparados de hierbas conocidas por inhibir o inducir CYP3A4 puede afectar al metabolismo de tacrolimus y, por lo tanto, elevar o disminuir el nivel sanguíneo de tacrolimus. De manera similar, la suspensión de tales medicamentos o preparados a base de plantas puede afectar a la tasa de metabolismo de tacrolimus y en consecuencia, a los niveles sanguíneos de tacrolimus.

Los estudios farmacocinéticos han indicado que el aumento de los niveles sanguíneos de tacrolimus cuando se administra de manera simultánea con inhibidores del CYP3A4 es principalmente un resultado del aumento de la biodisponibilidad oral de tacrolimus debida a la inhibición del metabolismo gastrointestinal. El efecto sobre el aclaramiento hepático es menos pronunciado.

e recomienda encarecidamente monitorizar estrechamente los niveles sanguíneos de tacrolimus bajo la supervisión de un especialista en trasplantes , así como monitorizar la función del injerto, la prolongación del intervalo QT  (con ECG), la función renal y otras reacciones adversas, incluida la neurotoxicidad,  cuando se utilizan de forma concomitante sustancias con potencial de alterar el metabolismo de CYP3A, e interrumpir o ajustar de forma apropiada la dosis de tacrolimus para mantener una exposición similar de tacrolimus (ver secciones 4.2 y 4.4). De manera similar, se debe monitorizar estrechamente a los pacientes cuando se utilice tacrolimus de manera simultánea con múltiples sustancias que afecten al CYP3A4, dado que los efectos sobre la exposición de tacrolimus se pueden potenciar o contrarrestar.

En la tabla siguiente se muestran medicamentos que tienen efectos sobre tacrolimus. Los ejemplos de interacciones medicamentosas no pretenden ser completos o exhaustivos y, en consecuencia, se debe consultar la ficha de cada medicamento que se administre de manera simultánea con tacrolimus para ver la información relativa a la ruta metabólica, vías de interacción, riesgos potenciales y medidas específicas que tomar respecto a la administración simultánea.

Medicamentos que tienen efectos sobre tacrolimus

La administración concomitante de tacrólimus con un inhibidor de la molécula diana de la rapamicina en mamíferos (mTOR, por sus siglas en inglés) (por ej., sirólimus, everólimus) puede aumentar el riesgo de microangiopatía trombótica (incluido síndrome hemolítico urémico y púrpura trombocitopénica trombótica) (ver sección 4.4).

Debido a que el tratamiento con tacrolimus se puede asociar con hipercalemia o puede aumentar la hipercalemia preexistente, se debe evitar un alto consumo de potasio o de diuréticos ahorradores de potasio (p. ej., amilorida, triamtereno o espironolactona) (ver sección 4.4). Se debe tener precaución cuando tacrolimus se administra de manera simultánea con otros agentes que aumentan el potasio sérico, como trimetoprima y cotrimoxazol (trimetoprima/sulfametoxazol), ya que se sabe que trimetoprima actúa como un diurético ahorrador de potasio como amilorida. Se recomienda una monitorización estrecha del potasio sérico.

Efecto de tacrolimus sobre el metabolismo de otros medicamentos

Tacrolimus es un conocido inhibidor de CYP3A4; por lo tanto, su uso concomitante con medicamentos conocidos por metabolizarse por vías dependientes de CYP3A4 puede afectar el metabolismo de dichos medicamentos.

La semivida de ciclosporina se alarga cuando se administra simultáneamente con tacrolimus. Además, pueden producirse efectos nefrotóxicos aditivos/sinérgicos. Por este motivo, no se recomienda la asociación de ciclosporina y tacrolimus, y debe tenerse precaución cuando se administra tacrolimus a pacientes tratados previamente con ciclosporina (ver secciones 4.2 y 4.4).

Se ha demostrado que tacrolimus eleva el nivel sanguíneo de fenitoína.

Debido a que tacrolimus puede reducir el aclaramiento de los anticonceptivos basados en esteroides conduciendo a un aumento de la exposición hormonal, se debe tener una especial precaución cuando se decidan los métodos anticonceptivos.

Existe un conocimiento limitado de las interacciones entre tacrolimus y las estatinas. Los datos disponibles sugieren ampliamente que la farmacocinética de las estatinas no se modifica por la administración concomitante de tacrolimus.

Datos en animales han mostrado que tacrolimus puede disminuir potencialmente el aclaramiento y aumentar la vida media de pentobarbital y fenazona.

Ácido micofenólico: se debe tener precaución al cambiar la terapia de combinación de ciclosporina, que interfiere con la recirculación enterohepática del ácido micofenólico a tacrolimus, que carece de este efecto, ya que esto podría provocar cambios en la exposición al ácido micofenólico. Los fármacos que interfieren con el ciclo enterohepático del ácido micofenólico tienen el potencial de reducir el nivel plasmático y la eficacia del ácido micofenólico. El control terapéutico del fármaco del ácido micofenólico puede ser apropiado cuando se cambia de ciclosporina a tacrolimus o viceversa

Los inmunosupresores pueden influir sobre la respuesta a la vacunación, y, por ello, las vacunas pueden ser menos eficaces durante el tratamiento con tacrolimus. Debe evitarse el uso de vacunas vivas atenuadas.(ver sección 4.4)

Datos en humanos demuestran que tacrolimus es capaz de atravesar la placenta. Los datos disponibles limitados de receptores de trasplante de órganos no muestran ninguna evidencia de un aumento del riesgo de efectos adversos a lo largo y al finalizar el embarazo con tacrolimus comparado con otros fármacos inmunosupresores. Sin embargo se han notificado casos de aborto espontaneo. Hasta el momento no existen disponibles otros datos epidemiológicos relevantes. Debido a la necesidad del tratamiento, se puede considerar tacrolimus en mujeres embarazadas cuando no existe ninguna alternativa más segura y cuando los beneficios potenciales justifican el riesgo para el feto.

En caso de exposición en el útero, se recomienda monitorizar potenciales efectos adversos de tacrolimus en el recién nacido (especialmente los efectos en los riñones). Existe un riesgo de parto prematuro (< 37 semanas) así como de hiperkalemia en el recién nacido, que sin embargo se normaliza de forma espontánea.

En ratas y conejos, tacrolimus causó toxicidad embriofetal a dosis que demostraron toxicidad en la madre (ver sección 5.3).

Los datos en humanos demuestran que tacrolimus se excreta en la leche materna. Como no es posible descartar los efectos perjudiciales sobre el recién nacido, las pacientes no deben amamantar a sus hijos mientras estén bajo tratamiento con tacrolimus.

Se ha observado en ratas un efecto negativo en la fertilidad de los machos manifestada por un menor número de espermatozoides y por una menor movilidad de los mismos (ver sección 5.3)

.

Tacrolimus puede producir trastornos visuales y neurológicos. Este efecto puede potenciarse si se ingiere alcohol junto con Tacni.

El perfil de reacciones adversas asociadas con el uso de medicamentos inmunosupresores es con frecuencia difícil de establecer debido a la presencia de enfermedades subyacentes y al uso conjunto de otros medicamentos.

Muchas de las reacciones adversas que se indican a continuación son reversibles y/o responden a una reducción de la dosis. La administración oral parece estar asociada con una menor incidencia de efectos adversos en comparación con la administración intravenosa. Las reacciones adversas se enumeran a continuación en orden descendente de frecuencia de manifestación:: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Infecciones e infestaciones

Como es bien conocido en otros potentes agentes inmunosupresores, los pacientes tratados con tacrolimus tienen frecuentemente un elevado riesgo de infecciones (virales, bacterianas, fúngicas, protozoarias). Puede agravarse la evolución de las infecciones preexistentes. Pueden producirse infecciones generalizadas y localizadas.

Se han notificado casos de infección por CMV, nefropatía asociada a virus BK, así como casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) asociada a virus JC en pacientes tratados con inmunosupresores, incluido Tacni.

Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluidos quistes y pólipos)

Los pacientes tratados con inmunosupresores tienen mayor riesgo de sufrir neoplasias malignas. Se han notificado neoplasias benignas, así como malignas, incluyendo trastornos linfoproliferativos asociados con VEB y neoplasias cutáneas asociadas al tratamiento con tacrolimus.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Frecuentes:             anemia, leucopenia, trombocitopenia, leucocitosis, análisis de hematíes anormal

Poco frecuentes:     coagulopatías, análisis de coagulación y hemorragia anormales, pancitopenia,

                               Neutropenia, microangiopatía trombótica

Raras:                     púrpura trombocitopénica trombótica, hipoprotrombinemia

No conocida:          aplasia eritrocitaria pura, agranulocitosis, anemia hemolítica, neutropenia febril.

Trastornos del sistema inmunológico

Se han observado reacciones alérgicas y anafilactoides en pacientes tratados con tacrolimus (ver sección 4.4).

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Muy frecuentes:      hiperglucemia, diabetes mellitus, hiperpotasemia

Frecuentes:              hipomagnesemia, hipofosfatemia, hipopotasemia, hipocalcemia, hiponatremia,  sobrecarga de líquidos, hiperuricemia, disminución del apetito, acidosis

                                metabólica, hiperlipemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, otras anomalías  electrolíticas

Poco frecuentes:      deshidratación, hipoproteinemia, hiperfosfatemia, hipoglucemia

Trastornos psiquiátricos

Muy frecuentes:     insomnio

Frecuentes:             síntomas de ansiedad, confusión y desorientación, depresión, ánimo deprimido,

                               alteraciones del humor, pesadillas, alucinaciones, alteraciones mentales

Poco frecuentes:     alteraciones psicóticas

Trastornos del sistema nervioso

Muy frecuentes:    temblor, dolor de cabeza

Frecuentes:            convulsiones, alteraciones de la conciencia, parestesias y disestesias, neuropatías

                               periféricas, mareo, dificultad para la escritura, alteraciones del sistema nervioso

Poco frecuentes:    coma, hemorragias del sistema nervioso central y accidentes cerebrovasculares,

                               parálisis y paresia, encefalopatía, alteraciones del habla y del lenguaje, amnesia

Raras:                     hipertonía

Muy raras:              miastenia

No conocida:           síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR)

Trastornos oculares

Frecuentes:              visión borrosa, fotofobia, alteraciones oculares

Poco frecuentes:      cataratas

Raras:                      ceguera

No conocidas:          neuropatía óptica

Trastornos del oído y del laberinto

Poco frecuentes:     hipoacusia

Raras:                      sordera neurosensorial

Muy raras:              dificultad de audición

Trastornos cardiacos

Frecuentes:             alteraciones isquémicas de las arterias coronarias, taquicardia

Poco frecuentes:     arritmias ventriculares y parada cardiaca, insuficiencia cardíaca,

                                cardiomiopatías, hipertrofia ventricular, arritmias supraventriculares,

                                palpitaciones,

Raras:                      derrame pericárdico

Muy raras:              Torsades de pointes

Trastornos vasculares

Muy frecuentes:    hipertensión

Frecuentes:            hemorragias, acontecimientos tromboembólicos e isquémicos, trastornos

                              vasculares periféricos, trastornos vasculares hipotensivos

Poco frecuentes:   infarto, trombosis venosa profunda en miembros, shock

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Frecuentes:             disnea, alteraciones del parénquima pulmonar, derrame pleural, faringitis, resfriado,

                                congestión nasal e inflamaciones

Poco frecuentes:     insuficiencia respiratoria, alteraciones del tracto respiratorio, asma

Raras:                     síndrome disneico agudo respiratorio

Trastornos gastrointestinales

Muy frecuentes:     diarrea, náusea

Frecuentes:             trastornos inflamatorios gastrointestinales, perforación y úlceras gastrointestinales,  

                               hemorragias gastrointestinales, estomatitis y úlceras, ascitis, vómitos, dolores

                               gastrointestinales y abdominales, signos y síntomas dispépticos, estreñimiento,

                               flatulencia, hinchazón y distensión, diarrea, signos y síntomas gastrointestinales

Poco frecuentes:    íleo paralítico, pancreatitis aguda y crónica, enfermedad del reflujo gastroesofágico,

                               alteración del vaciado gástrico

Raras:                     "subileus", pseudoquiste pancreático

Trastornos hepatobiliares

Frecuentes:             colestasis e ictericia, daño hepatocelular y hepatitis, colangitis

Raras:                     trombosis arterial hepática, enfermedad hepática venoclusiva

Muy raras:              insuficiencia hepática, trastornos de los conductos biliares

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Frecuentes:            prurito, rash, alopecia, acné, aumento de la sudoración

Poco frecuentes:    dermatitis, fotosensibilidad

Raras:                    necrolisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell)

Muy raras:             síndrome de Stevens-Johnson

Trastornos músculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Frecuentes:              artralgia, calambres musculares, dolor en las extremidades, dolor de espalda

Poco frecuentes:      alteraciones de las articulaciones

Raros:                                    disminución de la movilidad

Trastornos renales y urinarios

Muy frecuentes:     insuficiencia renal

Frecuentes:             fallo renal, insuficiencia renal aguda, oliguria, necrosis tubular renal, nefropatía

                               tóxica, alteraciones urinarias, síntomas de la vejiga y de la uretra

Poco frecuentes:     anuria, síndrome urémico hemolítico

Muy raras:              nefropatía, cistitis hemorrágica

Trastornos del aparato reproductor y de la mama

Poco frecuentes:    dismenorrea y hemorragia uterina

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Frecuentes:              astenia, alteraciones febriles, edema, dolor y malestar, alteración de la percepción de

                                 la temperatura corporal

Poco frecuentes:      fallo multiorgánico, enfermedad semejante a la gripe, intolerancia a la temperatura,

                                sensación de presión en el pecho, nerviosismo, sentirse raro

Raras:                      sed, caída, opresión del pecho, úlcera

Muy raras:               incremento del tejido graso

Exploraciones complementarias

Muy frecuentes:    pruebas de  función hepática anormales

Frecuentes;fosfatasa alcalina en sangre aumentada, peso aumentado

Poco frecuentes:    amilasa elevada, ECG anormal, anomalías en los estudios de ritmo y pulso

                               cardiaco, peso disminuido, lactato deshidrogenasa elevada en sangre

Muy raras:             ecocardiograma anormal, intervalo QT del electrocardiograma prolongado

La experiencia en relación con la sobredosificación es limitada. Se han descrito varios casos de sobredosis accidental; entre los síntomas observados están: temblor, cefaleas, náusea y vómitos, infecciones, urticaria, letargo, aumento en los niveles de nitrógeno uréico en sangre y concentraciones elevadas de creatinina en suero, y aumento de los niveles de alanina-aminotransferasa.

No existe un antídoto específico para Tacni. En caso de que se produzca una sobredosis, deben implementarse los métodos habituales de apoyo y el tratamiento sintomático.

Por su alto peso molecular, su baja solubilidad en agua y su alta afinidad por las proteínas del plasma y los eritrocitos, es de suponer que tacrolimus no es dializable. En pacientes aislados con niveles en plasma muy elevados, la hemofiltración o la hemodiafiltración han resultado eficaces para reducir las concentraciones tóxicas. En casos de intoxicación oral puede resultar útil el lavado gástrico y/o el uso de adsorbentes (como el carbón activado), si se utilizan poco después de la ingesta.

Grupo farmacoterapéutico: Inmunosupresores, inhibidores de la calcineurina, código ATC: L04AD02

Mecanismo de acción y efectos farmacodinámicos

A nivel molecular, los efectos de tacrolimus parecen estar mediados por su unión a una proteína citosólica (FKBP12), que es la responsable de la acumulación intracelular del compuesto. El complejo FKBP12-tacrolimus se une de forma específica y competitiva a la calcineurina, inhibiéndola, produciendo una inhibición dependiente de calcio de las vías de transducción de señales en las células T, lo que impide la transcripción de un grupo concreto de genes de linfocinas.

Tacrolimus es un potente agente inmunosupresor cuya actividad se ha demostrado en experimentos tanto in vivo como in vitro.

En particular, tacrolimus inhibe la formación de linfocitos citotóxicos, que son los principales responsables del rechazo del implante. Tacrolimus inhibe la activación de las células T y la proliferación de los linfocitos B dependiente de las células T auxiliares, así como la formación de linfocinas (como las interleucinas 2, 3 y γ-interferón y la expresión del receptor de la interleucina-2).

Resultados de los datos publicados en trasplantes primarios de órganos

Tacrolimus ha llegado a ser un tratamiento aceptado como medicamento inmunosupresor primario después del trasplante de páncreas, pulmón e intestinal En estudios prospectivos publicados se investigó tacrolimus como inmunosupresor primario en aproximadamente 175 pacientes después de trasplante de pulmón, en 475 pacientes después del trasplante de páncreas y en 630 pacientes después del trasplante intestinal. En general, el perfil de seguridad de tacrolimus en estos estudios publicados pareció ser similar al informado en los estudios extensos, en que se utilizó tacrolimus como tratamiento primario en trasplante hepático, renal y cardíaco. A continuación se resumen los resultados de eficacia de los estudios más extensos en cada indicación.

Trasplante de pulmón

El análisis intermedio de un estudio multicéntrico reciente examinó 110 pacientes que se aleatorizaron en una proporción 1:1 a tacrolimus o ciclosporina. Tacrolimus se inició en infusión intravenosa continua en una dosis de 0,01 a 0,03 mg/kg/día y tacrolimus oral se administró en una dosis de 0,05 a 0,3 mg/kg/día. Se informó una menor incidencia de episodios de rechazo agudo en los pacientes tratados con tacrolimus comparado con los tratados con ciclosporina (11,5% comparado con 22,6%) y una menor incidencia de rechazo crónico, el síndrome de bronquiolitis obliterante (2,86% comparado con 8,57%), en el primer año después del trasplante. La supervivencia de pacientes a un año fue de 80,8% en el grupo de tacrolimus y 83% en el grupo de ciclosporina. (Treede y cols., 3rd ICI San Diego, EE.UU., 2004; Abstract 22).

Otro estudio aleatorizado incluyó 66 pacientes en el grupo de tacrolimus comparado con 67 pacientes en el grupo de ciclosporina. Tacrolimus se inició como una infusión intravenosa continua en una dosis de 0,025 mg/kg/día y tacrolimus por vía oral se administró en una dosis de 0,15 mg/kg/día con ajustes de dosis posteriores hasta concentraciones mínimas elegidas como objetivo de 10 a 20 ng/ml. La supervivencia de pacientes a 1 año fue de 83% en el grupo de tacrolimus y 71% en el grupo de ciclosporina, las tasas de supervivencia a 2 años fueron 76% y 66%, respectivamente. Los episodios de rechazo agudo por 100 paciente-días fueron numéricamente inferiores en el grupo de tacrolimus (0,85 episodios) que en el grupo de ciclosporina (1,09 episodios). La bronquiolitis obliterante apareció en el 21,7% de los pacientes en el grupo de tacrolimus comparado con 38,0% de los pacientes en el grupo de ciclosporina (p = 0,025). Un número significativamente mayor de pacientes tratados con ciclosporina (n = 13) requirieron un cambio a tacrolimus comparado con los pacientes tratados con tacrolimus que requirieron el cambio a ciclosporina (n = 2) (p = 0,02) (Keenan y cols., Ann Thoracic Surg 1995;60:580).

En otro estudio realizado en dos centros, se aleatorizó a 26 pacientes a tacrolimus comparado con 24 pacientes asignados al grupo de ciclosporina. Tacrolimus se inició como infusión intravenosa continua en una dosis de 0,05 mg/kg/día y tacrolimus oral se administró en una dosis de 0,1 a 0,3 mg/kg/día con ajustes de dosis posteriores hasta concentraciones mínimas elegidas como objetivo de 12 a 15 ng/ml. Las tasas de supervivencia a 1 año fueron 73,1% en el grupo de tacrolimus comparado con 79,2% en el grupo de ciclosporina. La libertad de rechazo agudo fue superior en el grupo de tacrolimus en 6 meses (57,7% comparado con 45,8%) y en 1 año después del trasplante pulmonar (50% comparado con 33,3%). (Treede y cols., J Heart Lung Transplant 2001;20:511).

Los tres estudios demostraron tasas de supervivencia similares. Las incidencias de rechazo agudo fueron numéricamente inferiores con tacrolimus en los tres estudios, y uno de los estudios notificó una incidencia significativamente inferior de síndrome de bronquiolitis obliterante con tacrolimus.

Trasplante de páncreas

Un estudio multicéntrico incluyó 205 pacientes que sufrieron trasplante de riñón y páncreas simultáneo y que se aleatorizaron a tacrolimus (n = 103) o a ciclosporina (n = 102). La dosis oral inicial por protocolo de tacrolimus fue de 0,2 mg/kg/día con ajustes de dosis posteriores hasta concentraciones mínimas elegidas como objetivo de 8 a 15 ng/ml antes del Día 5, y 5 a 10 ng/ml después del Mes 6. La supervivencia del páncreas en 1 año fue significativamente superior con tacrolimus: 91,3% comparado con 74,5% con ciclosporina (p<0,0005), mientras que la supervivencia del injerto renal fue similar en ambos grupos. En total 34 pacientes cambiaron el tratamiento de ciclosporina a tacrolimus, mientras que sólo 6 pacientes tratados con tacrolimus requirieron un tratamiento alternativo. (Bechstein y cols, Transplantation 2004;77:1221).

Trasplante intestinal

La experiencia clínica publicada de un solo centro acerca del uso de tacrolimus como tratamiento de base después del trasplante intestinal demostró que la tasa de supervivencia actuarial de 155 pacientes (65 sólo intestino, 75 hígado e intestino, y 25 multivisceral) que recibieron tacrolimus y prednisona fue de 75% en 1 año, 54% en 5 años y 42% en 10 años. En los años recientes la dosis oral inicial de tacrolimus fue de 0,3 mg/kg/día. Los resultados mejoraron continuamente al aumentar la experiencia a lo largo de 11 años. Diversas innovaciones, tal como técnicas para la detección precoz de infecciones por virus Epstein-Barr (VEB) y CMV, aumento de médula ósea, uso complementario del antagonista de la interleucina-2 daclizumab, dosis iniciales de tacrolimus inferiores con concentraciones mínimas elegidas como objetivo de 10 a 15 ng/ml, y más recientemente la irradiación del aloinjerto se consideran contribuyentes a los mejores resultados en esta indicación a lo largo del tiempo. (Abu-Elmagd y cols, Ann Surg 2001;234:404).

Absorción

En el hombre se ha demostrado que tacrolimus es capaz de absorberse a lo largo de todo el tracto gastrointestinal. Tras la administración oral de tacrolimus las concentraciones máximas (Cmax) de tacrolimus en sangre se alcanzan en aproximadamente 1 - 3 horas. En algunos pacientes, tacrolimus parece absorberse continuamente durante un periodo prolongado, lo que produce un perfil de absorción relativamente lineal. La biodisponibilidad oral media de tacrolimus se encuentra en el rango 20%-25%.

Después de la administración oral (0,30 mg/kg/día) en pacientes con trasplante hepático, se alcanzaron concentraciones en estado estacionario de tacrolimus en un plazo de 3 días en la mayoría de los pacientes.

En individuos sanos, se ha demostrado que las cápsulas duras de tacrolimus 0,5 mg, tacrolimus 1 mg y tacrolimus 5 mg son bioequivalentes cuando se administraron en dosis equivalentes.

La velocidad y grado de absorción de tacrolimus es superior en condiciones de ayuno. La presencia de alimento disminuye tanto la velocidad como el grado de absorción de tacrolimus, siendo el efecto más pronunciado después de una comida rica en grasas. El efecto de una comida rica en carbohidratos es menos importante.

En pacientes con trasplante hepático en condiciones estables, la biodisponibilidad oral de tacrolimus disminuyó cuando se administró después de alimentos con un contenido moderado de grasas (34% de calorías). Se observó una disminución en el AUC (27%) y la Cmax (50%) y un aumento en la tmax (173%) en sangre.

En un estudio con pacientes sometidos a trasplante renal estable, a los que se administró tacrolimus inmediatamente después de un desayuno continental estándar, el efecto sobre la biodisponibilidad oral fue menos pronunciado. Se observaron disminuciones en la AUC (2 a 12%) y en la Cmax (15 a 38%), y un aumento en la tmax (38 a 80%) en sangre total.

La bilis no tiene influencia sobre la absorción del tacrolimus.

Existe una importante correlación entre el AUC y los niveles mínimos en sangre en estado estacionario. Por este motivo, el control de los niveles valle en sangre proporciona una buena estimación de la exposición sistémica.

Distribución y eliminación

En el hombre, la eliminación de tacrolimus después de la infusión intravenosa puede considerarse bifásica. En la circulación sistémica, tacrolimus se une de manera importante a los eritrocitos, produciendo un cociente de distribución de concentraciones en sangre/plasma de aproximadamente 20:1. En el plasma, tacrolimus se une principalmente (> 98,8%) a las proteínas del plasma, en particular a la albúmina sérica y a la glicoproteína ácida α-1.

Tacrolimus se distribuye ampliamente en el organismo. El volumen de distribución en estado estacionario basado en las concentraciones en plasma es de aproximadamente 1.300 l (en individuos sanos). Los resultados correspondientes basados en determinaciones en sangre mostraron una media de 47,6 l.

Tacrolimus es una sustancia de aclaramiento bajo. En individuos sanos, la media del aclaramiento total del organismo (TBC), calculada a partir de las concentraciones en sangre fue de 2,25 l/h. En pacientes adultos con trasplante hepático, renal y cardiaco, se ha observado un TBC de 4,1 l/h, 6,7 l/h y 3,9 l/h, respectivamente. En pacientes pediátricos con trasplante hepático, el TBC es de aproximadamente el doble que en los pacientes adultos con trasplante hepático. Ciertos factores, como los valores bajos de hematócrito y proteínas, que producen un aumento en la fracción libre de tacrolimus, o los aumentos del metabolismo inducidos por el uso de corticosteroides, se consideran responsables de las tasas elevadas de aclaramiento observadas después del trasplante.

La vida media de tacrolimus es larga y variable. En individuos sanos, la vida media en sangre es de aproximadamente 43 horas. En pacientes adultos y pediátricos con trasplante hepático, muestra una media de 11,7 y 12,4 horas, respectivamente, en comparación con las 15,6 horas observadas en pacientes adultos con trasplante renal. El aumento en las tasas de aclaramiento contribuye a la menor vida media observada en los pacientes con trasplante.

Tras la administración oral e intravenosa de tacrolimus marcado con C14, la mayor parte de la marca radiactiva se eliminó en las heces. Aproximadamente el 2% de la radiactividad se eliminó en la orina. En la orina y heces se detectó menos del 1% de tacrolimus no metabolizado, indicando que tacrolimus se metaboliza casi por completo antes de la eliminación, siendo la bilis la vía principal de eliminación.

Metabolismo y biotransformación

Tacrolimus se metaboliza ampliamente en el hígado, principalmente a través del citocromo P450-3A4 (CYP3A4) y el citocromo P450-3A5 (CYP3A5). Tacrolimus también se metaboliza considerablemente en la pared intestinal. Se han identificado varios metabolitos. Se ha demostrado in vitro que solamente uno de estos metabolitos presenta una actividad inmunosupresora similar a la de tacrolimus. Los demás metabolitos no tienen o tienen una leve actividad inmunosupresora. En la circulación sistémica solamente se encuentra presente uno de los metabolitos inactivos en bajas concentraciones. Por lo tanto, los metabolitos no contribuyen a la actividad farmacológica de tacrolimus.

Excreción

Tras la administración oral e intravenosa de tacrolimus marcado con C14, la mayor parte de la marca radiactiva se eliminó en las heces. Aproximadamente el 2% de la radiactividad se eliminó en la orina. En la orina y heces se detectó menos del 1% de tacrolimus no metabolizado, indicando que tacrolimus se metaboliza casi por completo antes de la eliminación, siendo la bilis la vía principal de eliminación.

Los riñones y el páncreas fueron los primeros órganos afectados en los estudios de toxicidad realizados en ratas y monos. En ratas, tacrolimus produjo efectos tóxicos sobre el sistema nervioso y los ojos. En conejos, tras la administración intravenosa de tacrolimus se observaron efectos cardiotóxicos reversibles.

Se ha observado prolongación del intervalo QTc en algunas especies de animales cuando se administra tacrolimus intravenoso como infusión rápida/inyección de bolo a una dosis de 0,1 a 1,0 mg/Kg. Las concentraciones en sangre máximas alcanzadas con estas dosis estaban  por encima de 150 ng/ml, que es más de 6 veces la media de las concentraciones máximas observadas con tacrolimus en trasplante clínico.

Se observó toxicidad embriofetal en ratas y conejos, que se limitaron a dosis que causaron una toxicidad significativa en los animales maternos. En ratas, con dosis tóxicas se alteró la función reproductora femenina incluido el alumbramiento, y la descendencia presentó un menor crecimiento, viabilidad y pesos reducidos al nacer.

En ratas, se observó un efecto negativo de tacrolimus en la fertilidad masculina en forma de recuento espermático y motilidad reducidas.

Contenido de la cápsula:

Povidona K-30

Croscarmelosa de sodio (E468)

Lactosa

Estearato de magnesio

Cubierta de la cápsula:

0,5 mg

Dióxido de titanio (E171)

Oxido de hierro amarillo (E172)

Gelatina 

1 mg

Dióxido de titanio (E171)

Gelatina

5 mg

Dióxido de titanio (E171)

Oxido de hierro rojo (E172)

Gelatina

Tacrolimus es incompatible con el material de PVC. Los tubos, jeringas y cualquier otro equipo utilizado para preparar o administrar una suspensión del contenido de Tacni cápsulas no debe contener PVC.

2 años

Después de abrir la envoltura de aluminio: 1 año.

Conservar por debajo de 30ºC

Conservar en el embalaje original (dentro de la bolsa de aluminio) para protegerlo de la luz y humedad.

Blisters de PVC/PVdC-Aluminio.

10 cápsulas por blister. Blisters en bolsa de aluminio con desecante.

Tamaños de envase:

20, 30, 50, 50x1, 60, 90 y 100 cápsulas.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

Debido a los efectos inmunosupresores de tacrolimus, durante la preparación se debe evitar la inhalación o el contacto directo con la piel o las membranas mucosas de las formulaciones para inyección, polvo o granulado contenidas en los productos tacrolimus. Si tal contacto se produce, lavar la piel y enjuagar el ojo o los ojos afectados.

Teva, Pharma S.L.U.

C/ Anabel Segura 11, Edificio Albatros B

28108 Alcobendas (Madrid)

España

Fecha de la primera autorización: Agosto de 2010

Fecha de la renovación de la autorización: Noviembre 2017

Agosto 2024