TRUQAP 200 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA   

TRUQAP 160 mg comprimidos recubiertos con película

Cada comprimido recubierto con película contiene 160 mg de capivasertib.

TRUQAP 200 mg comprimidos recubiertos con película

Cada comprimido recubierto con película contiene 200 mg de capivasertib.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1

Comprimidos recubiertos con película (comprimido)

TRUQAP 160 mg comprimidos recubiertos con película

Comprimidos recubiertos con película, redondos, biconvexos, de color beige, grabados con “CAV” encima de “160” en una cara y lisos en la cara opuesta. Diámetro aproximado: 10 mm.

TRUQAP 200 mg comprimidos recubiertos con película

Comprimidos recubiertos con película, con forma de cápsula, biconvexos, de color beige, grabados con “CAV 200” en una cara y lisos en la cara opuesta. Diámetro aproximado: 14,5 mm (largo) y 7,25 mm (ancho).

TRUQAP está indicado en combinación con fulvestrant para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico con receptor de estrógeno (ER) positivo y HER2 negativo con una o más alteraciones PIK3CA/AKT1/PTEN tras recurrencia o progresión durante o después de un tratamiento endocrino (ver sección 5.1).

En mujeres pre o perimenopáusicas, TRUQAP más fulvestrant se debe combinar con un agonista de la hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH).

En hombres, se debe considerar la administración de un agonista de LHRH de acuerdo con los estándares de práctica clínica actuales.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Hiperglucemia

No se ha estudiado la seguridad ni la eficacia de TRUQAP en pacientes con diabetes tipo 1 preexistente o diabetes tipo 2 que requieren insulina y/o en pacientes con HbA1C ? 8,0% (63,9 mmol/mol), ya que estos pacientes fueron excluidos del estudio clínico de fase III. Este estudio incluyó a 21 (5,9%) pacientes en el grupo de TRUQAP más fulvestrant con HbA1C ≥ 6,5%. La hiperglucemia se notificó con mayor frecuencia en pacientes con una HbA1C inicial ≥6,5% (28,6% de los pacientes) que en aquellos con una HbA1C inicial <6,5% (15,4%). En pacientes tratados con TRUQAP se produjo hiperglucemia grave asociada a cetoacidosis. Los pacientes con antecedentes de diabetes mellitus pueden requerir un tratamiento antidiabético intensificado y deben ser monitorizados estrechamente. Se recomienda que los pacientes con diabetes consulten con un endocrino o un profesional sanitario con experiencia en el tratamiento de la hiperglucemia.

Antes de iniciar el tratamiento con TRUQAP, se debe informar a los pacientes sobre el potencial de TRUQAP para provocar hiperglucemia (ver sección 4.8) y que contacten de forma inmediata con su profesional sanitario si presentan síntomas de hiperglucemia (p. ej., sed excesiva, orinar con más frecuencia de lo habitual o mayor cantidad de orina de lo habitual, o aumento del apetito con pérdida de peso). Se deben realizar pruebas a los pacientes para determinar los niveles de glucosa en sangre en ayunas (GA) y HbA1C antes del tratamiento con capivasertib y a intervalos regulares durante el tratamiento (Tabla 7).

Tabla 7 Calendario de monitorización de glucosa en ayunas y HbA1c

Diarrea

Se ha notificado diarrea en la mayoría de los pacientes tratados con TRUQAP (ver sección 4.8). Las consecuencias clínicas de la diarrea pueden incluir deshidratación, hipopotasemia y lesión renal aguda que han sido todos, junto con las arritmias cardíacas (con hipopotasemia como factor de riesgo), notificados durante el tratamiento con TRUQAP. Según la gravedad de la diarrea, la dosis de TRUQAP se puede interrumpir, reducir o suspender permanentemente (ver sección 4.2, Tabla 4). Aconseje a los pacientes que comiencen el tratamiento antidiarreico ante el primer signo de diarrea y aumenten los líquidos orales si presentan síntomas de diarrea mientras toman TRUQAP. Se requiere el mantenimiento de la normovolemia y el equilibrio electrolítico en pacientes con diarrea para evitar complicaciones relacionadas con la hipovolemia y los niveles bajos de electrolitos.

Erupción cutánea y otras reacciones cutáneas al medicamento

Se notificaron reacciones cutáneas al medicamento, incluyendo eritema multiforme y dermatitis exfoliativa generalizada, en pacientes que recibieron TRUQAP (ver sección 4.8). Se debe controlar a los pacientes para detectar signos y síntomas de erupción o dermatitis y, según la gravedad de las reacciones cutáneas al medicamento, la dosis se puede interrumpir, reducir o suspender permanentemente (sección 4.2, Tabla 5). Se recomienda la consulta temprana con un dermatólogo para garantizar una mayor precisión diagnóstica y un manejo adecuado.

Pacientes excluidos del estudio

La eficacia y seguridad de este medicamento no se han estudiado en pacientes con enfermedad visceral sintomática. Los pacientes con antecedentes de enfermedad cardíaca clínicamente significativa, incluido QTcF > 470 ms, cualquier factor que aumentara el riesgo de prolongación del QTc o riesgo de eventos arrítmicos o riesgo de deterioro de la función cardíaca, o pacientes con diabetes tipo 1 o diabetes tipo 2 preexistente que requiriesen insulina y pacientes con HbA1C ? 8,0% (63,9 mmol/mol) se excluyeron del estudio CAPItello?291. Esto se debe considerar si se prescribe TRUQAP en estos pacientes.

Otros medicamentos

La administración conjunta de inhibidores potentes o moderados de CYP3A4 con TRUQAP puede provocar una mayor exposición a capivasertib y, en consecuencia, un mayor riesgo de toxicidad. Consultar la sección 4.2 respecto a las modificaciones de dosis de TRUQAP cuando se administra conjuntamente con inhibidores de CYP3A4.

Por el contrario, la administración conjunta de inductores potentes y moderados de CYP3A4 puede provocar una disminución de la exposición a capivasertib. Se debe evitar la administración conjunta de inductores potentes y moderados de CYP3A4 y TRUQAP.

Contenido en sodio

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis, esto es, esencialmente "exento de sodio".

Capivasertib se metaboliza principalmente por las enzimas CYP3A4 y UGT2B7. In vivo, capivasertib es un inhibidor débil de CYP3A tiempo?dependiente.

Medicamentos que pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de capivasertib

Inhibidores potentes de CYP3A4

La administración conjunta de TRUQAP con inhibidores potentes de CYP3A4 aumenta la concentración de capivasertib, lo que puede aumentar el riesgo de toxicidad con TRUQAP. Se debe evitar la administración conjunta con inhibidores potentes del CYP3A4 (por ej., boceprevir, ceritinib, claritromicina, cobicistat, conivaptan, ensitrelvir, idelalisib, indinavir, itraconazol, josamicina, ketoconazol, lonafarnib, mibefradil, mifepristona, nefazodona, nelfinavir, posaconazol, ribociclib, ritonavir, saquinavir, telaprevir, telitromicina, troleandomicina, tucatinib, voriconazol, pomelo o zumo de pomelo). Si no se puede evitar la administración conjunta, se debe reducir la dosis de TRUQAP (ver sección 4.2). La administración conjunta de dosis múltiples de 200 mg del inhibidor potente de CYP3A4, itraconazol, aumentó la exposición total a capivasertib (AUCinf) y la concentración máxima (Cmax) en un 95% y un 70%, respectivamente, en comparación con capivasertib administrado solo.

Inhibidores moderados de CYP3A4

La administración conjunta de TRUQAP con inhibidores moderados de CYP3A4 aumenta la concentración de capivasertib, lo que puede aumentar el riesgo de toxicidad de TRUQAP. Se debe reducir la dosis de TRUQAP cuando se administre conjuntamente con un inhibidor moderado de CYP3A4 (p. ej., aprepitant, ciprofloxacino, ciclosporina, diltiazem, eritromicina, fluconazol, fluvoxamina, tofisopam, verapamilo) (ver sección 4.2).

Medicamentos que pueden disminuir las concentraciones plasmáticas de capivasertib

Inductores potentes de CYP3A4

Se debe evitar la administración conjunta de TRUQAP con inductores potentes de CYP3A4 (p. ej., carbamazepina, fenitoína, rifampicina, hierba de San Juan). La administración conjunta de capivasertib con enzalutamida, un inductor potente de CYP3A4, disminuyó el AUC de capivasertib aproximadamente de un 40% a un 50%.

Inductores moderados de CYP3A4

La administración conjunta de capivasertib con un inductor moderado de CYP3A4 tiene el potencial para disminuir la concentración de capivasertib. Esto puede reducir la eficacia de TRUQAP. Se debe evitar la administración conjunta de inductores moderados de CYP3A4 (p. ej., bosentan, cenobamato, dabrafenib, elagolix, etravirina, lersivirina, lesinurad, lopinavir, lorlatinib, metamizol, mitapivat, modafinilo, nafcilina, pexidartinib, fenobarbital, rifabutina, semagacestat, sotorasib, talviralina, telotristat etilo, tioridazina).

Medicamentos cuyas concentraciones plasmáticas pueden verse alteradas por capivasertib

Sustratos de CYP3A

La concentración de medicamentos que se eliminan principalmente a través del metabolismo CYP3A puede aumentar cuando se administran conjuntamente con TRUQAP, lo que puede provocar un aumento de la toxicidad, dependiendo de su ventana terapéutica. Capivasertib aumentó el AUC de midazolam entre un 15% y un 77% y, por tanto, es un inhibidor débil de CYP3A (ver sección 5.2). Es posible que sea necesario ajustar la dosis de medicamentos que se eliminan principalmente a través del metabolismo CYP3A y tienen una ventana terapéutica estrecha (por ejemplo, carbamazepina, ciclosporina, fentanilo, pimozida, simvastatina, tacrólimus). Se debe consultar la ficha técnica de los otros medicamentos para conocer las recomendaciones sobre la administración conjunta con inhibidores débiles de CYP3A4.

Sustratos de CYP2D6 con un índice terapéutico estrecho

Las evaluaciones in vitro indicaron que capivasertib tiene potencial para inhibir las actividades de las enzimas CYP2D6. Capivasertib se debe utilizar con precaución en combinación con sustratos sensibles de las enzimas CYP2D6 que presentan un índice terapéutico estrecho ya que capivasertib puede aumentar la exposición sistémica de estos sustratos.

Sustratos de CYP2B6 con un índice terapéutico estrecho

Las evaluaciones in vitro indicaron que capivasertib tiene potencial para inducir las actividades de las enzimas CYP2B6. Capivasertib se debe utilizar con precaución en combinación con sustratos sensibles de las enzimas CYP2B6 que presentan un índice terapéutico estrecho (por ej., bupropión) ya que capivasertib puede disminuir la exposición sistémica de estos sustratos.

Sustratos de UGT1A1 con un índice terapéutico estrecho.

Las evaluaciones in vitro indicaron que capivasertib tiene potencial para inhibir las actividades de las enzimas UGT1A1. Capivasertib se debe utilizar con precaución en combinación con sustratos sensibles de las enzimas UGT1A1 que presentan un índice terapéutico estrecho (por ej., irinotecán) porque capivasertib puede aumentar la exposición sistémica de estos sustratos.

Interacciones con transportadores hepáticos (BCRP, OATP1B1, OATP1B3)

La exposición a medicamentos que son sensibles a la inhibición de BCRP, OATP1B1 y/o OATP1B3 si son metabolizados por CYP3A4, puede aumentar mediante la administración conjunta con TRUQAP. Esto puede conducir a una mayor toxicidad. Dependiendo de su ventana terapéutica, puede ser necesario un ajuste de dosis para medicamentos que son sensibles a la inhibición de BCRP, OATP1B1 y/o OATP1B3 si se metabolizan por CYP3A4 (p. ej., simvastatina). Se debe consultar la ficha técnica de los demás medicamentos para conocer las recomendaciones relativas a la administración conjunta con inhibidores de CYP3A4, BCRP, OATP1B1 y OATP1B3.

Interacciones con transportadores renales (MATE1, MATE2K, OCT2)

La exposición a medicamentos que son sensibles a la inhibición de MATE1, MATE2K y/o OCT2 puede aumentar mediante la administración conjunta con TRUQAP. Esto puede conducir a una mayor toxicidad. Dependiendo de su ventana terapéutica, puede ser necesario ajustar la dosis de medicamentos que sean sensibles a la inhibición de MATE1, MATE2K y OCT2 (p. ej., dofetilida, procainamida). Se debe consultar la ficha técnica de los demás medicamentos para conocer las recomendaciones relativas a la administración conjunta con inhibidores de MATE1, MATE2K y/o OCT2. Se pueden observar aumentos transitorios de creatinina sérica durante el tratamiento con TRUQAP debido a la inhibición de OCT2, MATE1 y MATE2K por capivasertib.

Mujeres en edad fértil/Anticoncepción en hombres y mujeres

Se debe advertir a las mujeres en edad fértil que eviten quedarse embarazadas mientras reciben TRUQAP. Se debe realizar una prueba de embarazo a las mujeres en edad fértil antes de iniciar el tratamiento y verificar que sea negativa. Se debe considerar volver a realizar la prueba durante el tratamiento.

Se debe recomendar a los pacientes que utilicen métodos anticonceptivos eficaces durante el uso de TRUQAP y durante los siguientes períodos después de finalizar el tratamiento con TRUQAP: al menos 4 semanas para mujeres y 16 semanas para hombres.

Embarazo

No existen datos sobre el uso de TRUQAP en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva (ver sección 5.3). Por lo tanto, no se recomienda TRUQAP durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no utilicen anticonceptivos.

Lactancia

Se desconoce si capivasertib o sus metabolitos se excretan en la leche materna. La exposición a capivasertib se confirmó en crías de rata lactantes, lo que puede indicar la excreción de capivasertib en la leche. No se puede excluir riesgo para el lactante (ver sección 5.3). Se debe interrumpir la lactancia durante el tratamiento con TRUQAP.

Fertilidad

No existen datos clínicos sobre fertilidad. En estudios con animales, no se observaron efectos adversos sobre los órganos reproductores femeninos, pero no se estudió el efecto sobre la fertilidad femenina en ratas. Capivasertib ha provocado toxicidad testicular y puede alterar la fertilidad en machos de potencial reproductivo (ver sección 5.3).

Por favor, consulte la sección 4.6 de la ficha técnica de fulvestrant.

La influencia de TRUQAP sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña, ya que se han notificado fatiga, mareos y síncope durante el tratamiento con capivasertib (ver sección 4.8)..

Resumen del perfil de seguridad

El resumen del perfil de seguridad de TRUQAP se basa en datos de 355 pacientes que recibieron TRUQAP más fulvestrant en el estudio de fase III (CAPItello?291). La mediana de duración de la exposición a capivasertib en CAPItello?291 fue de 5,42 meses, con un 27% de pacientes expuestos ≥ 12 meses.

Las reacciones adversas más comunes, fueron diarrea (72,4%), erupción cutánea (40,3%), náuseas (34,6%), fatiga (32,1%), vómitos (20,6%), estomatitis (17,2 %), hiperglucemia (16,9%), cefalea (16,9%) y disminución del apetito (16,6%).

Las reacciones adversas de grado 3 o 4 más comunes fueron erupción cutánea (12,4%), diarrea (9,3%), hiperglucemia (2,3%), hipopotasemia (2,3%), anemia (2,0%) y estomatitis (2,0%).

Se observaron reacciones adversas graves en el 6,8% de los pacientes que recibieron TRUQAP más fulvestrant. Las reacciones adversas graves más comunes notificadas en pacientes que recibieron TRUQAP más fulvestrant incluyeron erupción cutánea (2,3%), diarrea (1,7%) y vómitos (1,1%).

Se notificaron reducciones de dosis debido a reacciones adversas en el 17,7% de los pacientes. Las reacciones adversas más comunes que llevaron a una reducción de la dosis de TRUQAP fueron diarrea (7,9%) y erupción cutánea (4,5%).

La interrupción del tratamiento debido a reacciones adversas se produjo en el 9,6% de los pacientes. Las reacciones adversas más comunes que llevaron a la interrupción del tratamiento fueron erupción cutánea (4,5%), diarrea (2%) y vómitos (2%).

Tabla de reacciones adversas

La Tabla 8 muestra las reacciones adversas basadas en los datos agrupados de pacientes tratados con TRUQAP más fulvestrant en los estudios clínicos a la dosis recomendada.

Las reacciones adversas a medicamentos (RAMs) están organizadas según la clasificación por órganos y sistemas (SOC) de MedDRA. Dentro de cada SOC, los términos preferidos se ordenan por frecuencia decreciente y por gravedad decreciente. Las frecuencias de aparición de reacciones adversas se definen como: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1 000 a <1/100); raros (≥1/10 000 a <1/1 000); muy raro (<1/10 000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 8 Reacciones adversas observadas en pacientes tratados con TRUQAP

1 Infección del tracto urinario incluye infección del tracto urinario y cistitis.

2 Incluye otros términos relacionados.

3 Estomatitis incluye estomatitis, úlcera aftosa y ulceración de boca.

4 Erupción incluye eritema, erupción, erupción eritematosa, erupción macular, erupción maculopapular, erupción papular y erupción prurítica.

5 Fatiga incluye fatiga y astenia.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Hiperglucemia

Se produjo hiperglucemia de cualquier grado en 60 (16,9%) pacientes y de grado 3 o 4 en 8 (2,3%) pacientes que recibieron TRUQAP. La mediana del tiempo hasta la primera aparición de hiperglucemia fue de 15 días (rango: 1 a 367). En el estudio, fue necesaria una reducción de dosis en 2 (0,60%) pacientes y 1 (0,30%) paciente interrumpió el tratamiento debido a hiperglucemia. De los 60 pacientes con hiperglucemia, 28 (46,7%) pacientes fueron tratados con medicación antihiperglucemiante (incluida insulina en el 16,7%). Ver sección 4.4.

Diarrea

Se produjo diarrea en 257 (72,4%) pacientes que recibieron TRUQAP. Se produjo diarrea de grado 3 y/o 4 en 33 (9,3%) pacientes. La mediana del tiempo transcurrido hasta la primera aparición fue de 8 días (rango de 1 a 519). Fue necesaria una reducción de la dosis en 28 (7,9%) pacientes y 7 (2,0%) pacientes interrumpieron el tratamiento con TRUQAP debido a la diarrea. En los 257 pacientes con diarrea, se requirió medicación antidiarreica en el 59% (151/257) de los pacientes para controlar los síntomas de la diarrea.

Erupción

Se notificó erupción (que incluye eritema, erupción cutánea, erupción eritematosa, erupción macular, erupción maculopapular, erupción papular y erupción prurítica) en 143 (40,3%) pacientes. La mediana del tiempo hasta la primera aparición de erupción fue de 12 días (rango 1-226). El grado 3 y/o 4 se produjo en 44 (12,4%) de los pacientes que recibieron capivasertib. El eritema multiforme ocurrió en 6 (1,7%) pacientes y el grado más alto fue el grado 3 en 3 (0,8%) de los pacientes. La dermatitis exfoliativa generalizada ocurrió en 2 (0,6%) pacientes, estos eventos fueron de grado 3 de gravedad. Se requirió una reducción de la dosis en 16 (4,5%) pacientes y 16 (4,5%) pacientes interrumpieron el tratamiento con TRUQAP debido a una erupción.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.*

Actualmente no existe ningún tratamiento específico en caso de una sobredosis con TRUQAP. Dosis mayores a la dosis indicada de capivasertib pueden aumentar el riesgo de reacciones adversas por capivasertib, incluyendo diarrea. Los médicos deben seguir las medidas generales de apoyo y los pacientes deben ser tratados sintomáticamente.

Grupo farmacoterapéutico: Agentes antineoplásicos, otros agentes antineoplásicos, código ATC: L01EX27.

Mecanismo de acción

Capivasertib es un inhibidor potente y selectivo de la actividad quinasa de las 3 isoformas de la serina/treonina quinasa AKT (AKT1, AKT2 y AKT3). AKT es un nodo fundamental en la cascada de señalización de la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K) que regula múltiples procesos celulares, incluida la supervivencia celular, la proliferación, el ciclo celular, el metabolismo, la transcripción de genes y la migración celular. La activación de AKT en tumores es el resultado de la activación previa de otras vías de señalización, mutaciones de AKT1, pérdida de la función fosfatasa y tensina homóloga (PTEN) y mutaciones en la subunidad catalítica de PI3K (PIK3CA).

Capivasertib reduce el crecimiento de líneas celulares derivadas de tumores sólidos y enfermedades hematológicas, incluyendo líneas celulares de cáncer de mama con y sin mutaciones PIK3CA o AKT1, o alteraciones de PTEN.

El tratamiento con capivasertib y fulvestrant demostró una respuesta antitumoral en una variedad de modelos PDX de cáncer de mama humano ER+ representativos de diferentes subconjuntos de cáncer de mama. Esto incluyó modelos con y sin mutaciones o alteraciones detectables en PIK3CA, PTEN o AKT1.

Electrofisiología cardíaca

Según un análisis de exposición-respuesta de datos de 180 pacientes con neoplasias malignas sólidas avanzadas que recibieron dosis de capivasertib de 80 a 800 mg, la prolongación prevista del QTcF fue de 3,87 ms en la Cmáx media en estado estacionario después de 400 mg dos veces al día.

Eficacia clínica

CAPItello?291 fue un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo que reclutó a 708 pacientes, diseñado para estudiar la eficacia y seguridad de TRUQAP en combinación con fulvestrant en mujeres adultas, pre o posmenopáusicas y hombres adultos con cáncer de mama localmente avanzado (inoperable) o metastásico ER positivo y HER2 negativo (definido como IHC 0 o 1+, o IHC 2+/ISH-) de los cuales 289 pacientes presentaban tumores con una o más alteraciones de PIK3CA/AKT1/PTEN tras recurrencia o progresión durante o después de un tratamiento basado en inhibidores de la aromatasa (AI).

Los pacientes fueron excluidos si habían recibido más de 2 líneas de terapia endocrina para enfermedad localmente avanzada (inoperable) o metastásica, más de 1 línea de quimioterapia para enfermedad localmente avanzada (inoperable) o metastásica, tratamiento previo con inhibidores de AKT, PI3K, mTOR, fulvestrant y/u otros SERD, tenían anomalías clínicamente significativas del metabolismo de la glucosa (definidas como pacientes con diabetes mellitus tipo 1 o tipo 2 que requieren tratamiento con insulina y/o HbA1c > 8,0% (63,9 mmol/mol)), antecedentes de enfermedad cardíaca clínicamente significativa y enfermedad visceral sintomática o cualquier carga de enfermedad que haga que el paciente no sea elegible para la terapia endocrina.

Los pacientes fueron aleatorizados 1:1 para recibir 400 mg de TRUQAP (N=355) o placebo (N=353) administrados dos veces al día durante 4 días, seguidos de 3 días sin tratamiento cada semana del ciclo de tratamiento de 28 días. Se administró fulvestrant 500 mg en los días 1 y 15 del ciclo 1, y luego en el día 1 de un ciclo de 28 días. Las mujeres pre o perimenopáusicas fueron tratadas con un agonista de la LHRH. La aleatorización se estratificó según la presencia de metástasis hepáticas, tratamiento previo con inhibidores de CDK4/6 y región geográfica. El tratamiento se administró hasta progresión de la enfermedad, muerte, retirada del consentimiento o toxicidad inaceptable. Se recogió una muestra del tumor antes de la aleatorización para determinar el estado de alteración de PIK3CA/AKT1/PTEN retrospectivamente mediante pruebas centrales.

Las características demográficas y basales estuvieron bien equilibradas entre los brazos. De los 708 pacientes, la mediana de edad fue de 58 años (rango de 26 a 90 y el 30,7% eran mayores de 65 años); mujer (99%); blanco (57,5%), asiático (26,7%), negro (1,1%); Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 (65,7%), 1 (34,2%), 21,8% eran pre? o perimenopáusicas. Todos los pacientes recibieron tratamiento previo con terapia endocrina (el 100% tratamiento basado en AI y el 44,1% recibió tamoxifeno). Se reportó que el 70,1% de los pacientes recibió un tratamiento previo con inhibidor de CDK4/6. Se reportó que el 18,2% de los pacientes recibió un tratamiento previo con quimioterapia para la enfermedad localmente avanzada (inoperable) o metastásica. Los datos demográficos de los pacientes del subgrupo con alteración de la vía PIK3CA/AKT1/PTEN fueron generalmente representativos de la población global del estudio.

Las variables primarias duales fueron la supervivencia libre de progresión (PFS) evaluada por el investigador en la población global y en el subgrupo con la vía PIK3CA/AKT1/PTEN alterada según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) v1.1.

En la fecha de corte de datos (DCO) del 15 de agosto de 2022, el estudio mostró una mejora estadísticamente significativa en la PFS para los pacientes que recibieron TRUQAP más fulvestrant en comparación con los pacientes que recibieron placebo más fulvestrant, tanto en la población global como en el subgrupo con la vía PIK3CA/AKT1/PTEN alterado (ver tabla 9). Un análisis exploratorio de la PFS en los 313 (44%) pacientes cuyos tumores no tenían alteraciones de PIK3CA/AKT1/PTEN mostró un HR de 0,79 (IC del 95%: 0,61, 1,02), lo que indica que la diferencia en la población global se atribuyó principalmente a los resultados observados en la población de pacientes cuyos tumores tienen alterada la vía PIK3CA/AKT1/PTEN. Los resultados de la PFS según la evaluación del investigador estuvieron respaldados por resultados consistentes de una evaluación de revisión central independiente y ciega (BICR). Los datos de OS eran inmaduros en el momento del análisis primario de PFS. La ORR evaluada por el investigador en pacientes que recibieron TRUQAP más fulvestrant y placebo más fulvestrant fue de 22,9 % y 12,2 %, respectivamente, en la población global y de 28,8 % y 9,7 %, respectivamente, en el subgrupo con la vía alterada.

Los resultados de eficacia se presentan en la Tabla 9 y en la Figura 1.

Tabla 9 Supervivencia libre de progresión, según la evaluación del investigador en el subgrupo con la vía PIK3CA/AKT1/PTEN alterada

a Modelo de riesgos proporcionales de Cox estratificado. Un hazard ratio <1 favorece a capivasertib + fulvestrant. Para la población global, prueba de rango logarítmico y modelo de Cox estratificados por presencia de metástasis hepáticas (sí frente a no), uso previo de inhibidores de CDK4/6 (sí frente a no) y región geográfica (Región 1: Estados Unidos, Canadá, Europa Occidental, Australia e Israel, Región 2: América Latina, Europa del Este y Rusia frente a Región 3: Asia). Para la población alterada, prueba de rango logarítmico y modelo de Cox estratificados según la presencia de metástasis hepáticas (sí frente a no) y el uso previo de inhibidores de CDK4/6 (sí frente a no).

b Prueba de rango logarítmico estratificada. 

Figura 1 – Curva de Kaplan-Meier de supervivencia libre de progresión – CAPItello?291 (Evaluado por el investigador, subgrupo con la vía PIK3CA/AKT1/PTEN alterada)

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con TRUQAP en todos los grupos de la población pediátrica en cáncer de mama (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

La farmacocinética de capivasertib se ha caracterizado en sujetos sanos y en pacientes con tumores sólidos. La exposición sistémica (AUC y Cmax) aumentó proporcionalmente en el rango de dosis de 80 a 800 mg después de la administración de una dosis única en pacientes. Después de una administración de dosis múltiples de 80 a 600 mg dos veces al día, el AUC aumentó ligeramente más que en proporción a la dosis. Después de la dosificación intermitente de capivasertib 400 mg dos veces al día, 4 días de tratamiento seguido de 3 días de descanso, se prevé que las concentraciones de capivasertib en estado estacionario con un AUC de 8 069 hng/ml (37%) y la Cmax de 1 371 ng/ml (30%), se alcancen el 3º y 4º día de administración de cada semana, a partir de la semana 2. Durante los días sin dosificación, las concentraciones plasmáticas son bajas (aproximadamente del 0,5% al 15% de la Cmax en estado estacionario).

Absorción

Capivasertib se absorbe rápidamente observándose una concentración máxima (Cmax) entre 1 y 2 horas aproximadamente en los pacientes. La biodisponibilidad absoluta media es del 29%.

Efecto de la comida

Cuando se administró capivasertib después de una comida rica en grasas y calorías (aproximadamente 1000 kcal), la proporción entre la administración con alimentos y en ayunas fue de 1,32 y 1,23, para el AUC y la Cmax, respectivamente, en comparación con cuando se administró después de un ayuno nocturno. Cuando capivasertib se administró después de una comida baja en grasas y calorías (aproximadamente 400 kcal), la exposición fue similar a la de después de una administración en ayunas con proporciones entre la administración con alimentos y en ayunas de 1,14 y 1,21, para AUC y Cmax, respectivamente. La administración conjunta con alimentos no produjo cambios clínicamente relevantes en la exposición.

Distribución

El volumen medio de distribución fue de 2,6 l/Kg después de la administración intravenosa a sujetos sanos. Capivasertib no se une ampliamente a las proteínas plasmáticas (porcentaje libre 22%) y la proporción entre plasma y sangre es de 0,71.

Biotransformación

Capivasertib se metaboliza principalmente por las enzimas CYP3A4 y UGT2B7. El principal metabolito en el plasma humano era un éter glucurónido que representaba el 83% del material total relacionado con el fármaco. Se cuantificó un metabolito oxidativo menor en un 2% y capivasertib representó un 15% del material circulante total relacionado con el fármaco. No se han identificado metabolitos activos.

Eliminación

La vida media efectiva después de dosis múltiples en pacientes fue de 8,3 h. El aclaramiento plasmático total medio fue de 38 l/h después de una única administración intravenosa a sujetos sanos. El aclaramiento plasmático oral total medio fue de 60 l/h después de una administración oral única y disminuyó en un 8% después de dosis repetidas de 400 mg dos veces al día.

Después de una dosis oral única de 400 mg, la recuperación total media de la dosis radiactiva fue del 45% en la orina y del 50% en las heces. El aclaramiento renal fue del 21% del aclaramiento total. Capivasertib se elimina principalmente por metabolismo.

Poblaciones especiales

Efecto de la raza, edad, sexo y peso

Según el análisis farmacocinético de la población, el AUC y la Cmax mostraron que la raza (incluidos los pacientes blancos y japoneses), el sexo o la edad no afectaron significativamente la exposición a capivasertib. Hubo una correlación estadísticamente significativa entre el aclaramiento oral aparente de capivasertib y el peso corporal. En comparación con un paciente con un peso corporal de 66 kg, se prevé que un paciente de 47 kg tendrá un AUC un 12% mayor. No hay fundamento para modificar la dosis en función del peso corporal, ya que el efecto previsto sobre la exposición a capivasertib fue pequeño.

Insuficiencia renal

Según los análisis farmacocinéticos poblacionales, el AUC y la Cmax fueron un 1% más altos en pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina de 60 a 89 ml/min), en comparación con los pacientes con función renal normal. El AUC y la Cmax fueron un 16% más altos en pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina de 30 a 59 ml/min), en comparación con los pacientes con función renal normal.

No hay datos sobre insuficiencia renal grave o enfermedad renal terminal (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min). 

Insuficiencia hepática

Según los análisis farmacocinéticos poblacionales, el AUC y la Cmax fueron un 5% más altos en pacientes con insuficiencia hepática leve (bilirrubina ≤ LSN y AST > LSN, o bilirrubina > 1 LSN a ≤ 1,5 LSN), en comparación con pacientes con función hepática normal (bilirrubina ≤ LSN y AST ≤ LSN). El AUC fue del 17 % y la Cmax fue un 13% mayor en pacientes con insuficiencia hepática moderada (bilirrubina > 1,5 LSN a ≤ 3 LSN), en comparación con pacientes con función hepática normal. Hay datos limitados en pacientes con insuficiencia hepática moderada y no hay datos en insuficiencia hepática grave.

Interacciones medicamentosas

La administración conjunta de una dosis única de 400 mg de capivasertib después de dosis repetidas de 20 mg de rabeprazol dos veces al día durante 3 días en sujetos sanos no produjo cambios clínicamente relevantes en la exposición a capivasertib.

Los estudios in vitro han demostrado que capivasertib se metaboliza principalmente por las enzimas CYP3A4 y UGT2B7. Los resultados de los estudios clínicos de interacción medicamentosa (DDI) que investigan la posible DDI basada en interacciones CYP3A4 (itraconazol y enzalutamida) se incluyen en la sección 4.5 anterior. No se han realizado estudios clínicos de DDI que investiguen posibles DDI basados en interacciones UGT2B7.

En los estudios in vitro, capivasertib inhibió las enzimas metabolizadoras CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4 y UGT1A1 e indujo a CYP1A2, CYP2B6 y CYP3A4. También inhibió los transportadores de fármacos BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT3, OCT2, MATE1 y MATE2K in vitro. Los resultados del estudio clínico de DDI que investiga posibles DDI basadas en interacciones con CYP3A4 (midazolam) se incluyen en la sección 4.5 anterior. No se han realizado estudios clínicos de DDI que investiguen posibles DDI basados en interacciones con CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2D6, UGT1A1, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT3, OCT2, MATE1 y MATE2K.

Toxicidad preclínica/a dosis repetidas

Los principales órganos o sistemas diana para la toxicidad fueron la señalización de la insulina (aumento de los niveles de glucosa e insulina en ratas y perros), los órganos reproductores masculinos (degeneración tubular en ratas y perros) y el sistema renal en ratas (poliuria, disminución del tamaño de células epiteliales tubulares, disminución del tamaño y peso del riñón). Los hallazgos presentes después de 1 mes de administración fueron en gran medida reversibles en 1 mes después de cesar la administración. Los hallazgos se produjeron en concentraciones plasmáticas inferiores o similares a las de humanos (aproximadamente 0,14 a 2 veces) con la dosis recomendada de 400 mg dos veces al día (basada en el AUC total). Se observaron efectos cardiovasculares (prolongación del intervalo QTc, aumento de la contractilidad cardíaca y disminución de la presión arterial) en perros a concentraciones plasmáticas de aproximadamente 1,4 a 2,7 veces la exposición clínica esperada en humanos a la dosis recomendada de 400 mg dos veces al día (basada en la Cmáx libre).

Mutagenicidad y carcinogenicidad

Capivasertib no mostró potencial mutagénico o genotóxico in vitro. Cuando se administró por vía oral a ratas, capivasertib indujo micronúcleos en la médula ósea mediante un modo de acción aneugénico.

No se han realizado estudios de carcinogenicidad con capivasertib.

Toxicidad reproductiva

Embriotoxicidad y toxicidad en el desarrollo fetal

En un estudio embriofetal en ratas, capivasertib provocó un aumento de las pérdidas posimplantación, un aumento de las muertes embrionarias tempranas, junto con una reducción del peso uterino y fetal grávido, y variaciones viscerales fetales menores. Estos efectos se observaron a un nivel de dosis de 150 mg/kg/día que provocó toxicidad materna, y donde las concentraciones plasmáticas fueron aproximadamente 0,8 veces la exposición en humanos a la dosis recomendada de 400 mg dos veces al día (basado en el AUC total). Cuando se administró capivasertib a ratas preñadas a 150 mg/kg/día durante la gestación y durante la lactancia temprana, hubo una reducción en el peso de la camada y de las crías.

Se confirmó la exposición a capivasertib en cachorros lactantes, lo que puede indicar la posibilidad de excreción de capivasertib en la leche humana.

Fertilidad

Capivasertib ha provocado toxicidad testicular y puede afectar la fertilidad en hombres con potencial reproductivo. No se han estudiado los efectos sobre la fertilidad femenina en animales. En las hembras, los estudios de toxicidad a dosis repetidas han informado algunos cambios de peso del útero en ratas que se atribuyeron a cambios en el ciclo estral. El examen histopatológico realizado en estudios con ratas y perros no mostró ningún efecto relacionado con el tratamiento en los órganos reproductivos femeninos, lo que puede ser indicativo de un efecto adverso sobre la fertilidad femenina.

Núcleo del comprimido

Celulosa microcristalina (E460i)

Hidrógenofosfato de calcio

Croscarmelosa sódica (E468)

Estearato de magnesio (E470b)

Recubrimiento de la película

Hipromelosa

Dióxido de titanio (E171)

Macrogol 3350

Polidextrosa

Copovidona

Triglicéridos de cadena media

Óxido de hierro negro (E172)

Óxido de hierro rojo (E172)

Óxido de hierro amarillo (E172)

No procede.

4 años.

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

Blister de aluminio/aluminio conteniendo 16 comprimidos recubiertos con película. Envase de 64 comprimidos (4 blisters).

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje

Suecia

EU/1/24/1820/001 comprimidos de 160 mg

EU1/24/1820/002 comprimidos de 200 mg

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu