TREPULMIX 2,5 mg/ml SOLUCION PARA PERFUSION   

Trepulmix 1 mg/ml solución para perfusión

Un ml de solución contiene 1 mg de treprostinilo (como sal sódica).

Cada vial de solución de 10 ml contiene 10 mg de treprostinilo (como sal sódica).

Excipientes con efecto conocido

Cada  vial de 10 ml contiene 36,8 mg (1,60 mmol) de sodio.

Trepulmix 2,5 mg/ml solución para perfusión

Un ml de solución contiene 2,5 mg de treprostinilo (como sal sódica).

Cada vial de solución de 10 ml contiene 25 mg de treprostinilo (como sal sódica).

Excipientes con efecto conocido

Cada vial de 10 ml contiene 37,3 mg (1,62 mmol) de sodio.

Trepulmix 5 mg/ml solución para perfusión

Un ml de solución contiene 5 mg de treprostinilo (como sal sódica).

Cada vial de solución de 10 ml contiene 50 mg de treprostinilo (como sal sódica).

Excipientes con efecto conocido

Cada vial de 10 ml contiene 39,1 mg (1,70 mmol) de sodio.

Trepulmix 10 mg/ml solución para perfusión

Un ml de solución contiene 10 mg de treprostinilo (como sal sódica).

Cada vial de solución de 10 ml contiene 100 mg de treprostinilo (como sal sódica).

Excipientes con efecto conocido

Cada vial de 10 ml contiene 37,4 mg (1,63 mmol) de sodio.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Solución para perfusión.

Solución transparente de incolora a ligeramente amarilla, sin partículas visibles, con un pH de 6,0 – 7,2 y una osmolalidad entre 253 y 284 mOsm/kg.

Trepulmix está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con clase funcional (CF) de la OMS III o IV y:

•                  con hipertensión pulmonar tromboembólica crónica inoperable (HPTEC) o
•                  HPTEC persistente o recurrente después del tratamiento quirúrgico

para mejorar la capacidad de realizar ejercicio físico.

• Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
• Enfermedad venoclusiva pulmonar.
• Insuficiencia cardíaca izquierda descompensada grave.
• Insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh).
• Úlcera gastrointestinal activa, hemorragia intracraneal, lesión gastrointestinal u otra hemorragia gastrointestinal.
• Defectos valvulares congénitos o adquiridos con disfunción miocárdica clínicamente relevantes, sin relación con la hipertensión pulmonar.
• Cardiopatía isquémica grave o angina inestable.
• Infarto de miocardio en los últimos seis meses.
• Arritmias graves.
• Acontecimientos cerebrovasculares (p. ej., accidente isquémico transitorio, ictus) en los últimos tres meses.
• Administración conjunta con otros prostanoides.

Tratamiento general

La decisión de iniciar el tratamiento con treprostinilo debe tener en cuenta la alta probabilidad de que la perfusión continua deba continuar durante un período prolongado. Por lo tanto, se debe considerar cuidadosamente la capacidad del paciente para aceptar y ser responsable de un catéter permanente y un dispositivo de perfusión. El equipo clínico responsable del tratamiento debe asegurarse de que el paciente esté bien formado y sea competente para usar el dispositivo de perfusión (ver sección 4.2).

Treprostinilo es un potente vasodilatador pulmonar y sistémico. En sujetos con presión arterial sistémica baja, el tratamiento con treprostinilo puede aumentar el riesgo de hipotensión sistémica. No se recomienda el tratamiento en pacientes con presión arterial sistólica inferior a 85 mmHg.

Se recomienda monitorizar la presión arterial sistémica y la frecuencia cardíaca durante cualquier cambio en la dosis con instrucciones para detener la perfusión si se presentan síntomas de hipotensión o si se detecta una presión arterial sistólica de 85 mmHg o inferior.

Si un paciente desarrolla edema pulmonar mientras está en tratamiento con treprostinilo, debe considerarse la posibilidad de una enfermedad venoclusiva pulmonar concomitante. El tratamiento se debe interrumpir ya que la enfermedad venoclusiva pulmonar constituye una contraindicación para el tratamiento con treprostinilo (ver sección 4.3).

Se recomienda precaución en situaciones en las que treprostinilo pueda aumentar el riesgo de hemorragia al inhibir la agregación plaquetaria (ver secciones 4.5 y 4.8).

Retirada

La retirada brusca o reducciones repentinas y marcadas de la dosis de treprostinilo pueden causar un efecto de rebote de la hipertensión pulmonar (ver sección 4.2).

Poblaciones especiales

Se debe administrar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática y renal (ver sección 4.2).

Como treprostinilo y sus metabolitos se excretan principalmente por vía urinaria, se recomienda tener precaución cuando se trate a pacientes con insuficiencia renal para prevenir consecuencias perjudiciales relacionadas con el posible aumento de la exposición sistémica (ver sección 4.2).

Contenido en sodio

Trepulmix 1 mg/ml solución para perfusión

Este medicamento contiene 36,8 mg de sodio en cada vial de 10 ml de 1 mg/ml, equivalente al 1,8 % de la ingesta diaria máxima recomendada por la OMS de 2 g de sodio para un adulto.

Trepulmix 2,5 mg/ml solución para perfusión

Este medicamento contiene 37,3 mg de sodio en cada vial de 10 ml de 2,5 mg/ml, equivalente al 1,9 % de la ingesta diaria máxima recomendada por la OMS de 2 g de sodio para un adulto.

Trepulmix 5 mg/ml solución para perfusión

Este medicamento contiene 39,1 mg de sodio en cada vial de 10 ml de 5 mg/ml, equivalente al 2 % de la ingesta diaria máxima recomendada por la OMS de 2 g de sodio para un adulto.

Trepulmix 10 mg/ml solución para perfusión

Este medicamento contiene 37,4 mg de sodio en cada vial de 10 ml de 10 mg/ml, equivalente al 1,9 % de la ingesta diaria máxima recomendada por la OMS de 2 g de sodio para un adulto,

lo que debe ser tenido en cuenta en pacientes con dietas pobres en sodio.

Medicamentos concomitantes

La administración concomitante de inhibidores de la enzima citocromo P450 (CYP2C8) (como el gemfibrozilo) puede provocar una mayor exposición (Cmáx y AUC) al treprostinilo. Con una mayor exposición, es probable una mayor incidencia de acontecimientos adversos asociados a la administración de treprostinilo. Por lo tanto, se debe considerar una reducción de la dosis (ver sección 4.5).

La administración concomitante de inductores de la enzima CYP2C8 (por ejemplo, rifampicina) puede provocar una disminución de la exposición al treprostinilo. Con una exposición reducida, es probable que disminuya la eficacia clínica. Por lo tanto, se debe considerar una dosis más alta de treprostinilo (ver sección 4.5).

Administración concomitante con diuréticos, antihipertensivos u otros vasodilatadores

La administración concomitante de treprostinilo con diuréticos, antihipertensivos u otros vasodilatadores aumenta el riesgo de hipotensión sistémica.

Administración concomitante con inhibidores de la agregación plaquetaria, incluidos AINE y anticoagulantes

Treprostinilo puede inhibir la función plaquetaria. La administración concomitante de treprostinilo con inhibidores de la agregación plaquetaria, incluidos AINE, donantes de óxido nítrico o anticoagulantes, puede aumentar el riesgo de hemorragia. Se debe mantener una estrecha vigilancia de los pacientes que tomen anticoagulantes. Se debe evitar el uso concomitante de otros inhibidores de las plaquetas en pacientes que tomen anticoagulantes.

Administración concomitante con inductores/inhibidores de la enzima citocromo P450 (CYP2C8)

Gemfibrozilo y otros inhibidores de CYP2C8

Los estudios farmacocinéticos en humanos con diolamina de treprostinilo oral indican que la administración concomitante del inhibidor de la enzima citocromo P450 (CYP2C8) gemfibrozilo duplica la exposición (Cmáx y AUC) al treprostinilo. En caso de que se añada u omita un inhibidor de CYP2C8 (p. ej., gemfibrozilo, trimetoprima o deferasirox) del tratamiento del paciente después de la fase de valoración, se debe considerar ajustar la dosis de treprostinilo.

Rifampicina y otros inductores de CYP2C8

Los estudios farmacocinéticos en humanos con diolamina de treprostinilo oral indican que la administración concomitante del inductor de la enzima citocromo CYP2C8 rifampicina reduce la exposición (aproximadamente en un 20%) al treprostinilo. En caso de que se añada u omita la rifampicina del tratamiento del paciente después de la fase de establecimiento de dosis, se debe considerar ajustar la dosis de treprostinilo.

También otros inductores de CYP2C8 (p. ej., fenitoína, carbamazepina, fenobarbital o hipérico) pueden reducir la exposición al treprostinilo. En caso de que se añada u omita un inhibidor de CYP2C8 del tratamiento del paciente después de la fase de establecimiento de dosis, se debe considerar ajustar la dosis de treprostinilo.

Administración concomitante con bosentán

En un estudio farmacocinético en humanos, en el que se administraron bosentán (250 mg/día) y diolamina de treprostinilo (dosis oral de 2 mg/día) concomitantemente, no se observaron interacciones farmacocinéticas entre treprostinilo y bosentán.

Administración concomitante con sildenafilo

En un estudio farmacocinético en humanos, en el que se administraron concomitantemente sildenafilo (60 mg/día) y diolamina de treprostinilo (dosis oral de 2 mg/día), no se observaron interacciones farmacocinéticas entre treprostinilo y sildenafilo.

Embarazo

No hay datos o éstos son limitados relativos al uso de treprostinilo en mujeres embarazadas. Los estudios en animales son insuficientes con respecto a los efectos en el embarazo (ver sección 5.3). Solo se debe usar treprostinilo durante el embarazo si el beneficio potencial para la madre justifica el riesgo potencial para el feto.

Mujeres en edad fértil

Se recomienda el empleo de métodos anticonceptivos durante el tratamiento con treprostinilo.

Lactancia

Se desconoce si treprostinilo se excreta en la leche materna. Se debe aconsejar a las mujeres que amamantan y reciben treprostinilo que suspendan la lactancia.

Treprostinilo tiene una influencia leve en la capacidad para conducir y utilizar máquinas en el inicio del tratamiento o en los ajustes de la dosis. Puede ir acompañado de reacciones adversas, como hipotensión sistémica sintomática o mareos, que pueden afectar a la capacidad para conducir y manejar maquinaria.

Resumen del perfil de seguridad

Además de los efectos locales resultantes de la administración de treprostinilo mediante perfusión subcutánea, como dolor en el lugar de la perfusión y la reacción en el lugar de la perfusión, las reacciones adversas con treprostinilo están relacionadas con las propiedades farmacológicas de las prostaciclinas.

Resumen de la tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas se presentan como términos preferidos de MedDRA en la clasificación por órganos y sistemas. La incidencia de las reacciones adversas a continuación se expresa de acuerdo con las siguientes categorías muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (de ≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100); muy poco frecuentes (<1/10.000).

Descripción de algunas reacciones adversas

Acontecimientos hemorrágicos

Debido a sus efectos sobre la agregación plaquetaria, treprostinilo puede aumentar el riesgo de hemorragia, como se observa por una mayor incidencia de epistaxis y sangrado gastrointestinal (GI) incluyendo hemorragia GI, hemorragia rectal, hemorragia de las encías y melena) en ensayos clínicos controlados en la HAP.

Acontecimientos observados durante la práctica clínica:

Además de las reacciones adversas notificadas en los ensayos clínicos en pacientes con HAP, se han identificado los siguientes acontecimientos durante el uso posterior a la aprobación de treprostinilo en otras indicaciones. Debido a que se han notificado voluntariamente en una población de tamaño desconocido, no se pueden hacer estimaciones de frecuencia. Se notificaron los siguientes acontecimientos: infección en el lugar de la perfusión, formación de abscesos subcutáneos en el lugar de la perfusión, trombocitopenia y dolor óseo.

Además, se han notificado con poca frecuencia erupciones cutáneas generalizadas, a veces de naturaleza macular o papular y celulitis.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.*

Los síntomas de sobredosis con treprostinilo incluyen rubefacción, dolor de cabeza, hipotensión, náuseas, vómitos y diarrea. Los pacientes que experimentan síntomas de sobredosis, después de consultar con su médico deben reducir inmediatamente su dosis de treprostinilo dependiendo de la intensidad de los síntomas hasta que los síntomas de sobredosis se hayan resuelto. La administración se debe reiniciar con precaución bajo control médico y se debe supervisar atentamente a los pacientes para detectar la recurrencia de síntomas no deseados.

No se conoce ningún antídoto.

Grupo farmacoterapéutico: fármacos antitrombóticos, inhibidores de la agregación plaquetaria excluyendo la heparina

Código ATC: B01AC21

Mecanismo de acción

Treprostinilo es un análogo de la prostaciclina.

Ejerce un efecto vasodilatador directo sobre la circulación arterial pulmonar y sistémica e inhibe la agregación plaquetaria.

Eficacia clínica y seguridad

En un ensayo clínico aleatorizado, multicéntrico y controlado, se trataron un total de 105 pacientes adultos masculinos (53,3 %) y femeninos (46,7 %) con HPTEC inoperable o HPTEC persistente o recurrente después de endarterectomía pulmonar (18-88 años de edad, media 64 años).  Los pacientes tenían que tener HPTEC clasificada como grave, definida mediante una prueba de la marcha de 6 minutos (PM6M) sin incentivo de entre 150 m y 400 m, y clase funcional III o IV según la clasificación de la Organización Mundial de la Salud/New York Heart Association (OMS/NYHA). Los pacientes se clasificaron en dos grupos de tratamiento con treprostinilo (53 pacientes con dosis alta y 52 pacientes con dosis baja, tratados mediante perfusión subcutánea  durante un total de 24 semanas) de la siguiente manera. En el grupo de dosis alta, a los pacientes se les administró mediante una bomba de perfusión una dosis  subcutánea que aumentó de aproximadamente de 1 a una dosis objetivo de aproximadamente 30 ng/kg/min durante las primeras 12 semanas, seguido de 12 semanas de perfusión estable; en el grupo de dosis baja, la dosis objetivo fue de aproximadamente 3 ng/kg/min siguiendo el mismo programa.

El análisis principal de la eficacia se hizo en función de la diferencia individual entre los datos de la PM6M al inicio del estudio y después de 24 semanas. Treprostinilo mejoró la distancia de la marcha de seis minutos (DM6M) (prueba de la marcha de seis minutos: al inicio frente a 24 semanas de tratamiento) en una media de 45,43 m en el grupo de dosis alta frente a 3,83 m en el grupo de dosis baja (p <0,05, ANCOVA). Las medidas exploratorias secundarias de la eficacia (baja frente a alta), después de 24 semanas de tratamiento, mostraron mejoras significativas en la clase New York Heart Association functional (NYHA), los parámetros hemodinámicos (resistencia vascular pulmonar media, presión arterial pulmonar media, gasto cardíaco medio e índice cardíaco medio) y mediana del pro-PNC (valores del péptido natriurético cerebral) favorables al grupo de dosis alta. No se observaron diferencias significativas entre los dos grupos de análisis en el número de pacientes que presentaron «empeoramiento clínico», definido como una disminución de la DM6M del 20 % en comparación con el valor inicial, empeoramiento de la clase funcional NYHA y/u hospitalización debido a HPTEC con la necesidad de tratamiento específico adicional para la hipertensión pulmonar. La dosis alta de treprostinilo no causó cambios significativos en la puntuación de disnea de Borg (medida durante la PM6M), ni en la puntuación total de calidad de vida según el cuestionario de Minnesota Vivir con Insuficiencia Cardíaca.

Distribución

En humanos, las concentraciones plasmáticas en estado estacionario generalmente se alcanzan en el plazo de 15 a 18 horas desde el inicio de la perfusión subcutánea o intravenosa de treprostinilo. Las concentraciones plasmáticas de treprostinilo en estado estacionario son proporcionales a la dosis con velocidades de perfusión de 2,5 a 125 ng/kg/min.

La media de la semivida de eliminación aparente después de la administración subcutánea osciló entre 1,32 y 1,42 horas después de perfusiones de 6 horas, 4,61 horas después de perfusiones de 72 horas y 2,93 horas después de perfusiones con una duración de al menos tres semanas. La media del volumen de distribución de treprostinilo osciló entre 1,11 y 1,22 l/kg, y el aclaramiento plasmático entre 586,2 y 646,9 ml/kg/h. El aclaramiento es menor en sujetos obesos (IMC > 30 kg/m2).

En un estudio farmacocinético crónico de siete días en 14 voluntarios sanos con dosis de treprostinilo de entre 2,5 y 15 ng/kg/min administradas mediante perfusión subcutánea, las concentraciones plasmáticas de treprostinilo en estado estacionario alcanzaron valores máximos dos veces (a la 1 de la mañana y a las 10 de la mañana, respectivamente) y mínimos dos veces (a las 7 de la mañana y a las 4 de la tarde, respectivamente). Las concentraciones máximas fueron aproximadamente entre el 20 % y el 30 % más altas que las concentraciones mínimas.

Eliminación

En un estudio realizado en voluntarios sanos con treprostinilo radiactivo, 14C], el 78,6 % y el 13,4 % de la dosis radiactiva subcutánea se recuperó en la orina y las heces, respectivamente, a lo largo de un período de 224 horas. No se observó ningún metabolito principal. Se detectaron cinco metabolitos en la orina, cuyo valor oscilaba entre el 10,2 % y 15,5 % de la dosis administrada. Estos cinco metabolitos representaban en total el 64,4 %. Tres son productos de oxidación de la cadena lateral 3-hidroxiloctilo, uno es un derivado glucuroconjugado (glucurónido de treprostinilo) y el otro no está identificado. Solo el 3,7 % de la dosis se recuperó en la orina como fármaco original sin cambios.

En un estudio in vitro no se demostró ningún potencial inhibidor de treprostinilo de las isoenzimas del citocromo microsómico hepático humano (CYP) P450 (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 y CYP3A).

Además, la administración de treprostinilo no tuvo efecto inductor alguno sobre la proteína microsómica hepática, el contenido total de citocromo (CYP) P 450 o sobre las actividades de las isoenzimas CYP1A, CYP2B y CYP3A.

Insuficiencia hepática

En pacientes con hipertensión portopulmonar e insuficiencia hepática leve (n = 4) o moderada (n = 5), treprostinilo a una dosis subcutánea de 10 ng/kg/min durante 150 minutos tuvo un AUC 0-24 h un 260% y 510% mayor, respectivamente, que en sujetos sanos. El aclaramiento en pacientes con insuficiencia hepática se redujo hasta un 80 % en comparación con adultos sanos (ver sección 4.2).

Pacientes de edad avanzada

En un análisis multivariable de estudios agrupados, los pacientes en el grupo de edad ≥65 años tuvieron una pequeña reducción en el aclaramiento plasmático de treprostinil. Sin embargo, la mayoría de las publicaciones se referían a voluntarios sanos o pacientes con HAP. Rara vez se describieron los pacientes con HPTEC. En ninguna publicación se realizó una estratificación por edad. No se dispone de información sobre la farmacocinética de treprostinilo en pacientes de edad avanzada ya que solo unos pocos estudios informaron sobre los parámetros de PK pero ninguno informó sobre la indicación de HPTEC y los datos de PK.

Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad y toxicidad para la reproducción.

En estudios de 13 y 26 semanas, las perfusiones subcutáneas continuas de treprostinilo sódico causaron reacciones en el lugar de la perfusión en ratas y perros (edema/eritema, masas/hinchazones, dolor/sensibilidad al tacto). En perros, se observaron efectos clínicos intensos (hipoactividad, emesis, heces sueltas y edema en el lugar de la perfusión) y muerte (asociada a invaginación intestinal y prolapso rectal) en animales a los que se les administró ≥300 ng/kg/min. Se midieron concentraciones medias de treprostinilo en plasma en estado estacionario de 7,85 ng/ml en estos animales. Pueden alcanzarse concentraciones plasmáticas medias de este orden en humanos tratados con perfusiones de treprostinilo a > 50 ng/kg/min.

Como no se ha demostrado una exposición continuada suficiente a treprostinilo a ninguna de las dosis probadas en los estudios reproductivos en ratas, estos estudios podrían ser insuficientes en lo que respecta a los posibles efectos sobre la fertilidad, el desarrollo prenatal y el desarrollo postnatal.

No se han realizado estudios a largo plazo en animales para evaluar el potencial carcinogénico del treprostinilo.

Citrato de sodio

Ácido clorhídrico

Metacresol

Hidróxido sódico

Cloruro de sodio

Agua para preparaciones inyectables

Este medicamento no se debe mezclar con otros medicamentos.

Vial sin abrir

3 años

Tras la primera apertura

30 días

Durante el uso mediante perfusión subcutánea continua

Se ha demostrado la estabilidad química, física y microbiológica durante el uso de un solo envase (jeringa) de Trepulmix no diluido administrado por vía subcutánea durante 72 horas a 37 °C.

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

Para los tiempos y condiciones de conservación durante el uso, ver sección 6.3.

Trepulmix 1 mg/ml solución para perfusión: vial de vidrio transparente tipo I de 10 ml sellado con tapón de goma recubierto de teflón y cápsula de color amarillo.

Trepulmix 2,5 mg/ml solución para perfusión: vial de vidrio transparente tipo I de 10 ml sellado con tapón de goma recubierto de teflón y cápsula azul.

Trepulmix 5 mg/ml solución para perfusión: vial de vidrio transparente tipo I de 10 ml sellado con tapón de goma recubierto de teflón y cápsula verde.

Trepulmix 10 mg/ml solución para perfusión: vial de vidrio transparente tipo I de 10 ml sellado con tapón de goma recubierto de teflón y cápsula roja.

Cada caja contiene un vial.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

SciPharm Sàrl

7, Fausermillen

L-6689 Mertert

Luxemburgo

EU/1/19/1419/001

EU/1/19/1419/002

EU/1/19/1419/003

EU/1/19/1419/004

Fecha de la primera autorización: 03/abril/2020

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.