TACROLIMUS STADA 0,5 mg CAPSULAS DURAS EFG   

Cada cápsula dura de Tacrólimus Stada 0,5 mg contiene 0,5 mg de tacrólimus.

Cada cápsula dura de Tacrólimus Stada 1 mg contiene 1 mg de tacrólimus.

Excipientes con efecto conocido:

Cada cápsula dura de Tacrólimus Stada 0,5 mg contiene 109,1 mg de lactosa.

Cada cápsula dura de Tacrólimus Stada 1 mg contiene 108,6 mg de lactosa.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Cápsulas duras

Tacrólimus Stada 0,5 mg son cápsulas duras, con tapa y cuerpo de color marfil, conteniendo polvo blanco.

Tacrólimus Stada 1 mg son cápsulas duras, con tapa y cuerpo de color blanco, conteniendo polvo blanco.

Profilaxis del rechazo del trasplante en receptores de aloinjertos hepáticos, renales o cardiacos. Tratamiento del rechazo de aloinjertos resistente a los tratamientos con otros medicamentos inmunosupresores.

Hipersensibilidad al principio activo, a otros macrólidos o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Se han observado errores de medicación incluyendo cambio involuntario, no intencionado o no supervisado entre las formulaciones de tacrólimus de liberación inmediata o de liberación prolongada. Esto ha conducido a acontecimientos adversos graves, incluyendo rechazo del injerto u otros efectos adversos que pudieran ser consecuencia bien de una baja exposición o de una sobreexposición a tacrólimus. Se debe mantener a los pacientes en una única formulación de tacrólimus con la posología diaria correspondiente; solamente deben producirse modificaciones de la formulación o de la posología bajo una estrecha supervisión de un especialista en trasplantes (ver secciones 4.2 y 4.8).

Durante el periodo postransplante inicial, debe realizarse un control de los siguientes parámetros de manera rutinaria: presión sanguínea, ECG, estado neurológico y visual, niveles de glucosa en sangre en ayunas, niveles de electrolitos (en particular de potasio), pruebas de funcionalidad hepática y renal, parámetros hematológicos, valores de coagulación y determinación de proteínas en plasma. En caso de que se observen variaciones clínicamente significativas, debe considerarse un ajuste de la pauta inmunosupresora.

Sustancias con potencial interacción

Los inhibidores o inductores del CYP3A4 solo se deben administrar de manera simultánea con tacrólimus después de consultar con un especialista en trasplantes, debido a la posibilidad de interacciones medicamentosas que produzcan reacciones adversas graves, incluidos el rechazo o la toxicidad (ver sección 4.5).

Inhibidores del CYP3A4

El uso simultáneo con inhibidores del CYP3A4 puede aumentar los niveles sanguíneos de tacrólimus, lo que podría provocar reacciones adversas graves, incluidas nefrotoxicidad, neurotoxicidad y prolongación del intervalo QT. Se recomienda evitar el uso simultáneo de inhibidores potentes del CYP3A4 (como ritonavir, cobicistat, ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, telitromicina, claritromicina o josamicina) con tacrólimus. Si no se puede evitar, se debe monitorizar con frecuencia los niveles sanguíneos de tacrólimus desde los primeros días de administración simultánea, bajo la supervisión de un especialista en trasplantes, con el fin de, si procede, ajustar la dosis de tacrólimus, para mantener una exposición similar a tacrólimus. La función renal, el ECG incluido el intervalo QT y la situación clínica del paciente también se deben monitorizar estrechamente.

El ajuste de la dosis se debe basar en la situación individual de cada paciente. Es posible que se requiera una reducción inmediata de la dosis en el momento en que se inicie el tratamiento (ver sección 4.5).

De manera similar, la suspensión de inhibidores del CYP3A4 puede afectar a la tasa de metabolismo de tacrólimus y, en consecuencia, provocar niveles sanguíneos subterapéuticos de este, lo que hace necesarias una monitorización estrecha y la supervisión de un especialista en trasplantes.

Inductores del CYP3A4

El uso simultáneo con inductores del CYP3A4 puede reducir los niveles sanguíneos de tacrólimus, lo que puede aumentar el riesgo de rechazo del trasplante. Se recomienda evitar el uso simultáneo de inductores potentes del CYP3A4 (como rifampicina, fenitoína o carbamazepina) con tacrólimus. Si no se puede evitar, se debe monitorizar con frecuencia los niveles sanguíneos de tacrólimus desde los primeros días de administración simultánea, bajo la supervisión de un especialista en trasplantes, con el fin de, si procede, ajustar la dosis de tacrólimus, para mantener una exposición similar a tacrólimus. La función del injerto también se debe monitorizar estrechamente (ver sección 4.5). 

De manera similar, la suspensión de inductores del CYP3A4 puede afectar a la tasa de metabolismo de tacrólimus y en consecuencia, provocar niveles sanguíneos supraterapéuticos de este, lo que hace necesarias una monitorización estrecha y la supervisión de un especialista en trasplantes.

Glicoproteína P

Se debe tener precaución cuando se administre tacrolimus junto con medicamentos que inhiben la glicoproteína-P, ya que se podría producir un aumento de los niveles de tacrolimus. Se deben monitorizar estrechamente los niveles de tacrolimus en sangre total, así como el estado clínico del paciente. Puede ser necesario ajustar la dosis de tacrolimus (ver sección 4.5).

Medicamentos a base de plantas

Cuando se toma tacrólimus se deben evitar los medicamentos a base de plantas que contienen la Hierba de San Juan (Hypericum perforatum) u otros medicamentos a base de plantas debido al riesgo de interacciones que conducen a una disminución de las concentraciones sanguíneas de tacrólimus y a una reducción del efecto clínico de tacrólimus, o bien a un aumento de las concentraciones sanguíneas de tacrólimus y al riesgo de toxicidad de tacrólimus (ver sección 4.5).

Glicoproteína P

Debe tenerse precaución al coadministrar tacrolimus con medicamentos que inhiben la glicoproteína P, ya que puede darse un aumento en los niveles de tacrolimus. Los niveles sanguíneos totales de tacrolimus y la condición clínica del paciente deben ser monitoreados de cerca. Puede ser necesario ajustar la dosis de tacrolimus (ver sección 4.5).

Otras interacciones

Se debe evitar la administración concomitante de cliclosporina y tacrólimus, y se debe tener precaución cuando se administra tacrólimus a paciente que han recibido previamente ciclosporina (ver secciones 4.2 y 4.5)

Se debe evitar la toma elevada de potasio o diuréticos ahorradores de potasio (ver sección 4.5).

Algunas combinaciones de tacrólimus con determinados medicamentos con conocidos efectos neurotóxicos pueden aumentar el riesgo de estos efectos. (ver sección 4.5).

Vacunación

Los inmunosupresores pueden influir sobre la respuesta a la vacunación, y, por ello, las vacunas pueden ser menos eficaces durante el tratamiento con tacrólimus. Debe evitarse el uso de vacunas vivas atenuadas.

Nefrotoxicidad

Tacrólimus puede producir deterioro de la función renal en pacientes que han recibido un trasplante. Se debe monitorizar estrechamente a los pacientes con la función renal alterada, ya que puede ser necesario reducir la dosis de tacrólimus. El riesgo de nefrotoxicidad puede aumentar cuando tacrólimus se administra simultáneamente con medicamentos asociados a nefrotoxicidad (ver sección 4.5). Se debe evitar el uso simultáneo de tacrólimus con medicamentos con efectos conocidos de nefrotoxicidad. Cuando no se pueda evitar la administración simultánea, se deben monitorizar estrechamente la concentración mínima en sangre de tacrólimus y la función renal, y se debe considerar la reducción de la dosis si se produce nefrotoxicidad.

Trastornos gastrointestinales

Se ha notificado perforación gastrointestinal en pacientes tratados con tacrólimus. Debido a que la perforación gastrointestinal es un evento médico importante que puede ser potencialmente mortal o una condición grave, se deben considerar los tratamientos adecuados inmediatamente después de que ocurran sospechas de síntomas o signos.

Debido a que los niveles sanguíneos de tacrólimus pueden cambiar significativamente durante lo episodios de diarrea, se recomienda una monitorización adicional de las concentraciones de tacrólimus durante los episodios de diarrea.

Trastornos cardíacos

La hipertrofia ventricular o la hipertrofia tabique interventricular, que aparecen en los informes como cardiomiopatías, se han observado en raras ocasiones. En la mayor parte de los casos han sido reversibles y han ocurrido principalmente en niños con concentraciones mínimas de tacrólimus en sangre mucho más elevadas que los niveles máximos recomendados. Otros factores que se ha observado que aumentan el riesgo de estos problemas clínicos incluyen patología cardiaca previa, uso de corticosteroides, hipertensión, disfunción renal o hepática, infecciones, sobrecarga de líquidos y edema. Así, los pacientes de alto riesgo, en particular los niños pequeños y aquellos que reciben un tratamiento inmunosupresor importante deben ser controlados, utilizando procedimientos tales como ecocardiografía o ECG antes y después del trasplante (por ejemplo inicialmente, a los tres meses y, posteriormente, a los 9-12 meses). En caso de que se observaran alteraciones, debe evaluarse una reducción de la dosis de tacrolimus o el cambio de tratamiento a otro agente inmunosupresor. Tacrólimus puede prolongar el intervalo QT, y puede causar taquicardia ventricular Torsades de Pointes. Debe tenerse precaución en pacientes con factores de riesgo para prolongar el intervalo QT, incluyendo los pacientes con historia clínica personal o familiar de prolongación del intervalo QT, insuficiencia cardiaca congestiva, bradiarritmias y desequilibrios electrolíticos. Se debe tener precaución en pacientes en los que se ha diagnosticado o se sospecha el Síndrome congénito de intervalo QT prolongado o prolongación del intervalo QT adquirido o pacientes con medicación concomitante que se sabe que prolonga el intervalo QT, induce desequilibrios electrolíticos o que se sabe que aumenta la exposición a tacrólimus (ver sección 4.5).

Trastornos linfoproliferativos y neoplasias malignas

Se ha observado que algunos pacientes tratados con tacrólimus desarrollan trastornos linfoproliferativos asociados con el virus Epstein Barr (VEB) (ver sección 4.8). Los pacientes que cambian al tratamiento con tacrólimus no deben recibir un tratamiento antilinfocítico concomitante. Se ha descrito que los niños muy pequeños (< 2 años), seronegativos para el VEB-VCA, tienen un mayor riesgo de desarrollar linfoproliferación. Por este motivo, en este grupo de pacientes debe evaluarse la serología para el VEB-VCA antes de iniciar el tratamiento con Tacrólimus. Durante el tratamiento, se recomienda una vigilancia cuidadosa con PCR-VEB. Un resultado positivo de PCR-VEB puede persistir durante meses, y, por lo tanto, no es indicativo per se de enfermedad linfoproliferativa o linfoma.

Al igual que con otros agentes inmunosupresores, debido al riesgo potencial de alteraciones malignas de la piel, debe minimizarse la exposición a la luz solar y a los rayos UV utilizando ropa protectora adecuada y empleando una crema protectora con un elevado factor de protección.

Al igual que con otros potentes agentes inmunosupresores, el riesgo de cáncer secundario es desconocido (ver sección 4.8).

Síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR)

Se ha notificado que pacientes tratados con tacrólimus han desarrollado el síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR). Si los pacientes tratados con tacrólimus presentan síntomas que indican SEPR como cefalea, alteración del estado mental, convulsiones o alteraciones visuales, se debe llevar a cabo un procedimiento radiológico (por ej. RMN). Si se diagnostica SEPR, se aconseja un control adecuado de la presión sanguínea y la suspensión inmediata del tacrólimus sistémico. La mayoría de los pacientes se recupera de forma completa una vez tomadas las medidas apropiadas.

Trastornos oculares

Se han notificado trastornos oculares, en ocasiones con progresión a pérdida de la visión, en pacientes tratados con tacrólimus. En algunos casos se ha notificado su resolución al cambiar a otro tratamiento inmunosupresor. Se debe advertir a los pacientes que comuniquen la aparición de cambios de agudeza visual, cambios en la visión de los colores, visión borrosa o defectos del campo visual; en todos estos casos se recomienda una evaluación inmediata, con derivación al oftalmólogo si procede.

Infecciones, incluidas las infecciones oportunistas

Los pacientes en tratamiento con medicamentos inmunosupresores, incluido tacrólimus, presentan un mayor riesgo de sufrir infecciones, incluidasinfecciones oportunistas (bacterianas, fúngicas, víricas y protozoarias) tales como infección por CMV, nefropatía asociada a virus BK y la leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) asociada a virus JC. Los pacientes también corren un mayor riesgo de contraer infecciones con hepatitis vírica (p. Ej., la reactivación de la hepatitis B y C y la infección de novo, así como la hepatitis E, que puede llegar a ser crónica). Con frecuencia estas infecciones están asociadas a una elevada carga inmunosupresora total, y pueden conducir a situaciones graves o potencialmente mortales incluyendo el rechazo del injerto que los médicos deben de considerar en el diagnóstico diferencial de los pacientes inmunodeprimidos que presenten una función hepática o renal deteriorada o síntomas neurológicos. La prevención y el tratamiento se deben hacer de acuerdo con las guías clínicas apropiadas.

Microangiopatía trombótica (MAT) (incluido síndrome hemolítico urémico (SHU) y púrpura trombocitopénica trombótica (PTT))

El diagnóstico de MAT, incluida púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) y síndrome hemolítico urémico (SHU), que a veces conduce a fracaso renal o a un desenlace fatal, se debe considerar en pacientes con anemia hemolítica, trombocitopenia, fatiga, manifestaciones neurológicas fluctuantes, insuficiencia renal y fiebre. Si se diagnostica MAT, se requiere un tratamiento rápido, y se debe considerar la interrupción de tacrólimus según el criterio del médico.

La administración concomitante de tacrólimus con un inhibidor de la molécula diana de la rapamicina en mamíferos (mTOR) (por ej., sirólimus, everólimus) puede aumentar el riesgo de microangiopatía trombótica (incluido síndrome hemolítico urémico y púrpura trombocitopénica trombótica).

Aplasia Eritrocitaria Pura

En pacientes tratados con tacrólimus se han notificado casos de aplasia eritrocitaria pura (AEP). En todos estos pacientes se notificaron factores de riesgo para AEP tales como infección parvovirus B19, enfermedad subyacente o medicaciones concomitantes asociadas con AEP.

Poblaciones especiales

Existe una experiencia limitada en pacientes de raza no-caucásica y en pacientes con elevado riesgo inmunológico (por ej. retrasplante, evidencia de anticuerpos reactivos contra panel, ARP).

En pacientes con insuficiencia hepática grave puede ser necesaria una reducción de la dosis (ver sección 4.2.).

Advertencias sobre excipientes

Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa deficiencia total de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

Este medicamento contiene menos de 23 mg de sodio (1 mmol) por cápsula; esto es, esencialmente “exento de sodio”.

Interacciones metabólicas

El tacrólimus disponible sistémicamente se metaboliza a través de la CYP3A4. También existe evidencia de metabolismo gastrointestinal a través del CYP3A4 de la pared intestinal. El uso concomitante de medicamentos o preparados a base de plantas conocidas por inhibir o inducir CYP3A4 puede afectar al metabolismo de tacrólimus y, por lo tanto, elevar o disminuir su nivel sanguíneo. De manera similar, la suspensión de tales medicamentos o preparados a base de plantas puede afectar a la tasa de metabolismo de tacrólimus y en consecuencia, a los niveles sanguíneos de tacrólimus.

Los estudios farmacocinéticos han indicado que el aumento de los niveles sanguíneos de tacrólimus cuando se administra de manera simultánea con inhibidores del CYP3A4 es principalmente un resultado del incremento de la biodisponibilidad oral de tacrólimus debido a la inhibición del metabolismo gastrointestinal. El efecto sobre el aclaramiento hepático es menos pronunciado.

Se recomienda encarecidamente monitorizar estrechamente las concentraciones sanguíneas de tacrólimus bajo la supervisión de un especialista en trasplantes, así como monitorizar la función del injerto, la prolongación del intervalo QT (con ECG), la función renal y otras reacciones adversas, incluida la neurotoxicidad, cuando se utilizan de forma concomitante sustancias con potencial de alterar el metabolismo del CYP3A4 y, si procede, ajustar o interrumpir la dosis de tacrólimus, para mantener una exposición similar de tacrólimus (ver las secciones 4.2 y 4.4). De manera similar, se debe monitorizar estrechamente a los pacientes cuando se utilice tacrólimus de manera simultánea con múltiples sustancias que afecten al CYP3A4, dado que los efectos sobre la exposición de tacrólimus se pueden potenciar o contrarrestar.

En la tabla siguiente se muestran medicamentos que tienen efectos sobre tacrólimus. Los ejemplos de interacciones medicamentosas no pretenden ser completos o exhaustivos y, en consecuencia, se debe consultar la ficha de cada medicamento que se administre de manera simultánea con tacrólimus para ver la información relativa a la ruta metabólica, vías de interacción, riesgos potenciales y medidas específicas que tomar respecto a la administración simultánea.

Medicamentos que tienen efectos sobre tacrólimus

La administración concomitante de tacrolimus con un inhibidor de la diana de rapamicina en mamíferos (mTOR) (p. ej., sirolimus, everolimus) puede aumentar el riesgo de microangiopatía trombótica (incluyendo síndrome hemolítico urémico y púrpura trombocitopénica trombótica) (ver sección 4.4).

Debido a que el tratamiento con tacrólimus se puede asociar con hipercalemia o puede aumentar la hipercalemia preexistente, se debe evitar un alto consumo de potasio o de diuréticos ahorradores de potasio (p. ej., amilorida, triamtereno o espironolactona) (ver sección 4.4). Se debe tener precaución cuando tacrólimus se administra de manera simultánea con otros agentes que aumentan el potasio sérico, como trimetoprima y cotrimoxazol (trimetoprima/sulfametoxazol), ya que se sabe que trimetoprima actúa como un diurético ahorrador de potasio como amilorida. Se recomienda una monitorización estrecha del potasio sérico.

La co-administración de tacrólimus con metamizol, un inductor de las enzimas metabolizadoras incluyendo CYP2B6 y CYP3A4 puede causar una reducción de las concentraciones plásmaticas de tacrólimus con una disminución potencial de la eficacia clínica. Por esta razón, se debe tener precaución cuando se administran conjuntamente metamizol y tacrólimus, y se deben monitorizar adecuadamente los niveles de medicamento y la respuesta clínica.

Efecto de tacrólimus sobre el metabolismo de otros medicamentos

Tacrólimus es un conocido inhibidor de CYP3A4; por lo tanto, su uso concomitante con medicamentos conocidos por metabolizarse por vías dependientes de CYP3A4 puede afectar el metabolismo de dichos medicamentos.

La semivida de ciclosporina se alarga cuando se administra simultáneamente con tacrólimus. Además, pueden producirse efectos nefrotóxicos aditivos/sinérgicos. Por este motivo, no se recomienda la asociación de ciclosporina y tacrólimus, y debe tenerse precaución cuando se administra tacrólimus a pacientes tratados previamente con ciclosporina (ver secciones 4.2 y 4.4).

Se ha demostrado que tacrólimus eleva el nivel sanguíneo de fenitoína.

Debido a que tacrólimus puede reducir el aclaramiento de los anticonceptivos basados en esteroides conduciendo a un aumento de la exposición hormonal, se debe tener una especial precaución cuando se decidan los métodos anticonceptivos.

Existe un conocimiento limitado de las interacciones entre tacrólimus y las estatinas. Los datos disponibles sugieren ampliamente que la farmacocinética de las estatinas no se modifica por la administración concomitante de tacrólimus.

Datos en animales han mostrado que tacrólimus puede disminuir potencialmente el aclaramiento y aumentar la vida media de pentobarbital y fenazona.

Acido micofenólico

Se debe tener precaución al cambiar la terapia de combinación de ciclosporina, que interfiere con la recirculación enterohepática del ácido micofenólico, a tacrólimus, que carece de este efecto, ya que esto podría provocar cambios en la exposición al ácido micofenólico. Los fármacos que interfieren con el ciclo enterohepático del ácido micofenólico tienen el potencial de reducir el nivel plasmático y la eficacia del ácido micofenólico. El control terapéutico del fármaco del ácido micofenólico puede ser apropiado cuando se cambia de ciclosporina a tacrólimus o viceversa.

Los inmunosupresores pueden influir sobre la respuesta a la vacunación, y, por ello, las vacunas pueden ser menos eficaces durante el tratamiento con tacrólimus. Debe evitarse el uso de vacunas vivas atenuadas (ver sección 4.4).

Embarazo

Datos en humanos demuestran que tacrólimus es capaz de atravesar la placenta. Los datos disponibles limitados de receptores de trasplante de órganos no muestran ninguna evidencia de un aumento del riesgo de efectos adversos a lo largo y al finalizar el embarazo con tacrólimus comparado con otros fármacos inmunosupresores. Sin embargo, se han notificado casos de abortos espontáneos. Hasta el momento no existen disponibles otros datos epidemiológicos relevantes. Debido a la necesidad de tratamiento, tacrólimus puede ser considerado en mujeres embarazadas, cuando no existe ninguna alternativa más segura y cuando los beneficios potenciales justifican el riesgo para el feto. En caso de exposición en el útero, se recomienda monitorizar potenciales efectos adversos de tacrólimus en el recién nacido (especialmente los efectos en los riñones). Existe un riesgo de parto prematuro (< 37 semanas) (incidencia en 66 de 123 nacimientos, es decir 53,7 %; sin embargo, los datos mostraron que la mayoría de los recién nacidos al nacer tenían un peso normal para su tiempo de gestación) así como de hiperkalemia en el recién nacido (incidencia en 8 de cada 111 neonatos, es decir 7,2 %), que sin embargo se normaliza de forma espontánea.

En ratas y conejos, tacrólimus causó toxicidad embriofetal a dosis que demostraron toxicidad en la madre (ver sección 5.3).

Lactancia

Los datos en humanos demuestran que tacrólimus se excreta en la leche materna. Como no es posible descartar los efectos perjudiciales sobre el recién nacido, las pacientes no deben amamantar a sus hijos mientras estén bajo tratamiento con tacrólimus.

Fertilidad

Se ha observado en ratas un efecto negativo en la fertilidad de los machos manifestada por un menor número de espermatozoides y por una menor movilidad de los mismos (ver sección 5.3).

Tacrólimus puede producir trastornos visuales y neurológicos. Este efecto puede potenciarse si se ingiere alcohol junto con tacrólimus. No se han realizado estudios de los efectos de tacrólimus sobre la capacidad para conducir máquinas.

El perfil de reacciones adversas asociadas con el uso de medicamentos inmunosupresores es con frecuencia difícil de establecer debido a la presencia de enfermedades subyacentes y al uso conjunto de otros medicamentos.

Muchas de las reacciones adversas que se indican a continuación son reversibles y/o responden a una reducción de la dosis. La administración oral parece estar asociada con una menor incidencia de efectos adversos en comparación con la administración intravenosa. Las reacciones adversas se enumeran a continuación en orden descendente de frecuencia de manifestación: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100, <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000, <1/100), raras (≥1/10.000, <1/1.000), muy raras (<1/10.000, frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Los efectos secundarios se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Infecciones e infestaciones

Como es bien conocido en otros potentes agentes inmunosupresores, los pacientes tratados con tacrólimus tienen frecuentemente un elevado riesgo de infecciones (virales, bacterianas, fúngicas, protozoarias). Puede agravarse la evolución de las infecciones preexistentes. Pueden producirse infecciones generalizadas y localizadas.

Se han notificado casos de infección por CMV, nefropatía asociada a virus BK, así como casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) asociada a virus JC en pacientes tratados con inmunosupresores, incluido tacrólimus.

Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluidos quistes y pólipos)

Los pacientes tratados con inmunosupresores tienen mayor riesgo de sufrir neoplasias malignas. Se han notificado neoplasias benignas, así como malignas, incluyendo trastornos linfoproliferativos asociados con VEB y neoplasias cutáneas asociadas al tratamiento con tacrólimus.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Frecuentes:              anemia, leucopenia, trombocitopenia, leucocitosis, análisis eritrocitario anormal

Poco frecuentes:               coagulopatías, anomalías en los análisis de la coagulación y del sangrado, pancitopenia, neutropenia, microangiopatía trombótica

Raras:               púrpura trombocitopénica trombótica, hipoprotrombinemia, microangiopatía trombótica,

Frecuencia no conocida:aplasia eritrocitaria pura, agranulocitosis, anemia hemolítica, neutropenia febril

Trastornos del sistema inmunológico

Se han observado reacciones alérgicas y anafilactoides en pacientes tratados con tacrólimus (ver sección 4.4).

Trastornos endocrinos

Raras:               hirsutismo

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Muy frecuentes:              hiperglucemia, diabetes mellitus, hiperpotasemia

Frecuentes:              hipomagnesemia, hipofosfatemia, hipopotasemia, hipocalcemia, hiponatremia, sobrecarga de líquidos, hiperuricemia, disminución del apetito, acidosis metabólica, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, otras anomalías electrolíticas

Poco frecuentes:              deshidratación, hipoproteinemia, hiperfosfatemia, hipoglucemia

Trastornos psiquiátricos

Muy frecuentes:              insomnio

Frecuentes:              síntomas de ansiedad, confusión y desorientación, depresión, estado de ánimo deprimido, alteraciones del humor, pesadillas, alucinaciones, trastornos mentales

Poco frecuentes:              trastornos psicóticos

Trastornos del sistema nervioso

Muy frecuentes:               temblor, cefalea

Frecuentes:               convulsiones, alteraciones de la conciencia, parestesias y disestesias, neuropatías periféricas, mareo, alteración de la expresión escrita, trastornos del sistema nervioso

Poco frecuentes:               coma, hemorragias del sistema nervioso central y accidentes cerebrovasculares, parálisis y paresia, encefalopatía, anormalidades del habla y del lenguaje, amnesia

Raras:               hipertonía

Muy raras:               miastenia

Frecuencia no conocida: síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR)

Trastornos oculares

Frecuentes:              visión borrosa, fotofobia, alteraciones oculares

Poco frecuentes:              cataratas

Raras:              ceguera

No conocida:              neuropatía óptica

Trastornos del oído y del laberinto

Frecuentes:              tinnitus

Poco frecuentes:              hipoacusia

Raras:              sordera neurosensorial

Muy raras:              dificultad de audición

Trastornos cardiacos

Frecuentes:              alteraciones isquémicas de las arterias coronarias, taquicardia

Poco frecuentes:              arritmias ventriculares y parada cardiaca, insuficiencia cardíaca, cardiomiopatías, hipertrofia ventricular, arritmias supraventriculares, palpitaciones

Raras:              derrame pericárdico

Muy raras:              Torsades de Pointes

Trastornos vasculares

Muy frecuentes:              hipertensión

Frecuentes:              hemorragias, acontecimientos tromboembólicos e isquémicos, trastornos vasculares periféricos, trastornos vasculares hipotensivos

Poco frecuentes:              infarto, trombosis venosa profunda en miembros, shock

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Frecuentes:              disnea, alteraciones del parénquima pulmonar, derrame pleural, faringitis, resfriado, congestión e inflamación nasal

Poco frecuentes:              insuficiencia respiratoria, alteraciones del tracto respiratorio, asma

Raras:               síndrome de dificultad respiratoria aguda

Trastornos gastrointestinales

Muy frecuentes:              diarrea, náuseas

Frecuentes:              trastornos inflamatorios gastrointestinales, perforación y úlceras gastrointestinales, hemorragias gastrointestinales, estomatitis y úlceras, ascitis, vómitos, dolores gastrointestinales y abdominales, signos y síntomas dispépticos, estreñimiento, flatulencia, distensión, deposiciones blandas, signos y síntomas gastrointestinales

Poco frecuentes:              íleo paralítico, peritonitis, pancreatitis aguda y crónica, enfermedad por reflujo gastroesofágico, vaciamiento gástrico alterado

Raras:              subíleo, pseudoquiste pancreático

Trastornos hepatobiliares

Frecuentes:              colestasis e ictericia, lesión hepatocelular y hepatitis, colangitis

Raras:                            trombosis de la arteria hepática, enfermedad hepática por oclusión venosa

Muy raras:              insuficiencia hepática, estenosis del conducto biliar

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Frecuentes:              prurito, erupción, alopecia, acné, aumento de la sudoración

Poco frecuentes:              dermatitis, fotosensibilidad

Raras:              necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell)

Muy raras:              síndrome de Stevens-Johnson

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo             

Frecuentes:              artralgia, espasmos musculares, dolor en una extremidad, dolor de espalda             

Poco frecuentes:              trastornos articulares             

raras:              disminución de la movilidad

Trastornos renales y urinarios

Muy frecuentes:              deterioro renal

Frecuentes:              insuficiencia renal, insuficiencia renal aguda, oliguria, necrosis tubular renal, nefropatía tóxica, anormalidades de la orina, síntomas vesicales y  uretrales

Poco frecuentes:              anuria, síndrome urémico hemolítico

Muy raras:              nefropatía, cistitis hemorrágica

Trastornos del aparato reproductor y de la mama

Poco frecuentes:              dismenorrea y hemorragia uterina

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Frecuentes:              trastornos asténicos, trastornos febriles, edema, dolor y malestar, alteración de la percepción de la temperatura corporal

Poco frecuentes:              fracaso multiorgánico, enfermedad de tipo gripal, intolerancia a la temperatura, sensación de opresión torácica, sensación de inquietud, sensación anormal

Raras:              sed, caída, úlcera, opresión torácica, úlcera

Muy raras:              tejido adiposo aumentado

Exploraciones complementarias

Muy frecuentes:              pruebas de la función hepática anormales

Frecuentes:              fosfatasa alcalina en sangre aumentada, peso aumentado

Poco frecuentes:              amilasa elevada, ECG anormal, anomalías en los estudios de ritmo y pulso cardiaco, peso disminuido, lactato deshidrogenasa elevada en sangre

muy raras:              ecocardiograma anormal, intervalo QT del electrocardiograma prolongado

Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos Frecuentes:               disfunción primaria del injerto

Se han observado errores de medicación incluyendo cambio involuntario, no intencionado o no supervisado entre las formulaciones de tacrólimus de liberación inmediata y de liberación prolongada. Se han notificado un número de casos de rechazo de trasplantes asociados a este hecho (no se puede estimar la frecuencia a partir de los datos disponibles).

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

El dolor en una extremidad ha sido descrito en un número de informes de los casos publicados como parte del Síndrome Doloroso por Inhibición de Calcineurina (SDIC). Este se presenta usualmente como un dolor bilateral y simétrico, grave, ascendente en las extremidades inferiores y puede ser asociado a niveles de tacrólimus supraterapeúticos. Este síndrome puede responder a una reducción de la dosis. En algunos casos, fue necesario cambiar a una inmunosupresión alternativa.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano Website: www.notificaram.es

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La experiencia en relación con la sobredosificación es limitada. Se han descrito varios casos de sobredosis accidental; entre los síntomas observados están: temblor, cefaleas, náusea y vómitos, infecciones, urticaria, letargo y aumento en los niveles de nitrógeno uréico en sangre y concentraciones elevadas de creatinina en suero, y aumento de los niveles de alanina-aminotransferasa.

No existe un antídoto específico para tacrólimus. En caso de que se produzca una sobredosis, deben implementarse los métodos habituales de apoyo y el tratamiento sintomático. Por su alto peso molecular, su baja solubilidad en agua y su alta afinidad por las proteínas del plasma y los eritrocitos, es de suponer que tacrólimus no es dializable. En pacientes aislados con niveles en plasma muy elevados, la hemofiltración o la hemodiafiltración han resultado eficaces para reducir las concentraciones tóxicas. En casos de intoxicación oral puede resultar útil el lavado gástrico y/o el uso de adsorbentes (como el carbón activado), si se utilizan poco después de la ingesta.

Grupo farmacoterapéutico: Inhibidores de la calcineurina, código ATC: L04AD02

Mecanismo de acción y efectos farmacodinámicos

A nivel molecular, los efectos de tacrólimus parecen estar mediados por su unión a una proteína citosólica (FKBP12), que es la responsable de la acumulación intracelular del compuesto. El complejo FKBP12- tacrólimus se une de forma específica y competitiva a la calcineurina, inhibiéndola. Esto produce una inhibición dependiente de calcio de las vías de transducción de señales en las células T, lo que impide la transcripción de un grupo concreto de genes de linfocinas.

Tacrólimus es un potente agente inmunosupresor cuya actividad se ha demostrado en experimentos tanto in vivo como in vitro.

En particular, tacrólimus inhibe la formación de linfocitos citotóxicos, que son los principales responsables del rechazo del implante. Tacrólimus inhibe la activación de las células T y la proliferación de los linfocitos B dependiente de las células T auxiliares, así como la formación de linfocinas (como las interleucinas 2, 3 γ-interferón) y la expresión del receptor de la interleucina-2.

Resultados de los datos publicados en otros trasplantes primarios de órganos

Tacrólimus ha llegado a ser un tratamiento aceptado como medicamento inmunosupresor primario después del trasplante de páncreas, pulmón e intestinal. En estudios prospectivos publicados se investigó tacrólimus como inmunosupresor primario en aproximadamente 175 pacientes después de trasplante de pulmón, en 475 pacientes después del trasplante de páncreas y en 630 pacientes después del trasplante intestinal. En general, el perfil de seguridad de tacrólimus en estos estudios publicados pareció ser similar al informado en los estudios extensos, en que se utilizó tacrólimus como tratamiento primario en trasplante hepático, renal y cardíaco. A continuación se resumen los resultados de eficacia de los estudios más extensos en cada indicación.

Trasplante de pulmón

El análisis intermedio de un estudio multicéntrico reciente examinó 110 pacientes que se aleatorizaron en una proporción 1:1 a tacrólimus o ciclosporina. Tacrólimus se inició en infusión intravenosa continua en una dosis de 0,01 a 0,03 mg/kg/día y tacrólimus oral se administró en una dosis de 0,05 a 0,3 mg/kg/día. Se informó una menor incidencia de episodios de rechazo agudo en los pacientes tratados con tacrólimus comparado con los tratados con ciclosporina (11,5% comparado con 22,6%) y una menor incidencia de rechazo crónico, el síndrome de bronquiolitis obliterante (2,86% comparado con 8,57%), en el primer año después del trasplante. La supervivencia de pacientes a un año fue de 80,8% en el grupo de tacrólimus y 83% en el grupo de ciclosporina. (Treede et al., 3rd ICI San Diego, US, 2004; Abstract 22).

Otro estudio aleatorizado incluyó 66 pacientes en el grupo de tacrólimus comparado con 67 pacientes en el grupo de ciclosporina. Tacrólimus se inició como una infusión intravenosa continua en una dosis de 0,025 mg/kg/día y tacrólimus por vía oral se administró en una dosis de 0,15 mg/kg/día con ajustes de dosis posteriores hasta concentraciones mínimas elegidas como objetivo de 10 a 20 ng/mL. La supervivencia de pacientes a 1 año fue de 83% en el grupo de tacrólimus y 71% en el grupo de ciclosporina, las tasas de supervivencia a 2 años fueron 76% y 66%, respectivamente.

Los episodios de rechazo agudo por 100 paciente-días fueron numéricamente inferiores en el grupo de tacrólimus (0,85 episodios) que en el grupo de ciclosporina (1,09 episodios). La bronquiolitis obliterante apareció en el 21,7% de los pacientes en el grupo de tacrólimus comparado con 38,0% de los pacientes en el grupo de ciclosporina (p = 0,025). Un número significativamente mayor de pacientes tratados con ciclosporina (n = 13) requirieron un cambio a tacrólimus comparado con los pacientes tratados con tacrólimus que requirieron el cambio a ciclosporina (n = 2) (p = 0,02) (Keenan y cols., Ann Thoracic Surg 1995; 60:580).

En otro estudio realizado en dos centros, se aleatorizó a 26 pacientes a tacrólimus comparado con 24 pacientes asignados al grupo de ciclosporina. Tacrólimus se inició como infusión intravenosa continua en una dosis de 0,05 mg/kg/día y tacrólimus oral se administró en una dosis de 0,1 a 0,3 mg/kg/día con ajustes de dosis posteriores hasta concentraciones mínimas elegidas como objetivo de 12 a 15 ng/ml. Las tasas de supervivencia a 1 año fueron 73,1% en el grupo de tacrólimus comparado con 79,2% en el grupo de ciclosporina. La libertad de rechazo agudo fue superior en el grupo de tacrólimus en 6 meses (57,7% comparado con 45,8%) y en 1 año después del trasplante pulmonar (50% comparado con 33,3%) (Treede et al., J Heart Lung Transplant 2001;20:511).

Los tres estudios demostraron tasas de supervivencia similares. Las incidencias de rechazo agudo fueron numéricamente inferiores con tacrólimus en los tres estudios, y uno de los estudios notificó una incidencia significativamente inferior de síndrome de bronquiolitis obliterante con tacrólimus.

Trasplante de páncreas

Un estudio multicéntrico incluyó 205 pacientes que sufrieron trasplante de riñón y páncreas simultáneo y que se aleatorizaron a tacrólimus (n = 103) o a ciclosporina (n = 102). La dosis oral inicial por protocolo de tacrólimus fue de 0,2 mg/kg/día con ajustes de dosis posteriores hasta concentraciones mínimas elegidas como objetivo de 8 a 15 ng/ml antes del Día 5, y 5 a 10 ng/ml después del Mes 6. La supervivencia del páncreas en 1 año fue significativamente superior con tacrólimus: 91,3% comparado con 74,5% con ciclosporina (p<0,0005), mientras que la supervivencia del injerto renal fue similar en ambos grupos. En total 34 pacientes cambiaron el tratamiento de ciclosporina a tacrólimus, mientras que solo 6 pacientes tratados con tacrólimus requirieron un tratamiento alternativo (Bechstein et al., Transplantation 2004;77:1221).

Trasplante intestinal

La experiencia clínica publicada de un solo centro acerca del uso de tacrólimus como tratamiento de base después del trasplante intestinal demostró que la tasa de supervivencia actuarial de 155 pacientes (65 solo intestino, 75 hígado e intestino  y 25 multivisceral) que recibieron tacrólimus y prednisona fue de 75% en 1 año, 54% en 5 años y 42% en 10 años. En los años recientes la dosis oral inicial de tacrólimus fue de 0,3 mg/kg/día. Los resultados mejoraron continuamente al aumentar la experiencia a lo largo de 11 años.

Diversas innovaciones, tal como técnicas para la detección precoz de infecciones por virus Epstein-Barr (VEB) y CMV, aumento de médula ósea, uso complementario del antagonista de la interleucina-2 daclizumab, dosis iniciales de tacrólimus inferiores con concentraciones mínimas elegidas como objetivo de 10 a 15 ng/ml, y más recientemente la irradiación del aloinjerto se consideran contribuyentes a los mejores resultados en esta indicación a lo largo del tiempo (Abu-Elmagd et al., Ann Surg 2001;234:404).

Absorción

En el hombre se ha demostrado que tacrólimus es capaz de absorberse a lo largo de todo el tracto gastrointestinal. Tras la administración oral de tacrólimus cápsulas, las concentraciones máximas (Cmáx) de tacrólimus en sangre se alcanzan en aproximadamente 1 - 3 horas. En algunos pacientes, tacrólimus parece absorberse continuamente durante un periodo prolongado, lo que produce un perfil de absorción relativamente lineal. La biodisponibilidad oral media de tacrólimus se encuentra en el rango 20%-25%.

Después de la administración oral (0,30 mg/kg/día) en pacientes con trasplante hepático, se alcanzaron concentraciones en estado estacionario de tacrólimus en un plazo de 3 días en la mayoría de los pacientes.

En individuos sanos, se ha demostrado que las cápsulas duras de tacrólimus 0,5 mg, tacrólimus 1 mg y tacrólimus 5 mg son bioequivalentes cuando se administraron en dosis equivalentes.

La velocidad y grado de absorción de tacrólimus es superior en condiciones de ayuno. La presencia de alimento disminuye tanto la velocidad como el grado de absorción de tacrólimus, siendo el efecto más pronunciado después de una comida rica en grasas. El efecto de una comida rica en carbohidratos es menos importante.

En pacientes con trasplante hepático en condiciones estables, la biodisponibilidad oral de tacrólimus disminuyó cuando se administró después de alimentos con un contenido moderado de grasas (34% de calorías). Se observó una disminución en el AUC (27%) y la Cmáx (50%) y un aumento en la tmáx (173%) en sangre.

En un estudio con pacientes sometidos a trasplante renal estable, a los que se administró tacrólimus inmediatamente después de un desayuno continental estándar, el efecto sobre la biodisponibilidad oral fue menos pronunciado. Se observaron disminuciones en la AUC (2 a 12%) y en la Cmáx (15 a 38%), y un aumento en la tmax (38 a 80%) en sangre total.

La bilis no tiene influencia sobre la absorción del tacrólimus.

Existe una importante correlación entre el AUC y los niveles mínimos en sangre en estado estacionario. Por este motivo, el control de los niveles valle en sangre proporciona una buena estimación de la exposición sistémica.

Distribución y eliminación

En el hombre, la eliminación de tacrólimus después de la infusión intravenosa puede considerarse bifásica. En la circulación sistémica, tacrólimus se une de manera importante a los eritrocitos, produciendo un cociente de distribución de concentraciones en sangre/plasma de aproximadamente 20:1. En el plasma, tacrólimus se une principalmente (> 98,8%) a las proteínas del plasma, en particular a la albúmina sérica y a la α-1glicoproteína ácida. Tacrólimus se distribuye ampliamente en el organismo. El volumen de distribución en estado estacionario basado en las concentraciones en plasma es de aproximadamente 1.300 l (en individuos sanos). Los resultados correspondientes basados en determinaciones en sangre mostraron una media de 47,6 l.

Metabolismo y biotransformación

Tacrólimus se metaboliza ampliamente en el hígado, principalmente a través del citocromo P450-3A4 (CYP3A4) y el citocromo P450-3A5 (CYP3A5). Tacrólimus también se metaboliza considerablemente en la pared intestinal. Se han identificado varios metabolitos. Se ha demostrado in vitro que solamente uno de estos metabolitos presenta una actividad inmunosupresora similar a la de tacrólimus. Los demás metabolitos no tienen o tienen una leve actividad inmunosupresora. En la circulación sistémica solamente se encuentra presente uno de los metabolitos inactivos en bajas concentraciones. Por lo tanto, los metabolitos no contribuyen a la actividad farmacológica de tacrólimus.

Excreción

Tacrólimus es una sustancia de aclaramiento bajo. En individuos sanos, la media del aclaramiento total del organismo (TBC), calculada a partir de las concentraciones en sangre fue de 2,25 l/h. En pacientes adultos con trasplante hepático, renal y cardiaco, se ha observado un TBC de 4,1 l/h, 6,7 l/h y 3,9 l/h, respectivamente. En pacientes pediátricos con trasplante hepático, el TBC es de aproximadamente el doble que en los pacientes adultos con trasplante hepático. Ciertos factores, como los valores bajos de hematocrito y proteínas, que producen un aumento en la fracción libre de tacrólimus, o los aumentos del metabolismo inducidos por el uso de corticosteroides, se consideran responsables de las tasas elevadas de aclaramiento observadas después del trasplante.

La vida media de tacrólimus es larga y variable. En individuos sanos, la vida media en sangre es de aproximadamente 43 horas. En pacientes adultos y pediátricos con trasplante hepático, muestra una media de 11,7 y 12,4 horas, respectivamente, en comparación con las 15,6 horas observadas en pacientes adultos con trasplante renal. El aumento en las tasas de aclaramiento contribuye a la menor vida media observada en los pacientes con trasplante.

Tras la administración oral e intravenosa de tacrólimus marcado con C14, la mayor parte de la marca radiactiva se eliminó en las heces. Aproximadamente el 2% de la radiactividad se eliminó en la orina. En la orina y heces se detectó menos del 1% de tacrólimus no metabolizado, indicando que tacrólimus se metaboliza casi por completo antes de la eliminación, siendo la bilis la vía principal de eliminación.

Los riñones y el páncreas fueron los primeros órganos afectados en los estudios de toxicidad realizados en ratas y monos. En ratas, tacrólimus produjo efectos tóxicos sobre el sistema nervioso y los ojos. En conejos, tras la administración intravenosa de tacrólimus se observaron efectos cardiotóxicos reversibles.

Se ha observado prolongación del intervalo QTc en algunas especies de animales cuando se administra tacrólimus intravenoso como infusión rápida/inyección de bolo a una dosis de 0,1 a 1,0 mg/Kg. Las concentraciones en sangre máximas alcanzadas con estas dosis estaban  por encima de 150 ng/ml, que es más de 6 veces la media de las concentraciones máximas observadas con tacrólimus en trasplante clínico.

Se observó toxicidad embriofetal en ratas y conejos, que se limitaron a dosis que causaron una toxicidad significativa en los animales maternos. En ratas, con dosis tóxicas se alteró la función reproductora femenina incluida el alumbramiento, y la descendencia presentó un menor crecimiento, viabilidad y pesos reducidos al nacer.

En ratas, se observó un efecto negativo de tacrólimus en la fertilidad masculina en forma de recuento espermático y motilidad reducidas.

Contenido de la cápsula:

Povidona K-30

Croscarmelosa de sodio (E- 468)

Lactosa

Estearato de magnesio

Cubierta de la cápsula de Tacrólimus Stada 0,5 mg

Dióxido de titanio (E 171)

Oxido de hierro amarillo (E 172)

Gelatina

Cubierta de la cápsula de Tacrólimus Stada 1 mg

Dióxido de titanio (E 171)

Gelatina

Tacrólimus no es compatible con el PVC. Los tubos, jeringas u otro material utilizado para preparar una suspensión de Tacrólimus Stada cápsulas, no deben contener PVC.

2 años.

Después de abrir la envoltura de aluminio: 1 año.

Conservar por debajo de 30ºC, en el embalaje original para protegerlo de la humedad y de la luz.

Blísteres de aluminio/PVC/PVDC.

10 cápsulas por blister. Blísteres envueltos en una bolsa de aluminio con desecante.

Tamaños de los envases: 30, 50, 60, 100 y 150 cápsulas

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

Debido a los efectos inmunosupresores de tacrólimus, durante la preparación se debe evitar la inhalación o el contacto directo con la piel o las membranas mucosas de las formulaciones para inyección, polvo o granulado contenidas en los productos tacrólimus. Si tal contacto se produce, lavar la piel y enjuagar el ojo o los ojos afectados.

Cualquier producto no utilizado o material de desecho debe eliminarse de acuerdo con las normativas locales.

Laboratorio STADA, S.L.

Frederic Mompou 5

08960 Sant Just Desvern (Barcelona)

España

Tacrólimus Stada 0,5 mg cápsulas duras EFG. Nº Reg.: 73.744

Tacrólimus Stada 1 mg cápsulas duras EFG. Nº Reg.: 73.745

Marzo 2011

Abril 2023